徐睿 李惠平 邵彬 王晶 宋國紅 邸立軍 梁旭 嚴穎 劉笑然

北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內科/惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京100142

54例乳腺癌術后胸壁轉移患者的臨床特征及預后因素分析

徐睿 李惠平#邵彬 王晶 宋國紅 邸立軍 梁旭 嚴穎 劉笑然

北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內科/惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京100142

目的 探討乳腺癌術后局部胸壁轉移患者的臨床特征、治療方式及影響預后的因素。方法 收集54例術后以胸壁復發(fā)為首發(fā)轉移部位的乳腺癌患者的臨床資料，分析各項臨床和病理因素同局部控制率及生存期之間的關系；并搜索萬方及Pubmed數據庫中的相關文獻，進行匯總分析。結果 54例患者原發(fā)腫瘤術后無病生存期（DFS）為4～277個月，中位DFS為50個月。單純胸壁轉移患者局部復發(fā)后無進展生存期（PFS）2～120個月，中位PFS為21個月。單純胸壁轉移組的單因素分析結果顯示患者的原發(fā)腫瘤病理類型、脈管癌栓情況、激素受體水平、HER2表達情況是原發(fā)腫瘤術后DFS及OS的相關預后因素；多因素分析結果顯示原發(fā)腫瘤的病理類型、脈管癌栓情況、術后輔助放療、輔助內分泌治療及原發(fā)腫瘤術后DFS是總生存期的獨立預后因素。結論 乳腺癌術后局部復發(fā)將增加遠處轉移及死亡風險，明確高復發(fā)風險因素，采取全身綜合治療及局部治療可改善患者預后。

乳腺癌；胸壁轉移；治療；預后因素

Oncol Prog,2015,13(5)

對于乳腺癌術后局部轉移率文獻報道不一，但均報道以胸壁轉移為首發(fā)轉移部位者最為常見[1-2]，且此類患者發(fā)生遠處轉移的風險較高[3-4]。本研究對2014年北京大學腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內科收治的54例術后以胸壁轉移為首發(fā)癥狀的乳腺癌患者的臨床資料進行了系統(tǒng)分析，以明確乳腺癌術后局部復發(fā)風險及其對患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2014年1月至2014年12月，北京大學腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內科共收治乳腺癌術后以單純胸壁轉移為首發(fā)轉移部位的患者54例?；颊呔鶠榕?，原發(fā)乳腺癌診斷年齡為30～67歲，中位發(fā)病年齡46歲。其中絕經前患者34例，絕經后18例，2例不詳。原發(fā)腫瘤臨床分期參照美國癌癥聯合會（American Joint Comm ittee on Cancer，AJCC）乳腺癌分期標準第6版，其中Ⅰ期3例，Ⅱ期18例，Ⅲ期22例，另有11例臨床分期不詳。病理分型：浸潤性導管癌42例，浸潤性小葉癌7例，導管原位癌伴早期浸潤2例，浸潤性乳頭狀癌1例，2例病理類型不詳。腋窩淋巴結陽性者34例，陰性15例。腫瘤大小：≤2 cm共11例，＞2～5 cm共22例，＞5 cm共7例，14例不詳。脈管癌栓陽性者占13例，陰性者6例,35例不詳。激素受體ER陽性者21例，陰性25例；PR陽性19例、陰性27例。HER2陽性24例、陰性19例。

1.2 原發(fā)腫瘤首次治療情況

54例患者均接受改良根治術。其中7例接受新輔助化療，化療方案以含蒽環(huán)或紫衫類藥物為主，化療周期為2～6個。術后共50例接受輔助化療，化療方案多包含蒽環(huán)、紫衫類藥物或含環(huán)磷酰胺及卡培他濱。共22例行術后局部放療，部位以胸壁+同側鎖骨上區(qū)淋巴結為主。共19例接受內分泌治療，放化療后以應用三苯氧胺為主，部分絕經后女性放療后應用芳香化酶抑制劑。54例均未接受輔助靶向治療。

1.3 胸壁轉移后治療情況

所收集的54例病例均以胸壁轉移為乳腺癌術后首發(fā)轉移部位。胸壁轉移后多采用全身化療或局部放療聯合全身化療的綜合治療，部分行轉移灶切除。放療照射范圍主要為胸壁局部或聯合腋下、鎖骨上區(qū)淋巴結。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用Excel的統(tǒng)計功能分析患者發(fā)病年齡、生存期及相應中位時間；采用統(tǒng)計軟件SPSS 18.0對生存及相關因素進行統(tǒng)計分析，對可能影響乳腺癌胸壁轉移患者預后的因素進行單因素（采用Kaplan-Meier法）分析和多因素分析（采用Cox回歸分析）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 隨訪情況

本組病例隨訪至2014年12月，失訪5例，失訪病例的失訪日期計為截止日期，隨訪率90.7%。截至末次隨訪日期，本組病例已有6例死亡，病死率為11.1%。

2.2 胸壁轉移前后DFS及PFS

無病生存期（disease-free survival，DFS）是指從隨機化開始至疾病復發(fā)或患者因任何原因導致死亡的時間。統(tǒng)計數據中原發(fā)腫瘤至胸壁首次轉移時間為4～277個月，中位DFS為50個月。其中2年內復發(fā)占38%，5年內復發(fā)占76%。無進展生存期（progression free survival，PFS）指從治療開始至出現疾病進展或死亡的時間。統(tǒng)計數據中首次胸壁轉移至出現疾病進展或死亡的時間為2～120個月，中位PFS為21個月。乳腺癌術后胸壁復發(fā)后1年生存率為100%，其中部分患者仍在隨訪中，未進一步計算2年、5年生存率。

2.3 影響胸壁復發(fā)后生存期的單因素分析

采用Kaplan-Meier法對原發(fā)腫瘤特征進行單因素分析（分別對單純胸壁轉移與伴隨遠處轉移者進行分析）。單純胸壁轉移組的結果顯示：患者的原發(fā)腫瘤病理類型、脈管癌栓情況、激素受體水平、HER2表達情況與DFS及總生存期存在相關性（P均＜0.05）；原發(fā)腫瘤術后DFS與總生存期（overall survival，OS）存在相關性（P＜0.05），詳見表1。首次胸壁轉移后復發(fā)灶手術切除與PFS存在相關性（P＜0.05），其中復發(fā)后內分泌治療傾向與PFS存在相關性（P＜0.05），詳見表2。

表1 原發(fā)腫瘤的臨床特征與原發(fā)腫瘤術后DFS及OS的關系

2.4 多因素Cox回歸分析

多因素Cox回歸分析顯示：原發(fā)腫瘤病理類型、脈管癌栓情況、術后行輔助放療、輔助內分泌治療及原發(fā)腫瘤術后DFS是總生存期的獨立預后因素（均P＜0.05），詳見表3。

3 討論

乳腺癌術后局部復發(fā)可增加遠處轉移及死亡風險，乳腺癌術后局部區(qū)域性復發(fā)可能是發(fā)生遠處轉移的新播散源或疾病進展的局部表現［3,5-6］。乳腺癌局部復發(fā)部位中以胸壁最為常見，占所有復發(fā)患者的50%～94%［1］。胸壁轉移可發(fā)生在乳腺癌術后任何時間，在本分析中收集的54例術后單純胸壁轉移病例中，原發(fā)腫瘤術后DFS為4～277個月，中位DFS為50個月，文獻報道以2年內局部復發(fā)為主［1,7］，5年后復發(fā)較少。原發(fā)腫瘤術后DFS經單因素分析，顯示與總生存期存在相關性（P=0.000），該結論同Van Tienhoven、王準等［8-9］的報道一致。

表2 胸壁復發(fā)灶的治療情況與胸壁復發(fā)后生存期的關系

此次關于原發(fā)腫瘤的臨床特征的統(tǒng)計中，單因素分析顯示患者的原發(fā)腫瘤病理類型、脈管癌栓情況、激素（ER、PR）受體水平、HER2表達情況與原發(fā)腫瘤術后DFS及總生存期相關，同Park和Yu等報道的一致［10-11］。其中激素受體情況、HER2情況在多個文獻中均有報道［2,4,10］，認為HER2陽性同較短的DFS及OS相關，激素受體陰性及HER2陽性者較激素受體陽性及HER2陰性者局部復發(fā)及遠處轉移風險高，三陰性乳腺癌局部復發(fā)風險最高[11-12]。多因素分析中病理類型、脈管癌栓情況與單因素分析一致。另有多數文獻報道，原發(fā)腫瘤分期（pT1～pT2）同預后相關［8］，原發(fā)腫瘤大?。?cm提示為胸壁轉移后生存期的顯著預后不良因素，淋巴結陰性者有較好的預后［10,13］，且陽性淋巴結數目越少提示預后越好［8］。其中淋巴結轉移數目對DFS及OS的影響較為明確，因本統(tǒng)計中淋巴結轉移與未轉移兩組病例不均衡，未進一步進行分析。同時有文獻報道發(fā)病年齡是影響預后的獨立危險因素，其中年輕患者（＜40歲）較老年患者10年局部復發(fā)率高出約10%[12,14]，本組病例因年齡分布不均未顯示出相關性。

表3 Cox回歸分析結果

對原發(fā)腫瘤的治療情況可以影響局部復發(fā)率及總生存期，且乳腺癌局部復發(fā)后控制率低，60.8%～80.0%出現遠處轉移而死亡［1,15］，因此強調該類患者應在全身綜合治療的基礎上輔以局部治療，以達到更好的治療效果。治療方式上包括新輔助化療、術后輔助放療、輔助化療及輔助內分泌治療。局部放療方面，多項研究證實其對控制乳腺癌術后局部復發(fā)率及改善總生存期的療效較為明確［16-19］，是目前乳腺癌術后主要的局部治療方式［8,13］，特別是對≥4個腋窩淋巴結陽性的患者[17,20]。放療范圍主要包括胸壁及鎖骨上淋巴結[19]。最新EBCTCG2014研究表明，建議對1～3個淋巴結陽性的患者亦實施術后輔助放療［13,17］，其數據顯示，術后未進行放療的患者的10年整體復發(fā)率為45.7%，而接受放療者復發(fā)率為34.2%。但目前對淋巴結陰性者仍沒有證據顯示術后局部放療可改善其預后（考慮到復發(fā)風險低及放療相關毒性）。DBCG的兩項研究[21-22]證實對于絕經前聯合化療的改良根治術后女性及絕經后聯合他莫昔芬的改良根治術后女性（主要為存在1～3個腋窩淋巴結陽性、腫瘤大小＞5cm、皮膚或胸筋膜浸潤者），放療均改變了其預后格局。同時Skinner［23］的研究顯示在標準照射劑量基礎上增加局部放療照射劑量不能延緩乳腺癌術后胸壁局部轉移時間。術后輔助化療方面，乳腺癌術后輔助化療可顯著提高胸壁局部復發(fā)患者的DFS及OS[20]，特別是對雌激素受體陰性的患者［24］。另有研究證實術后輔助內分泌治療可顯著提高患者的DFS，降低局部轉移及遠處轉移率［4,25］。芳香化酶抑制劑在改善DFS方面優(yōu)于他莫昔芬，并已廣泛推薦應用于絕經后期、激素受體陽性的乳腺癌患者［25］。術后輔助化療及內分泌治療的順序方面，建議內分泌治療應在完成化療后開始進行[20]。本研究的多因素分析顯示術后輔助放療及輔助內分泌治療與局部轉移及總生存期存在顯著性差異（P＜0.05），未進行相關單因素分析，有如下原因：①該研究為回顧性分析，選擇病例非隨機，病例數較少且隨訪時間短，未得到臨床終點結果，從而影響了結果的可信度。②樣本量較小，單純胸壁轉移例數僅54例，且每項預后因素分類中病例數不均衡，增加了統(tǒng)計中Ⅱ型錯誤的概率，檢驗效能不夠充分，可能使總體間存在的差異未被檢驗出來。仍需進一步擴大樣本量提高結論的可信度。③大多數患者首次治療不在本院，在治療的規(guī)范性及提供臨床信息方面可能存在偏差。

對于單純胸壁復發(fā)后發(fā)生遠處轉移的患者，我們的數據顯示局部轉移后疾病進展或發(fā)生遠處轉移的中位時間為21個月。單因素分析顯示對復發(fā)灶行手術切除及復發(fā)后靶向治療與PFS存在相關性。有前瞻性研究認為，再次復發(fā)的患者采用綜合治療方案對于預后好的復發(fā)患者（指術后至復發(fā)間隔＞12個月，ER、PR均陽性，復發(fā)結節(jié)少于4個且最大腫物直徑小于3cm）有利［1,26］，建議對局部復發(fā)腫瘤行手術、全身綜合治療及局部放療。因目前隨訪病例數較少及隨訪時間短，其遠處轉移后治療有效率還有待進一步觀察。

綜上所述，目前患者的腫瘤大小、脈管癌栓情況、淋巴結受累情況、激素受體水平及HER2表達情況證實為局部復發(fā)及總生存期的預后因素。原發(fā)腫瘤術后的全身治療及輔助放療的療效也較為明確，可降低局部復發(fā)率及遠期生存，同時隨著放療技術的發(fā)展，放療相關毒性作用的降低可使患者帶來更大的獲益。但目前關于術后及局部復發(fā)后靶向治療的報道仍較少，考慮其中HER2表達性分析病例數較少，尤其是胸壁轉移同時伴隨遠處轉移者，為取得乳腺癌術后胸壁轉移的更多共識，還需進一步擴大樣本量進行大規(guī)模、分組研究。

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Clinical featuresand prognosisof 54 breastcancer patientsw ith chestwall recurrenceaftermastectomy

XU Rui LIHui-ping#SHAO Bin WANG Jing SONGGuo-hong DILi-jun LIANG Xu YAN Ying LIU Xiao-ran
DepartmentofMedicalOncology,Key Laboratory of Carcinogenesisand Transformation Research(M inistry of Education), Peking University Cancer Hospital&Institute,Beijing 100142,China

Objective To analyze the clinical features,treatmentmodality and prognosis of breast cancer patients w ith chestwall recurrence(CWR)aftermastectomy.Method The clinical-pathologic profiles of 54 breast cancer patients w ith CWR were collected,and the relation between various clinical-pathological factors and local control,as well as survival,was investigated,besides,associated literatures were searched in the database of WANFANG and Pubmed and reviewed.Result Of all the 54 patients,the postoperative disease-free survival(DFS)was 4 to 277 months,w ith amedian DFS of 50 months.For simple CWR patients,the progression-free survival(PFS)after CWR was 2 to 120 months,w ith a median PFS of 21 months.The univariate analysis showed that,the pathological type, blood vessel invasion,hormone receptor status and HER2 status were associated w ith the DFS and overall survival (OS).And the multivariate analysis suggested that the pathological type,blood vessel invasion,postoperative radiotherapy,adjuvant endocrine therapy and the DFS aftermastectomy were independent prognostic factors for OS.Conclusion Postoperative chest wall breast cancer recurrence increases the risk of distantmetastases and death,and sys-tem ic treatment combined w ith local treatment is beneficial in improving patients'prognosis.

breast cancer;chestwall recurrence;treatment;prognostic factors

R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.10

#通信作者（corresponding author），e-mail：Chevy296@163.com

2015-07-04）