梁宇　蔣令修　秦文婧等

[摘要] 目的 探討特發(fā)性肺纖維化患者血清IL-13、TGF-β1、IL-8水平。 方法 選擇在我院治療的肺纖維化患者60例為研究對象，另選擇健康志愿者60例為對照組，檢測兩組患者血清IL-13、TGF-β1、IL-8水平，并測定動脈血氣分析及肺功能相關指標。 結果 肺纖維化組血清IL-13、TGF-β1、IL-8水平顯著高于對照組（P<0.01）。TGF-β1、IL-8與FVC占預計值的百分比呈顯著負相關（P<0.01）；TGF-β1、IL-13與FEV1占預計值的百分比呈顯著負相關（P<0.01）；TGF-β1與PaO2呈顯著負相關，TGF-β1、IL-13與P（A-a）O2呈顯著正相關（P<0.01）；IL-8與PaO2、SaO2呈顯著負相關（P<0.01）。 結論 特發(fā)性肺纖維化患者血清IL-13、TGF-β1、IL-8水平顯著升高，并且與患者肺功能具有負相關關系。

[關鍵詞] 特發(fā)性肺纖維化；血清；IL-13；TGF-β1；IL-8

[中圖分類號] R563.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）11-0001-03

[Abstract] Objective To discuss serum IL-13， TGF-β1， IL-8 levels in idiopathic pulmonary fibrosis and correlation with lung function. Methods A total of 60 cases with idiopathic pulmonary fibrosis were selected as pulmonary fibrosis group， and 60 healthy volunteers were selected as control group. Serum IL-13， TGF-β1， IL-8， arterial blood gas analysis and related indicators of lung function were detected. Results Serum IL-13， TGF-β1， IL-8 levels of idiopathic pulmonary fibrosis group were higher than the control group（P<0.01）. TGF-β1， IL-8 were significantly negative correlation with FVC predicted percentage （P<0.01）； TGF-β1， IL-13 were significantly negative correlation with FEV1 predicted percentage （P<0.01）； TGF-β1 and PaO2 was significantly negative correlation， and TGF-β1， IL-8 were significantly positive correlation with P（A-a）O2 （P<0.01）；IL-8 was significantly negative correlation with PaO2 and SaO2 （P<0.01）. Conclusion Serum IL-13， TGF-β1， IL-8 levels in idiopathic pulmonary fibrosis increase significantly， and are negative correlation with lung function.

[Key words] Idiopathic pulmonary fibrosis； Serum； IL-13； TGF-β1； IL-8

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是以肺成纖維細胞增殖及細胞外基質（ECM）聚集為特征的病變，常以呼吸功能永久喪失為最終結局，5年生存率小于50%[1]，因其確切發(fā)病機制尚不明確，迄今仍缺乏有效防治手段。因此探索肺組織在各種有害因素作用下發(fā)生纖維化的分子機制勢在必行。轉化生長因子β1（TGF-β1）在纖維化過程中發(fā)揮重要的作用[2]；白介素13（IL-13）有間接或直接通過TGF-β1促使肺間質纖維化的作用[3]；白介素8（IL-8）可募集和活化中性粒細胞在肺間質及肺泡腔內聚集，導致肺纖維化的發(fā)生[4]。本研究分析特發(fā)性肺間質纖維化患者血清IL-13、IL-8及TGF-β1水平，并檢測患者肺功能、血氣分析等指標，了解以上指標與肺功能、動脈血氣分析的相關性，以期為臨床診斷和治療提供理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1月～2014年8月在我院治療的肺纖維化患者60例為研究對象。所有患者均符合肺纖維化的診斷標準，患者對治療知情同意。其中男41例，女19例，年齡38～66歲，平均（54.3±7.8）歲，病情：輕度15例，中度45例。另選擇健康志愿者60例為對照組，其中男40例，女20例，年齡35～70歲，平均（55.1±8.0）歲。排除標準：（1）合并其他肺部疾??；（2）合并肺部及其他部位感染；（3）確診風濕免疫性疾病所導致的肺纖維化；（4）近2個月內接受皮質類固醇激素、免疫抑制劑治療者。肺纖維化組和對照組性別比、平均年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 血清IL-13、TGF-β1、IL-8檢測 患者入組后采集晨起空腹靜脈血3 mL，常溫下靜置1 h，離心，分離血清，-70℃保存，待測。采用ELISA法檢測，嚴格按照說明書步驟進行。

1.2.2肺功能指標 采用日本福田肺功能儀進行監(jiān)測。采集標本包括用力肺活量占預計值的百分比，第1秒用力呼氣流量占預計值的百分比。

1.2.3血氣分析 采用雅培全自動血氣分析儀進行監(jiān)測。采集指標包括動脈血氧飽和度、動脈血二氧化碳分壓、動脈血氧分壓、肺泡-動脈氧分壓差[P（A-a）O2]指標。采集時間為晨起8：00～10：00，清醒狀態(tài)，呼吸空氣狀態(tài)下，取橈動脈血進行檢測。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料用均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗。相關性分析采用Pearson相關分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清IL-13、TGF-β1、IL-8水平比較

肺纖維化組血清IL-13、TGF-β1、IL-8水平顯著高于對照組（P<0.01）。見表1。

2.2肺纖維化患者血清IL-13、TGF-β1、IL-8與肺功能的相關性

肺纖維化患者肺功能指標FVC占預計值的百分比為（56.8±5.6）%，F(xiàn)EV1占預計值的百分比為（54.8±5.3）%。TGFβ1與FVC占預計值的百分比、FEV1占預計值的百分比呈顯著負相關（P<0.01）；IL-13與FEV1占預計值百分比呈顯著負相關（P<0.01）；IL-8與FVC占預計值的百分比呈顯著負相關（P<0.01）。見表2。

2.3肺纖維化患者血清IL-13、TGF-β1、IL-8與血氣分析的相關性

肺纖維化組PaO2為（64.1±5.8）mmHg，SaO2為（90.2±2.4）%，PaCO2（37.9±2.9）%，P（A-a）O2（63.5±4.8）mmHg。TGF-β1與PaO2呈顯著負相關，與P（A-a）O2呈顯著正相關（P<0.01）；IL-13與P（A-a）O2呈顯著正相關（P<0.01）；IL-8與PaO2、SaO2呈顯著負相關（P<0.01）。見表3。

3討論

肺纖維化的確切發(fā)病機制尚不明確，因此探索肺組織在各種有害因素作用下發(fā)生纖維化的分子機制勢在必行。目前一般認為主要包括肺泡炎、肺實質的損傷、過度修復、纖維化4個階段。細胞因子具有調節(jié)多種生理功能的作用。隨著對肺纖維化的進一步研究，逐漸發(fā)現(xiàn)細胞因子、化學趨化因子在特發(fā)性肺纖維化的過程中發(fā)揮重要的作用，參與肺纖維化的各個階段。

TGF-β是一種轉化生長因子，能促進成纖維細胞轉化生長。肺泡巨噬細胞、內皮細胞、上皮細胞、成纖維細胞等均可分泌，與受體結合后發(fā)揮作用[5，6]。在本次研究中，肺纖維化患者血清TGF-β1顯著高于健康對照組。肺纖維化是因各種原因導致的組織損傷，細胞外基質增加，間質細胞增多，細胞外基質成分比例及分布也發(fā)生了改變，實質細胞減少。TGF-β1作用于膠原轉錄及翻譯過程，誘導產(chǎn)生前膠原mRNA，另外還可通過誘導增加蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶組織抑制劑表達，抑制合成膠原酶，減少膠原蛋白的合成，導致膠原代謝失衡，膠原蛋白在肺內沉積[7，8]。IL-13由輔助性T淋巴細胞生成，具有抗炎、免疫調節(jié)的作用，能夠抑制單核細胞、巨噬細胞分泌致炎性細胞因子，促使B細胞分泌抗體[9，10]。在本次研究中，肺纖維化患者血清IL-13水平顯著高于健康對照組。在特發(fā)性肺纖維化發(fā)病發(fā)展過程中，持續(xù)存在炎癥反應、間質細胞增生、膠原蛋白沉積、細胞外基質生成過多、肺間質纖維化、肺組織受到破壞，可能與Th2細胞因子分泌過多有關，同時Th1細胞分泌則相對不足，而Th1細胞具有抗纖維化的作用，Th2細胞具有促纖維化的作用。IL-13可以導致巨噬細胞激活，促使TGF-β1表達，促進纖維化的發(fā)展。肺內的IL-8主要由巨噬細胞分泌，其他上皮細胞，內皮細胞、成纖維細胞等均可分泌IL-8[11，12]。目前仍然認為特發(fā)性肺纖維化存在肺泡炎、肺實質的損傷、過度的修復及纖維化階段[13，14]。特發(fā)性肺纖維化的始動因素是慢性炎癥，而IL-8在慢性炎癥過程中發(fā)揮重要作用[12]。在本次研究中，肺纖維化患者血清IL-8水平也顯著高于對照組，提示其參與了肺纖維化的過程。

本文對患者血清IL-13、TGF-β1、IL-8水平與肺功能及血氣分析進行相關性分析，結果顯示，TGF-β1與FVC占預計值的百分比、FEV1占預計值的百分比呈顯著負相關；IL-13與FEV1占預計值百分比呈顯著負相關；IL-8與FVC占預計值的百分比呈顯著負相關。TGF-β1與PaO2呈顯著負相關，與P（A-a）O2呈顯著正相關；IL-13與P（A-a）O2呈顯著正相關；IL-8與PaO2、SaO2呈顯著負相關。P（A-a）O2升高，提示肺纖維化患者肺換氣功能障礙，氣體彌散障礙，通氣/血流比例失調。相關性分析結果提示，肺纖維化患者存在細胞因子網(wǎng)絡失衡、纖維化細胞因子表達增加、基質代謝紊亂、肺纖維化形成、肺彌散功能下降、通氣/血流失調、肺換氣功能障礙，表現(xiàn)為血氣分析異常。肺功能是患者病情的重要指標。本研究顯示患者血清IL-13、TGF-β1、IL-8與肺功能呈負相關，說明患者病情越重，血清中IL-13、TGF-β1、IL-8水平越高。

綜上所述，特發(fā)性肺纖維化患者血清IL-13、TGF-β1、IL-8水平顯著升高，且與患者肺功能及血氣分析具有負相關的關系。其可以作為評估患者病情嚴重程度的指標。

[參考文獻]

[1] 劉仕欣，萬利梅，林漢生. 特發(fā)性肺纖維化合并呼吸衰竭的相關因素及機械通氣治療價值[J]. 中國醫(yī)藥指南，2014，12（20）：180.

[2] 袁佺，龐立健，臧凝子，等. TGF-β1/smads信號轉導通路在IPF病程中的作用初探[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學學報，2014， 16（8）：97-100.

[3] 鄭桂林，林群英，涂海健，等. 特發(fā)性肺纖維化患者血清TGF-β1、PDGF、IL-13水平變化及相關研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（31）：59-61.

[4] 王鳳強，王愛華，尹迎秋，等. 地塞米松對平陽霉素致肺纖維化大鼠肺組織病理形態(tài)、超微結構及血清TGF-β1、IL-8動態(tài)變化的影響[J]. 山東大學學報：醫(yī)學版，2010， 48（7）：27-32.

[5] 王云蓮，艾力江·吐爾遜，艾尼瓦爾·艾木都拉，等. 結締組織生長因子在放射性肝纖維化大鼠中的動態(tài)表達及其與肝星狀細胞活化的關系[J]. 中華放射醫(yī)學與防護雜志，2014，34（10）：748-752.

[6] 毛忠懿，吳雄健，陶立剛. ILK 和 TGF-β1在實驗性大鼠肝纖維化中的表達和意義[J]. 安徽醫(yī)藥，2014，18（9）：1630-1633.

[7] 郝淑玲，王衛(wèi)平，于忠和，等. 腎上腺髓質素通過Smad2/3信號途徑抑制TGF-β1刺激的肺成纖維細胞前膠原蛋白的合成[J]. 細胞與分子免疫學雜志，2014，30（11）：1125-1128.

[8] 王海燕，何創(chuàng)，肖建斌，等. 轉化生長因子-β1抗體對肺損傷纖維化大鼠細胞外基質重建紊亂的調控[J]. 醫(yī)學研究生學報，2014，27（4）：368-372.

[9] 王利民，徐欽星，黃晟，等. 血必凈對博萊霉素誘導的肺纖維化大鼠病理及血清IL-1β、IL-6、IL-13、TNF-α水平的影響[J]. 浙江醫(yī)學，2012，34（19）：1559-1560.

[10] 舒彩敏. 小劑量羅紅霉素對特發(fā)性肺纖維化患者血清IL-13的影響[J]. 浙江醫(yī)學，2010，32（2）：267-269.

[11] 張偉，鄭建，朱雪，等. 益氣類中藥對肺纖維化大鼠模型肺組織中TNF-α、IL-8的影響[J]. 中華中醫(yī)藥學刊，2014，32（10）：2311-2313.

[12] 張偉，王國梁，朱雪，等. 培土益金方對肺脾兩虛型肺纖維化大鼠模型IL-8及 TNF-α活性表達影響的研究[J]. 中醫(yī)藥學報，2014，42（5）：24-26.

[13] 王司儀，原銘貞，劉笑玎，等. 細胞因子與肺纖維化相關性的研究進展[J]. 吉林大學學報：醫(yī)學版，2014，46（6）：1325-1329.

[14] 徐芳，黃鶯，萬勇，等. 發(fā)現(xiàn)于炎癥區(qū)域分子1在實驗性大鼠肺纖維化組織中的表達及意義[J]. 新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報，2014，31（1）：19-21.

（收稿日期：2015-02-13）