趙瑩 黎功

1北京市順義區(qū)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京101300 2武警總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100039

調(diào)強(qiáng)放射治療21例原發(fā)性大肝癌的安全性研究

趙瑩1黎功2#

1北京市順義區(qū)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京1013002武警總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100039

目的 探討調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）治療原發(fā)性大肝癌（large hepatocellular carcinoma，LHCC）的安全性及可行性。方法 回顧性總結(jié)21例采用逆向IMRT計劃系統(tǒng)，應(yīng)用8 mV直線加速器，95%等劑量曲線包繞計劃靶體積（planning target volume，PTV），劑量分割為（60～70）Gy（/20～35）F，（2～3）Gy/F，每周5 F，中位劑量60 Gy的原發(fā)性LHCC患者的臨床資料。根據(jù)通用不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價不良反應(yīng)和近期療效。結(jié)果 21例患者接受IMRT治療期間，有5例（23.81%）出現(xiàn)3級不良反應(yīng)，15例（71.43%）出現(xiàn)1～2級肝毒性反應(yīng)，僅有1例（4.76%）出現(xiàn)放射誘導(dǎo)的肝?。╮adiation induced liver disease，RILD），且8周后復(fù)查肝功能已恢復(fù)正常。放療前、放療后及放療后2個月患者的肝功能Child-Pugh分級均無明顯的差異（P＞0.05），平均AFP水平呈下降趨勢。放療后2個月評價近期療效，總有效率為42.9%，疾病控制率為81%，4例（19%）患者在放療過程中或結(jié)束后立即出現(xiàn)疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；門靜脈癌栓、巴塞羅那臨床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）和肝功能Child-Pugh分級與放療有效率相關(guān)。結(jié)論 IMRT治療LHCC的安全性良好，患者的不良反應(yīng)小，可耐受，近期療效較滿意。

大肝癌；調(diào)強(qiáng)放療；安全性

Oncol Prog,2015,13(5)

原發(fā)性肝癌是第六位最常見的惡性腫瘤，5年生存率僅為3%～5%[1]，死亡率居所有腫瘤的第3位[2]。在確診的原發(fā)性肝癌中，只有不到30%的患者處于早期[3]，20%處于推薦使用姑息療法的晚期，而其余50%都屬于不可治愈的局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病，只能應(yīng)用局部或全身治療。近年來，適形IMRT技術(shù)日臻成熟，但因RILD等因素的限制，目前關(guān)于IMRT治療LHCC的報道較少，LHCC的放射治療仍處在探索階段，尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療原則。因此，本研究回顧性分析21例接受IMRT的原發(fā)性LHCC患者資料，以探討IMRT對LHCC患者的治療價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

依據(jù)2011年國家衛(wèi)生部發(fā)布的“原發(fā)性肝癌診療規(guī)范”[4]，21例患者LHCC的診斷明確。所有患者放療前均接受血常規(guī)、肝炎六項(xiàng)、肝腎功能、甲胎蛋白（α-fetoprotein,αFP或AFP）等實(shí)驗(yàn)室檢查以及胸部X線或CT、腹部增強(qiáng)CT或MRI等影像學(xué)檢查。21例患者的腫瘤平均直徑為12.2 cm（5.0～17.2 cm），腫瘤體積占全肝體積的比例（腫瘤體積比）為2.4%～49.3%，腫瘤的平均體積比為28.5%，全組患者均為單發(fā)病灶。具體資料見表1。

1.2 治療方法

表1 21例LHCC患者的臨床資料

患者仰臥，真空體膜固定進(jìn)行CT模擬定位機(jī)掃描定位，掃描范圍：上至膈頂上4 cm，下至L4椎體下緣，層厚5mm，肝內(nèi)腫瘤均顯示清楚。獲取CT定位圖像資料后輸入治療計劃系統(tǒng)，勾畫的大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）為27.3～1042.0 cm（3平均為473.9 cm3），臨床腫瘤體積（clinical tumor volume，CTV）為GTV三維外放5 mm，PTV為CTV外放上下1 cm，前、后、左、右0.5 cm，危及器官（organs at risk，OAR）包括正常肝組織、雙腎、胃及十二指腸、小腸、胰腺、脊髓等。勾畫完畢后，輸入靶區(qū)處方劑量及OAR的限量：應(yīng)用醫(yī)科達(dá)直線加速器8mV X線及Philips公司生產(chǎn)的Pinnacle3放療計劃系統(tǒng)進(jìn)行逆向IMRT，95% PTV（60～70）Gy/（20～35）F，（2～3）Gy/F，每天1次，每周5天，中位劑量為60 Gy。設(shè)置4～6個放射野，以共面照射為主。根據(jù)劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）對計劃進(jìn)行優(yōu)化：至少95%PTV接受100%的處方劑量，正常肝（肝的總體積減去PTV）的平均劑量（mean dose to normal liver，MDTNL）＜23 Gy，正常肝組織V30＜50%。若肝腫瘤的體積較大，正常肝受照劑量超過以上標(biāo)準(zhǔn)，則適當(dāng)縮小靶區(qū)，保證正常肝的代償功能。放療過程中定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，并仔細(xì)觀察患者有無放療急性不良反應(yīng)的出現(xiàn)，必要時給予相應(yīng)的保肝、升血及對癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①根據(jù)美國國立癌癥研究所（NCI）通用不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）3.0版評估放射治療急性不良反應(yīng)；②放療結(jié)束后2個月根據(jù)腫瘤放射治療協(xié)作組和歐洲腫瘤治療研究協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group/European Organization for Research on Treatment of Cancer，RTOG/EORTC）晚期放射損傷分級方案評價肝和上消化道晚期放射性損傷，并觀察有無RILD的出現(xiàn)；③放療前、放療結(jié)束時及結(jié)束后2個月對患者的肝功能Child-Pugh進(jìn)行分級；④檢測AFP水平；⑤按WHO實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版評定近期療效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 急性不良反應(yīng)

IMRT患者在放療期間出現(xiàn)的惡心、嘔吐、腹瀉等消化道不良反應(yīng)輕。腹痛2例（9.52%），為輕中度疼痛，3例（14.29%）患者放療期間自覺輕度乏力。部分患者WBC、Hb、PLT降低，谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine am inotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate am inotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）及總膽紅素（total bilirubin，TBIL）升高，凝血酶原時間（prothrombintime，PT）延長，15例（71.43%）患者發(fā)生1～2級肝毒性反應(yīng)，僅5例（23.81%）出現(xiàn)3級不良反應(yīng)，詳見表2。給予抑制胃酸分泌、保護(hù)胃黏膜、保肝、升高WBC等對癥治療后，患者均完成放療。

分析21例患者放療前、放療結(jié)束時及放療后2個月這3個時間點(diǎn)的血象及肝功能，結(jié)果表明放療后較放療前的WBC及PLT總體均數(shù)降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但放療后2個月總體均數(shù)雖仍有下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。放療結(jié)束時及放療后絕大部分患者的肝功能指標(biāo)恢復(fù)正?；蚝棉D(zhuǎn)，但較放療前差異并無統(tǒng)計學(xué)意義?；颊叻暖熀蟆⒎暖熀?個月的Karnofsky評分均較放療前改善，見表3。

表2 21例LHCC患者出現(xiàn)的放療后急性不良反應(yīng)（例）

表3 21例原發(fā)性肝癌IMRT前及放療后血象及肝功能變化

2.2 慢性不良反應(yīng)

1例（4.76%）腫塊直徑5.61cm，GTV 256.49 cm3，PTV 60 Gy的患者出現(xiàn)RILD，發(fā)生時間為放療結(jié)束后的第8周，為非典型RILD。ALT升高大于正常值的5倍，無肝大和腹腔積液。經(jīng)保肝治療后，8周后再次復(fù)查各指標(biāo)已恢復(fù)正常。

2.3肝功能Child-Pugh分級變化

放療前肝功能Child-Pugh A級患者17例，Child-Pugh B級患者4例，放療結(jié)束時立即復(fù)查生化、凝血功能及腹部B超等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)4例患者Child-Pugh分級降至B，放療結(jié)束后2月再次復(fù)查，4例中有2例患者恢復(fù)至Child-PughA級，卡方檢驗(yàn)比較21例患者放療前、放療結(jié)束時及放療后2月的肝功能分級變化結(jié)果示無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 AFP水平變化

放療前16例患者的AFP＞20 ng/m l，其中14例的AFP值在放療結(jié)束后2個月降低：4例完全降至正常，6例降低≥50%，4例降低＜50%；余2例AFP升高。

21例IMRT患者在放療前、放療結(jié)束、放療結(jié)束后2個月這三個時間點(diǎn)的中位AFP分別為1000 ng/m l、202 ng/m l、171 ng/m（ l圖1）。

2.4 近期療效

2.4.1 放療有效率 21例患者的中位隨訪時間為9個月（3～26個月），總有效率（overall response rate，ORR）為42.9%，無完全緩解（complete response，CR）的患者，9例部分緩解（partial response，PR）；腫瘤控制率為81%，8例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），4例（19%）在放療過程中或結(jié)束后立即出現(xiàn)疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。

2.4.2 影響放療有效率的相關(guān)因素 根據(jù)放療前后1個月內(nèi)有無接受其他治療將患者分成聯(lián)合組（n=10）和單純放療組（n=11）影響放療有效率的相關(guān)因素分析結(jié)果顯示門靜脈癌栓、BCLC分期、Child-Pugh與放療有效率相關(guān)（P＜0.05），詳見表6。

3 討論

手術(shù)切除是根治肝癌的首選方法，但是由于腫瘤多中心發(fā)生的特點(diǎn)及早期血管侵犯、肝功能失代償、PS評分過低等原因，僅有10%～15%的肝癌患者能夠進(jìn)行手術(shù)治療。對于進(jìn)展期腫瘤患者來說，也有一些其他可供選擇的治療方法，如經(jīng)皮無水乙醇注射、射頻消融術(shù)、TACE，不過這些方法往往對直徑較小的腫瘤（2～4 cm）效果好，有凝血功能障礙、門靜脈癌栓及腹腔積液等患者則禁忌采用；Y90放射微球雖常用于彌漫性腫瘤的治療，但卻有侵入性技術(shù)風(fēng)險[5]。因此，對于不能切除的肝癌，尤其是腫瘤直徑＞5 cm的LHCC及＞10 cm的巨大肝癌，仍急需探索其他有效的治療手段。

表4 影響放療有效率的相關(guān)因素

放射治療作為腫瘤的三大治療手段之一，在肝癌的治療上卻應(yīng)用較少。美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensive Cancer Network，NCCN）指南中關(guān)于肝癌放療僅有ⅡB類證據(jù)支持，而常用的BCLC分期完全沒有提及放療。在過去，肝癌被認(rèn)為是放射不敏感腫瘤，但肝卻是放療敏感器官，由于技術(shù)等原因的限制，放療時很難降低周圍正常肝組織的受照射劑量。故放療在原發(fā)性肝癌中一直沒有得到普及。近年來，現(xiàn)代放射生物學(xué)者認(rèn)為，肝癌細(xì)胞是早反應(yīng)組織，α/β＞10 Gy即為放療敏感組織，類似于低分化鱗癌[6]。并且由于三維適形放療（three-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）的出現(xiàn)，使高劑量根治性放療成為可能[5,7]。一些學(xué)者報道通過CRT治療不能切除的HCC可以達(dá)到較高的長期控制率[8-10]。在不使用3D技術(shù)的前提下，雖然處方劑量高于50 Gy能夠提高腫瘤的控制率，但卻會出現(xiàn)嚴(yán)重的肝及胃腸道毒性反應(yīng)[11]。相比之下，3D-CRT的照射適形性及劑量均一性更高，它的出現(xiàn)使得肝癌的治療范圍從小肝癌擴(kuò)展到伴門脈癌栓的LHCC，甚至巨大肝癌[5,12]。盡管3D-CRT的放療精準(zhǔn)性已經(jīng)較高，但是對于需要更高處方劑量的LHCC，即使運(yùn)用3D-CRT技術(shù)，其放療劑量增加的空間也非常有限，仍不能兼顧腫瘤控制概率（tumor control probability，TCP）和正常組織并發(fā)癥 概 率（normal tissue complication probability，NTCP），尤其是RILD的發(fā)生[12-13]。對于腫瘤體積占整個肝比例較大的LHCC，很多臨床醫(yī)生也只能為減少RILD的發(fā)生而降低照射劑量[12]。

IMRT因能減低放療導(dǎo)致的不良反應(yīng)，已經(jīng)廣泛用于頭頸部腫瘤及前列腺癌的治療中。最近，已開始在肺癌及肝癌中嘗試應(yīng)用IMRT[14-17]。M c-Intosh等[15]納入20例肝癌患者，IMRT劑量分割為50 Gy/20 F，PR+SD達(dá)到94%，患者的中位生存期為9.6個月。Jang等[16]放療的同時照射肝內(nèi)病灶及肝外轉(zhuǎn)移灶，處方劑量為40～50 Gy/10 F，發(fā)現(xiàn)45%的肝內(nèi)病灶達(dá)到CR或PR。Kang等[17]對27例肝癌患者進(jìn)行50.4 Gy/28 F的IMRT，最后完全或局部緩解率達(dá)到44%。因此，對LHCC或者巨大肝癌，IMRT可能具有既能提高放療劑量又不增加肝毒性的潛在價值[18-19]。

Eccles等[20]比較3D-CRT與IMRT大分割放療的肝毒性反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在治療計劃中要達(dá)到相同程度的肝毒性，IMRT的照射劑量需要更多，35%的患者增加照射劑量都是可行的，并且58%的患者有其他臨床獲益，即提高靶區(qū)劑量的同時，也能降低周圍OAR劑量，在同樣的處方劑量下，正常肝受照體積減少。Cheng等[18]納入治療后發(fā)生RILD的肝癌患者，比較IMRT和3D-CRT治療的劑量體積數(shù)據(jù)，結(jié)果表明IMRT明顯降低了NTCP（23.7%∶36.6%，P=0.009）。本組研究中，IMRT后較放療前并未出現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)，患者放療過程中乏力、腹痛及消化道反應(yīng)輕。部分患者的WBC、Hb、PLT降低，考慮主要原因?yàn)榛颊呷虢M治療前多伴乙肝、肝硬化，放療所致的影響不大。部分患者的ALT、AST、AKT及TBIL升高，給予保肝等對癥治療后能繼續(xù)完成放療。放療結(jié)束時，患者的WBC及PLT較放療前降低，且有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。考慮放療對骨髓的抑制作用仍較大，但放療結(jié)束2個月時再次檢測血象，發(fā)現(xiàn)各指標(biāo)總體均數(shù)雖較放療前有降低，但均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），數(shù)值也較放療剛結(jié)束時升高。放療前、放療后及放療后2個月的肝功能Child-Pugh分級差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，且大部分患者Karnofsky評分提高，說明經(jīng)放療后全身情況得到改善。

RILD是放療后期出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者可發(fā)生肝衰竭甚至死亡。然而，關(guān)于IMRT后所致的肝毒性臨床數(shù)據(jù)很少。Fuss等[19]應(yīng)用常規(guī)分割I(lǐng)MRT治療10例肝癌患者，處方劑量為54～76Gy，平均肝受照劑量為29.8 Gy（25.3～35.7 Gy），結(jié)果無一例患者發(fā)生RILD。M cIntosh等[15]應(yīng)用螺旋斷層IMRT治療20例肝癌患者，劑量分割50Gy/20 F，中位腫瘤直徑為9 cm，接受30 Gy的平均正常肝體積為27.2%（12%～43%），正常肝中位受照劑量為 22.6 Gy（8～52 Gy），并沒有發(fā)生嚴(yán)重的RILD。葉云飛等[21]對95例巨塊型肝癌進(jìn)行IMRT，照射劑量控制在180～220 cGy，總劑量控制在46～54 Gy，結(jié)果IMRT組較3D-CRT組進(jìn)一步降低了不良反應(yīng)發(fā)生率。Jang等[16]應(yīng)用IMRT同時照射肝內(nèi)及肝外病灶，但并未詳細(xì)報道RILD相關(guān)的數(shù)據(jù)。而既往報道應(yīng)用3D-CRT治療后RILD發(fā)生率為14.84%～18.18%，雖經(jīng)積極的保肝對癥治療，其死亡率仍高達(dá)56.25%～76.47%。在本研究中，僅有1例患者發(fā)生RILD（4.76%），且8周后復(fù)查已恢復(fù)正常。這些研究表明IMRT可以降低晚期肝癌患者的正常肝受照劑量，且RILD發(fā)生率低。但是，仍需特別關(guān)注IMRT治療中或結(jié)束后立即應(yīng)用其他治療的患者。

本研究中IMRT治療肝癌的方法基于部分外科的理論，對巨大肝癌的放射治療進(jìn)行了有益的探索。肝是人體的并聯(lián)器官，部分出現(xiàn)徹底破壞并不影響肝的整體生理功能，相反，在有一定的肝功能儲備的前提下，對病變部位毀損性的治療能夠達(dá)到根治的目的。本組研究中的患者Child-Pugh分級都為A級或B級，計劃以對側(cè)半肝為基礎(chǔ)勾畫正常肝組織作為保護(hù)肝組織，經(jīng)過保護(hù)肝部分的放射野權(quán)重盡可能降低，正常肝平均劑量＜23 Gy，V30＜50%，減少了RILD的發(fā)生率。且IMRT本身適形度更好，能同時保證腫塊受照劑量，并降低周圍正常肝組織的受照劑量，更適用于LHCC患者。這些都是本組病例不良反應(yīng)少于既往報道的原因。

總之，對于無法手術(shù)切除的LHCC，符合放療條件者，應(yīng)用IMRT治療安全可靠，無明顯不良反應(yīng)，患者可耐受。近遠(yuǎn)期療效仍需隨訪觀察。但本研究病例數(shù)較少，治療過程中也無法完全排除手術(shù)、TACE等其他治療手段和患者自身等因素的干擾，今后仍需大樣本隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

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Safety of intensity-modulated radiotherapy in 21 patientsw ith primary large hepatocellular carcinoma

ZHAO Ying1LIGong2#
1DepartmentofMedicalOncology,ShunyiDistrictHospitalof Beijing,China,101300
2DepartmentofMedicalOncology,GeneralHospitalof Armed Police ForcesBeijing,China,100039

Objective To evaluate the safety and feasibility of intensity-modulated radiotherapy(IMRT)in 21 patients w ith primary large hepatocellular carcinoma(LHCC).Method 21 cases w ith LHCC were treated w ith IMRT, w ith a radiation therapy delivered w ith a 8 mV linear accelerator by inverse treatment planning,and dose fractions were(60～70)Gy/(20～35)F,(2～3)Gy/F,5 F/w,w ith amedian dose of 60 Gy,prescribed to the PTV encl.95%isodose.The treatment-related toxicity and tumor rem ission were assessed according to CTCAE 3.0 and RECIST 1.1,respectively.Result Among 21 patientswho received IMRT,5 patients(23.81%)developed≥grade 3 toxicities,15 patients(71.43%)developed grade 1 to 2 liver toxicities,and there was only one patient(4.76%)who had radiation-induced liver disease(RILD),and was recovered as evidenced by normal laboratory liver function results after eight weeks.There was no significant difference in Child-Pugh classif cation before and after radiotherapy(P＞0.05)as well as in 2 months after the completion of radiotherapy,and an decreasing trend was observed in mean AFP.Two months after treatment,the overall response rate of the 21 patients who received IMRT was 42.9%,and the local tu-mor control rate was 81%,while 4 patients(19%)had progressive disease during or immediately after radiotherapy.Through the chi-square test,significant association between portal vein thrombosis,BCLC staging and Child-Pugh classification and radiotherapy response was observed.Conclusion Intensity-modulated radiotherapy in patients w ith large hepatocellular carcinoma is safe and tolerable,w ith low toxicity and satisfactory response.

large hepatocellular carcinoma;intensity-modulated radiotherapy;safety

R735.7

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.14

#通信作者（corresponding author），e-mail：dr_gongli@163.com

2014-12-10）