呂訥男 韓超 孫雪松 宋芳 徐小紅 閆震 孔為民

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京100006

136例原發(fā)性卵巢透明細(xì)胞癌臨床病理特征及預(yù)后分析△

呂訥男 韓超 孫雪松 宋芳 徐小紅 閆震 孔為民#

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京100006

目的 探討卵巢透明細(xì)胞癌（ovarian clear cell adenocarcinoma，OCCA）的臨床病理特征和預(yù)后，以提高對(duì)該病的診斷、治療與預(yù)后。方法 收集136例OCCA患者的臨床資料，分析患者的臨床病理特征與預(yù)后的關(guān)系。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響患者預(yù)后的因素。結(jié)果 136例OCCA患者的總體5年生存率為40.8%，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為70.7%、66.4%、15.9%、0。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）術(shù)后病理分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期者分別為47.1%（64/136）、11.8%（16/136）、33.8%（46/136）、7.4%（10/136）。并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥38例（38/136，27.9%）。復(fù)發(fā)率41.9%（40/136）。單因素分析結(jié)果顯示FIGO分期、是否并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、殘存腫瘤大小、足夠的化療療程、無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS）是影響患者預(yù)后的因素（P＜0.05），而患者的發(fā)病年齡、腹腔積液/腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)結(jié)果、盆腔腫物大小和不同的化療方案與預(yù)后無關(guān)（P＞0.05）。多因素分析結(jié)果顯示PFS是OCCA患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。結(jié)論 滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加上術(shù)后規(guī)范的輔助化療可能改善OCCA患者的預(yù)后。

卵巢腫瘤；腺癌；透明細(xì)胞癌

Oncol Prog,2015,13(5)

OCCA占卵巢上皮性癌的5%～11%[1]。屬于比較少見的卵巢上皮性癌，容易復(fù)發(fā)，對(duì)常規(guī)化療方案不敏感，預(yù)后差，常伴有子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EM）。本研究擬對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科近30年收治的136例原發(fā)性O(shè)CCA患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討OCCA的臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素。

1 資料與方法

1.1 資料收集

收集1984年6月至2014年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院收治的原發(fā)性O(shè)CCA患者136例，約占本院同期收治的卵巢上皮性癌的7.3%。以全部患者作為研究對(duì)象，查閱患者的姓名、年齡、臨床表現(xiàn)、現(xiàn)病史、病程記錄、輔助檢查、術(shù)前診斷、手術(shù)情況、術(shù)后治療、生存狀況及聯(lián)系方式等，回顧性分析患者的臨床資料。對(duì)于外院初治來本院補(bǔ)充治療的患者，均經(jīng)本院病理確診。

1.2 隨訪情況

所有的患者均進(jìn)行門診定期隨訪。個(gè)別轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)刂委煹幕颊哌M(jìn)行電話隨訪（截止到2014年12月31日）。中位隨訪時(shí)間122個(gè)月（6～238個(gè)月）。136例患者中4例失訪，隨訪率97.1%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。影響預(yù)后的單因素分析采用Log-Rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

本組患者的中位發(fā)病年齡44歲（23～74歲）。術(shù)后病理分期：Ⅰ期47.1%（64/136），Ⅱ期11.8%（16/136），Ⅲ期33.8%（46/136），Ⅳ期7.4%（10/ 136）。5年總生存率40.8%，其中Ⅰ期70.7%，Ⅱ期66.4%，Ⅲ期15.9%，Ⅳ期0。并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥者27.9%（38/136）。

術(shù)后病理類型：?jiǎn)渭冃蚈CCA占80.1%（109/ 136），并發(fā)其他類型的上皮癌（漿液性乳頭狀囊腺癌13例，子宮內(nèi)膜樣腺癌10例，鱗癌2例）者占18.4%（25/136）。雙原發(fā)癌（并發(fā)子宮內(nèi)膜癌）占1.5%（2/136）。

2.2 OCCA的預(yù)后影響因素

2.2.1 單因素分析 以生存時(shí)間為因變量，對(duì)各種可能會(huì)影響患者預(yù)后的因素進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示FIGO分期、是否并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、殘存腫瘤大小、足夠的化療療程、PFS是影響患者預(yù)后的因素（P＜0.05），而患者的發(fā)病年齡、腹腔積液/腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)結(jié)果、盆腔腫物大小和不同的化療方案與預(yù)后無關(guān)（P＞0.05）。見表1。

2.2.2 Cox回歸多因素分析 以生存時(shí)間為因變量，進(jìn)行Cox回歸多因素分析。結(jié)果顯示PFS是OCCA患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。隨著PFS的延長(zhǎng)，患者的生存時(shí)間也逐漸增加。見表2。

3 討論

3.1 OCCA與子宮內(nèi)膜異位癥的關(guān)系

文獻(xiàn)報(bào)道25%～55%的OCCA并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥。Ogawa等[1]調(diào)查顯示，卵巢漿液性腺癌、黏液性腺癌、透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣癌并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生率分別為6.7%，0，69.7%，42.9%。Takahashi等[2]報(bào)道卵巢透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性腺癌、黏液性腺癌并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生率分別為18%，40%，0，7%。本研究中OCCA并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥者占27.9%。表明卵巢子宮內(nèi)膜異位癥是一種非常值得警惕的疾病，應(yīng)引起臨床重視。雖然卵巢子宮內(nèi)膜異位癥為良性疾病，但由于其發(fā)病率高且有惡變傾向，因此，臨床上對(duì)卵巢子宮內(nèi)膜異位癥應(yīng)及時(shí)手術(shù)治療。

鏡下可以觀察到子宮內(nèi)膜異位癥的異位灶直接向不典型內(nèi)膜異位或透明細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化的過程，因此，學(xué)者們認(rèn)為至少有一部分OCCA是經(jīng)子宮內(nèi)膜異位癥惡性轉(zhuǎn)化而來。Kom iyama等[3]從分子生物學(xué)角度研究認(rèn)為伴有子宮內(nèi)膜異位癥時(shí)OCCA腫瘤細(xì)胞增生活躍，但子宮內(nèi)膜異位癥一旦發(fā)生OCCA，就會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子和白細(xì)胞介素6，以此來抑制各種上皮細(xì)胞的增殖。因此，子宮內(nèi)膜異位癥和非典型子宮內(nèi)膜異位癥可導(dǎo)致OCCA的發(fā)生，但該類型的OCCA預(yù)后較好。本研究中，并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥組與未并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥組患者的中位生存時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012），提示是否并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥與OCCA的預(yù)后相關(guān)。

表1 影響卵巢透明細(xì)胞癌預(yù)后的單因素分析

3.2 OCCA的臨床病理特點(diǎn)

OCCA一般發(fā)生于成年婦女，本研究提示患者的中位發(fā)病年齡48歲（23～74歲）?！?5歲者占65.4%，提示OCCA的發(fā)病年齡偏小。另外，本研究還顯示，患者的發(fā)病年齡與OCCA的預(yù)后無關(guān)（P=0.610）。既往的研究表明，與其他類型的卵巢上皮性癌不同的是，OCCA的早期患者所占的比例較大，Ⅰ/Ⅱ期患者占59%～71%。本研究中Ⅰ期患者占47.1%，故疾病的早期發(fā)現(xiàn)可能與腫瘤生長(zhǎng)速度慢和腫瘤相對(duì)較大有關(guān)。

OCCA腫物多為囊實(shí)性，大小不等，大的直徑可達(dá)30 cm。本研究中，OCCA腫物直徑3.5～30.0 cm，均值為（10.33±5.52）cm。本研究的結(jié)果提示腫瘤大小與OCCA的預(yù)后無關(guān)（P=0.800）。

3.3 OCCA的治療

3.3.1 手術(shù) 手術(shù)仍是OCCA的主要治療手段。目前有學(xué)者提出殘存腫瘤大小是OCCA明確的預(yù)后因素。Kennedy等[4]研究指出無殘存腫瘤和有殘存腫瘤的5年生存率分別為71.0%和6.0%。本研究比較了殘存腫瘤直徑為0 cm、0～1 cm和＞1 cm組患者的中位生存時(shí)間，結(jié)果顯示殘存腫瘤越大的患者生存時(shí)間越短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此，為了改善OCCA患者的預(yù)后，必須努力提高腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的手術(shù)徹底程度。

表2 影響卵巢透明細(xì)胞癌預(yù)后的多因素分析

3.3.2 化療 既往的研究認(rèn)為，OCCA區(qū)別于其他亞型卵巢上皮性癌的一個(gè)顯著特點(diǎn)是殘存腫瘤對(duì)化療藥物的反應(yīng)率低，對(duì)以鉑類為主的化療藥物的反應(yīng)率僅為11.1%[5]，對(duì)紫杉醇聯(lián)合卡鉑的反應(yīng)率也只能達(dá)到22%～56%[6]。目前OCCA術(shù)后初次化療的規(guī)范方案以紫杉醇聯(lián)合卡鉑或順鉑（TC/ TP）為主，本研究中接受TC/TP方案的患者占64.7%；考慮到經(jīng)濟(jì)因素，傳統(tǒng)的環(huán)磷酰胺+順鉑±阿霉素（CAP/CP）方案仍占一定比例；日本學(xué)者推薦應(yīng)用的伊立替康+絲裂霉素（CPT-11+MMC）、伊立替康+順鉑（CPT-11+DDP）及絲裂霉素+依托泊苷（MMC+VP16）方案在OCCA的化療中也得到了一定的應(yīng)用。Nishida等[7]應(yīng)用人類OCCA細(xì)胞株進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)放線菌素D、順鉑和奈達(dá)鉑對(duì)OCCA最敏感，伊立替康也有效。Nishino等對(duì)20例Ⅰ～Ⅳ期OCCA患者進(jìn)行伊立替康+絲裂霉素（CPT-11+MMC）化療，結(jié)果表明患者的5年生存率為95%，Nishino等[8]認(rèn)為該方案可作為OCCA的一線化療方案。Utsunom iya等[9]研究認(rèn)為OCCA化療中紫杉醇是關(guān)鍵化療藥物，但單獨(dú)應(yīng)用紫杉醇不能達(dá)到好的療效和預(yù)后。本研究結(jié)果顯示化療方案的不同與OCCA患者的預(yù)后無關(guān)（P＞0.05），而化療療程是否足夠則與OCCA患者的預(yù)后有關(guān)（P＜0.001）。

3.3.3 預(yù)后 本組資料的Cox回歸多因素分析結(jié)果顯示，PFS是OCCA的獨(dú)立預(yù)后影響因素，隨著PFS的延長(zhǎng)，生存時(shí)間也隨之延長(zhǎng)。除PFS外，Takano等[10]的研究結(jié)果還顯示，殘存腫瘤大小也是OCCA患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，提示腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加術(shù)后規(guī)范的輔助化療可能改善OCCA患者的預(yù)后。

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Clinicopathological featuresand prognostic factorsof 136 casesof primary ovarian clear celladenocarcinoma△

LYU Ne-nan HAN Chao SUN Xue-song SONG Fang XU Xiao-hong YAN Zhen KONGWei-min#
Departmentof Gynecologic Oncology,Beijing Obstetricsand Gynecology Hospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing 100006,China

Objective To investigate the clinicopathological features and prognosis of ovarian clear cell adenocarcinoma(OCCA)and to improve the diagnosis,treatment and prognosis of this disease.Method The clinicopathological data of 136 patients w ith OCCA were analyzed retrospectively.Cox proportional hazards regression model were used to analyze those factors affecting prognosis.Result The overall 5-year survival rate was 40.8%,and for all patients,the 5-year survivalwas 70.7%for those in stage I,66.4%for stage II,15.9%for stage III,and 0 for stage IV, respectively.As for FIGO staging,47.1%(64/136)patients were in stage I,11.8%(16/136)in stage II,3.8%(46/136) stage III,and 7.4%(10/136)in stage IV.There were 38(38/136,27.9%)patients who had concurrent endometriosis.The recurrence rate was 41.9%(40/136).Univariate analysis showed that the FIGO staging,concurrent endometriosis, lymphatic metastasis,residual tumor diameter,sufficient chemotherapeutic cycles and progression free survival(PFS) (all P＜0.05)were prognostic factors,while age of patients at diagnosis,peritoneal cytological status,tumor diameter and different chemotherapy regimes(all P＞0.05)were not.Cox multivariate analysis showed that PFS was an independent prognostic factor for OCCA(P＜0.05).Conclusion Our results suggest that optimal cytoreductive surgeryand sufficient postoperative chemotherapy can improve the prognosis of patients w ith OCCA.

Ovarian neoplasms;adenocarcinoma;clear cell cancer

R737.3

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.13

首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)臨床科研合作課題（13JL20，13JL69）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院院內(nèi)課題（201208）#

（corresponding author），e-mail：dr_gongli@163.com

2015-07-27）