王聰，周小波，寇雙慶

(東麗區(qū)東麗醫(yī)院 心內(nèi)科，天津 300300)

?

氯吡格雷150mg與三聯(lián)抗血小板對急性前壁心肌梗死PCI患者的療效比較

王聰，周小波，寇雙慶

(東麗區(qū)東麗醫(yī)院 心內(nèi)科，天津 300300)

目的 觀察150mg氯吡格雷與三聯(lián)抗血小板對急性前壁心肌梗死并行經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)治療患者的療效比較及安全性。方法 入選50例的急性前壁心肌梗死并行經(jīng)皮冠脈介入治療的老年患者，術(shù)后隨機分為150 mg氯吡格雷治療組(阿司匹林100 mg qd+氯吡格雷150 mg qd)和三聯(lián)抗血小板治療組(西洛他唑100 mg bid+阿司匹林100 mg qd+氯吡格雷75 mg qd)，6個月后復(fù)查造影觀察血管病變，并評價心血管事件和藥物安全性。結(jié)果 2組術(shù)后即刻靶病變處直徑(2.75±0.29 mm vs. 2.69±0.31 mm)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，三聯(lián)抗血小板組較150 mg氯吡格雷組靶病變晚期血管丟失(late lumen loss，LLL)(0.22±0.46 mm vs. 0.38±0.65 mm)與靶病變血運重建(target lesion reconstruction，TLR)率(8% vs. 24%)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但2項指標(biāo)均有一定程度改善。2組主要心血管不良事件(major adversecardiovascular event，MACE)和出血情況的對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 三聯(lián)抗血小板藥物治療可以在一定程度上減少晚期血管丟失、降低靶病變血運重建率，而且不增加出血和不良心血管事件。

西洛他唑；急性前壁心肌梗死；三聯(lián)抗血小板；晚期血管丟失；靶病變血運重建

目前，在急性心肌梗死的救治方案中，經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)已被作為主要手段[1]，術(shù)后雙聯(lián)抗血小板(阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷)治療是預(yù)防支架圍手術(shù)期及術(shù)后血栓事件的基石[2-3]，而該治療方案由于不能完全覆蓋血小板活動，仍有部分患者出現(xiàn)血栓事件，加上急性前壁心肌梗死患者大部分病情危、急、重，血栓負(fù)荷大，并發(fā)癥多，更需要強有力的抗血小板藥物支持。氯吡格雷為典型的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受體阻滯劑，但由于受肝臟代謝酶基因多態(tài)性影響，部分患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量治療臨床效果不佳，有研究表明[4-5]，在高危患者人群中，應(yīng)用雙倍氯吡格雷維持量(150 mg)可獲得更高程度血小板抑制。西洛他唑是一種新型的抗血小板藥物，可通過選擇性抑制血小板中的PDEⅢ活性抑制血小板凝聚，具有不良反應(yīng)小、起效快等優(yōu)點，研究表明三聯(lián)抗血小板治療可以產(chǎn)生更大的血小板抑制率[6]。本研究旨在觀察150 mg氯吡格雷與三聯(lián)抗血小板治療對急性前壁心肌梗死并行PCI治療患者的療效比較及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選2014年1月～2014年12月在東麗區(qū)東麗醫(yī)院心內(nèi)科住院的急性前壁心肌梗死患者50例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性前壁心肌梗死標(biāo)準(zhǔn)并行PCI術(shù)患者；②患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對應(yīng)用藥物存在禁忌癥；②3個月內(nèi)有活動性出血史；③發(fā)生急性心肌梗死機械并發(fā)癥者；④血小板計數(shù)<100×109/L；⑤嚴(yán)重心力衰竭(NYHA分級Ⅳ級)或心源性休克(Killip分級Ⅳ級)；⑥有嚴(yán)重肝、腎、凝血功能障礙。

所有患者入院給予阿司匹林300 mg嚼服，后100 mg/d，行急診PCI患者，予氯吡格雷300 mg口服；擇期PCI患者，氯吡格雷75 mg/d，術(shù)后將患者隨機分為150 mg氯吡格雷組25例，給予阿司匹林100 mg qd +氯吡格雷150 mg qd，三聯(lián)抗血小板組25例，給予西洛他唑100 mg bid +阿司匹林100 mg qd +氯吡格雷75 mg qd。所有患者均已簽署知情同意書，同意入組并得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1998年美國心臟病學(xué)院和美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)專家組將冠狀動脈病變根據(jù)復(fù)雜程度分為A、B1、B2、C型，其中B2和C型屬于復(fù)雜病變。本研究中所有患者的冠狀動脈病變均屬于B或C型病變，術(shù)中僅處理罪犯血管，進行不完全性血運重建。

1.2 觀察指標(biāo)和方法 每個月通過電話對入組患者進行隨訪，或者在門診、再入院時記錄其隨訪結(jié)果。所有臨床事件均由副主任醫(yī)師或主任醫(yī)生核對處理。6個月時冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)檢查或期間病情變化隨時復(fù)查，采用計算機輔助冠狀動脈造影定量測量系統(tǒng)(quantitative coronary analysis，QCA)量化分析病變。晚期管腔丟失(late lumen loss，LLL)為術(shù)后最小管腔直徑(minimal lumen diameter，MLD)與隨訪MLD變化差值。

出現(xiàn)以下情況時，需靶病變血運重建(target lesion reconstruction，TLR)：①靶病變直徑狹窄程度≥50%，并符合下列任何1條：患者出現(xiàn)靶病變供血區(qū)域的功能試驗陽性結(jié)果；患者休息狀態(tài)下出現(xiàn)心電圖缺血表現(xiàn)，且與靶病變供血區(qū)域有關(guān)；②靶病變直徑狹窄程度<50%，如出現(xiàn)明顯的功能試驗陽性或心電圖改變，且與靶病變供血區(qū)相關(guān)；③靶病變直徑狹窄程度≥70%。

隨訪6個月內(nèi)的不良反應(yīng)事件，包括：支架內(nèi)血栓形成、血小板減少癥、心血管事件、出血事件(顱內(nèi)出血、重度出血、輕度出血)。心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)包括再發(fā)心絞痛、非致死性心肌梗死、心源性猝死。出血分級標(biāo)準(zhǔn)：輕度出血：血紅蛋白下降<50 g/L，伴有直徑<2 mm的皮下出血、牙齦出血、便潛血陽性或肉眼血尿等；重度出血：血紅蛋白下降>50 g/L，出現(xiàn)需輸血的消化道出血、顱內(nèi)出血或其他致死性出血。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較 2組患者基線資料，如年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、口服心血管病藥物、心臟射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.2 2組冠脈病變特征比較 2組冠脈病變分型、術(shù)中指標(biāo)參數(shù)等差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 2組冠狀動脈病變特征Tab.2 Comparison of characteristics in coronary artery lesion between two groups

2.3 2組復(fù)查冠脈造影結(jié)果比較 6個月后，2組復(fù)查冠脈造影結(jié)果比較顯示，三聯(lián)抗血小板組較150 mg氯吡格雷組靶病變晚期血管丟失差異無統(tǒng)計學(xué)意義(0.22±0.46 mm vs.0.38±0.65 mm，P>0.05)，靶病變血運重建率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(8% vs.24%，P>0.05)，但2項指標(biāo)均有一定程度改善，見表3。

表3 2組CAG檢查結(jié)果比較Tab.3 Comparison of CAG results between two groups

2.4 隨訪6個月內(nèi)的不良事件對比 三聯(lián)抗血小板組出現(xiàn)輕度出血2(8%)例，包括牙齦出血、皮膚碰觸易出現(xiàn)瘀斑。150 mg氯吡格雷組出現(xiàn)1(4%)例便潛血陽性，后復(fù)查正常；另出現(xiàn)亞急性支架內(nèi)血栓形成1(4.0%)例，2組間不良事件比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

眾所周知，冠心病的發(fā)病機制與血小板密不可分，血小板同樣是急性心肌梗死時血栓形成的中心環(huán)節(jié)[7]，PCI術(shù)后存在支架內(nèi)血栓(stent thrombosis，ST)和再狹窄(restenosis，RS)問題，因此抗血小板治療是重中之重，目前常用抗血小板藥物包括：阿司匹林、ADP受體P2Y12拮抗劑即噻吩并吡啶類、GPIIb/llIa受體拮抗劑、磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑等。阿司匹林在心腦血管血栓性疾病的防治中起重要作用，但也增加了消化道出血的風(fēng)險[8]，亦有阿司匹林抵抗現(xiàn)象，該類患者中指南推薦應(yīng)用二代噻吩并吡啶類藥物氯吡格雷替代治療。

氯吡格雷阻滯血小板表面的ADP受體，抑制繼發(fā)性糖蛋白IIb/llIa復(fù)合物活化，還可抑制血管切應(yīng)力引起的血小板聚集，并對血小板性血栓產(chǎn)生解聚作用。而在常規(guī)服用氯吡格雷的患者中，4%～30%對氯吡格雷無反應(yīng)或未達到預(yù)期的抗血小板作用[9]，Yamamoto等[10]認(rèn)為CYP2C19基因多態(tài)性造成CR，產(chǎn)生殘留血小板的高反應(yīng)性，引起支架內(nèi)血栓和心血管事件的高發(fā)生率。Sawada等[11]也發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因多態(tài)性與亞臨床血栓的發(fā)生有關(guān)，并且認(rèn)為CYP2C19基因多態(tài)性是支架內(nèi)血栓惟一的獨立預(yù)測因子。最新指南[12]建議對高?；颊咝g(shù)后采用高倍維持劑量氯吡格雷治療6 d，以后標(biāo)準(zhǔn)劑量維持1年。因此積極探索三聯(lián)抗血小板藥物治療方案，西洛他唑是一種可逆的磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，通過升高cAMP水平而擴張動脈、抑制血小板聚集，不受CYP2C19影響，Rizzo等[13]研究發(fā)現(xiàn)，西洛他唑還可顯著降低甘油三酯水平，升高高密度脂蛋白，具有抗動脈粥樣硬化的作用。西洛他唑與阿司匹林、氯吡格雷三聯(lián)治療可從多途徑抑制血小板功能，具有放大抗血小板作用信號、協(xié)同增效作用，臨床抗血栓效果明顯增強。Hwang等[6]發(fā)現(xiàn)，三聯(lián)抗血小板治療可持續(xù)抑制血小板聚集，尤其是攜帶遺傳等位基因(可能導(dǎo)致氯吡格雷低反應(yīng))的患者。薈萃分析顯示，三聯(lián)抗血小板治療降低PCI術(shù)后6～12個月TLR的發(fā)生率[14]。藥物不良事件報告[15]提示，西洛他唑與胃腸道出血并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)明顯弱于阿司匹林或氯吡格雷。

本研究中，三聯(lián)抗血小板治療方案可以更強抑制血小板聚集作用，TLR、LLL指標(biāo)較150 mg氯吡格雷組有一定程度改善，但無統(tǒng)計學(xué)差異，考慮與樣本量小有關(guān)，同時不良事件無明顯增加，安全性高，均與上述研究結(jié)果一致。但由于本研究樣本量較少，仍需大樣本研究進一步證實。

[1] 宋曉健，王敬萍，安健，等.急性心肌梗死385例治療狀況及影響因素分析[J].中國介入心臟病學(xué)雜志，2013，21(96)：381-383.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病會分會.抗血小板治療中國專家共識[J].中華心血管病雜志，2013，41(3)：183-194.

[3] 崔同濤，于匯民，董太明，等.二磷酸腺苷誘導(dǎo)血小板聚集率與急性冠狀動脈綜合征患者支架置入預(yù)后的關(guān)系[J].中國介入心臟病學(xué)雜志，2012，20(6)：301-306.

[4] Patti G,Grieco D,Dicuonzo G,et al.High versus standard clopidogrel maintenance dose after percutaneous coronary intervention and effects on platelet inhibition,endothelial function,and inflammation results of the ARMYDA-150 mg(antiplatelet therapy for reduction of myocardial damage during angioplasty) study[J].J Am Coll Cardiol,2011,57(7):771-778.

[5] Han YL,Wang B,Li Y,et al.A high maintenance dose of clopidogrel improves short-term clinical outcomes in patients with acute coronary syndrome undergoing drug-elutillg stent implantation[J].Chin Med J(Engl),2009,122(7):793-797.

[6] Hwang SJ,Jeong YH,Kim IS,et a1.Cytoehr ome 2C19 polymorphism and response to adjunctive cilostazol versus high maintenance-dose clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention[J].Circ Cardiovasc Interv,2010,3(5):450-459.

[7] 黃燁，陳可冀，殷惠軍.血栓形成與中藥防治[J].醫(yī)學(xué)綜述，2010，16(9)：1410-1413.

[8] Lanas A.Gastrointestinal bleeding associated with NSAIDs,antiplatelet therapy and anticoagulant agent[J].Gastroenterol Hepatol,2012,35 Suppl 1:35-42.

[9] 任可，宋耀明，何作云，等.冠心病患者冠狀動脈介入治療術(shù)后氯吡格雷抵抗的發(fā)生率及影響因素[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2011，33(5)：535-539.

[10] Yamamoto K,Hokimoto S,Chitose T,et a1.Impact of CYP2C19 polymophism on residual platelet reactivity in patients with coronary heart disease during antiplatelet therapy[J].J Cardiol,2011,57(2):194-201.

[11] Sawda T,Shinke T,Shift J,et a1.Impact of cytochrome P450 2C19※2 polymophism on intrastent thrombus after drugeluting stent implantation in Japanese patients receiving clopidogrel[J].Circ J,2011,75(1):99-105.

[12] Anderson JL,Adams CD,Antman EM,et a1.2011 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines[J].Circulation,2011,123(18):e426-579.

[13] Rizzo M,Corrado E,Patti AM,et a1.Cilostazol and atherogenic dyslipidemia:a clinically relevant effect[J].Expert Opin Pharmacother,2011,12(4):647-655.

[14] Friedland SN,Eisenberg MJ,Shimony A.Meta-analysis of randomized controlled trials on effect of cilostazol on restenosis rates and outcomes after percutaneous coronary intervention[J].Am J Cardiol,2012,109(10):1397-1404.

[15] Tamura T,Sakaeda T,Kadoyama K,et a1.Aspirin and clopidogrel associated bleeding complications:data mining of the public version of the FDA adverse event reporting:system,AERS[J].Int J Med Sci,2012,9(6):441-446.

(編校：王儼儼)

Efficacy of 150 mg clopidogrel and triple antiplatelet in patients with acute anterior myocardial infarction undergoing PCI

WANG Cong, ZHOU Xiao-bo, KOU Shuang-qing

(Department of Cardiology, The Hospital of Dongli District, Tianjin 300300, China)

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of 150 mg clopidogrel and triple antiplatelet in acute anterior myocardial infarction (AMI) patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI).MethodsTotally 50 patients who had been diagnosed as acute anterior myocardial infarction and prepared to PCI treatment were randomly divided into two groups: 150 mg clopidogrel group (asprin 100 mg/d qd+clopidogrel 150 mg/d qd) and triple antiplatelet group (cilostazol 100 mg bid+asprin 100 mg/d qd+clopidogrel 75 mg/d qd).The coronary lession through CAG, incidence of major cardiovascular events and safety in 6 months were observed and assessed.ResultsThere was no significant difference in level of target lesion diameter between two groups after PCI instantly (2.75±0.29 mm vs.2.69±0.31 mm).There were no significant differences of late lumen loss (LLL) and target lesion revascularization (TLR) between triple antiplatelet group and 150 mg clopidogrel group (0.22±0.46 mm vs.0.38±0.65 mm; 8%vs.24%), but the two indexes were improved in a certain extent.There were no significant differences in hemorrhage and major adverse cardiovascular events (MACE) between two groups.ConclusionThe triple antiplatelet therapy could reduce the late lumen loss and target lesion revascularization, and not increase hemorrhage and adverse cardiovascular events.

cilostazol; acute anterior myocardial infarction; triple antiplatelet; late lumen loss; target lesion revascularization

王聰，男，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：冠心病介入治療，冠心病、高血壓病，E-mail：wangcong19840119@126.com。

R541.4

A

1005-1678(2015)07-0073-03