閆平，殷站茹

(河北衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院 兒科，河北 衡水 053000)

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應用小分子肝素鈣對過敏性紫癜并發(fā)遠期腎損害干預效果的Meta分析

閆平，殷站茹Δ

(河北衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院 兒科，河北 衡水 053000)

目的 應用Meta分析方法，評價小分子肝素鈣對過敏性紫癜并發(fā)遠期腎損害干預效果的。方法 檢索CNKI、萬方、維普、CBM數據庫及Cochrane 圖書館，手工檢索作為輔助，對納入文獻采取質量分析，采用Stata12.1軟件行Meta分析。結果 4篇文獻納入隨機對照臨床試驗(randomized controlled trials，RCT)，樣本共670例，其中333例小分子肝素鈣治療組(37例腎損害)，337例對照組(44例腎損害)，2組無明顯差異(RR=0.89，95%CI:0.59-1.34，P=0.578)。結論 早期應用小分子肝素鈣可預防腎損害發(fā)生，但其遠期干預效果并不明顯，仍需通過多中心、大規(guī)模RCT做深入研究。

小分子肝素鈣；過敏性紫癜；腎損害；干預效果；Meta分析

過敏性紫癜( Henoch-Schonlein purpura，HSP)是一種以全身小血管炎癥為主要病變的血管炎綜合征，臨床主要表現為皮膚紫癜、關節(jié)腫痛、腹痛、便血等癥狀[1-2]。30%～60%過敏性紫癜患者會發(fā)生腎臟損害，出現血尿或/和蛋白尿，在皮膚紫癜出現前后均可發(fā)生，也可伴有水腫、高血壓，稱為紫癜性腎炎，是兒科最常見的繼發(fā)性腎小球疾病。而是否并發(fā)腎臟損害及其程度是決定過敏性紫癜患者遠期預后的關鍵因素。大部分紫癜性腎炎腎性血尿預后較好，無需特殊處理；但近年研究證實，部分病例的病理變化過程呈緩慢進行性損害，最終仍會發(fā)展為終末期腎病，預后極差。所以，預防過敏性紫癜患者發(fā)生腎臟損害，對改善患者遠期預后，有著重要作用。小分子肝素鈣是治療過敏性紫癜常用藥物，但能否預防遠期腎損害仍然存在一定爭議。有關系統(tǒng)分析顯示，由于病例與隨機對照臨床試驗(randomized controlled trials，RCT)數不足，納入文獻有所偏差，原始資料有著一定異質性[3]。本文對小分子肝素鈣干預效果采取Meta分析，評價其預防效果，進而為臨床研究提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 文獻入選標準：結束隨訪時計數資料明確；干預以小分子肝素鈣治療作為治療組，安慰劑治療作為對照組；研究類型為RCT；年齡為3～14歲，符合過敏性紫癜相關診斷標準，治療前并未發(fā)生腎損害(發(fā)生血尿時伴有或不伴有蛋白尿)。按照上述標準并由2名評價者獨立判斷文獻。

1.2 排除標準 文獻排除標準：文獻質量嚴重偏倚RCT；與其他藥物聯合治療；文獻重復收錄；成人RCT。

1.3 檢索策略 文獻檢索：①數據庫：檢索CNKI、萬方、VIP、CBM數據庫及Cochrane 圖書館，手工檢索作為輔助，檢索時間為建庫～2015年8月。②檢索策略：英文檢索詞與中文檢索詞分別為：Small molecule heparin; Henoch-Schonlein purpura;Kidney damage;Meta-analysis。過敏性紫癜；小分子肝素鈣；安慰劑；腎損害；Meta分析。

1.4 文獻質量評價方法 提取資料：根據Cochrane資料提取表并由2名評價者進行資料獨立提取，采取交叉核對，出現觀點不一致情況需討論解決。資料提取包含：納入文獻研究對象干預措施、基本體征以及結局指標；研究者姓名、出處、年月與問題等文獻基本特征。

文獻質量評價應用Cochrane評價手冊5.0.2質量評價標準：是否有退出或者是失訪，如果發(fā)生退出或者是失訪可否采取意向治療分析；能否進行分配隱藏；可否應用盲法；隨機方法正確與否。如果均滿足質量評價標準，不易發(fā)生偏倚，即為A級；部分滿足其中1條或者是多條評價標準，這一研究可能存在偏倚，即為B級；不滿足其中1條或者是多條評價標準，這一研究發(fā)生偏倚可能性較高，即為C級。

1.5 統(tǒng)計學方法 Meta分析應用Stata 12.1軟件進行統(tǒng)計分析，計數資料、效應指標選擇相對危險度(relative risk,RR)與95%CI表示療效治療。Q檢驗評價異質性，P<0.1，有異質性；P>0.1，即為研究效應量相同，無異質性。研究如果無異質性，采取固定效應模型描述，如果發(fā)生異質性應用隨機效應模型，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究篩選情況及文獻質量評價 根據制定的相關檢索策略，檢索出使用小分子肝素鈣治療過敏性紫癜文獻200篇，其中35篇中文文獻，165篇英文文獻，通過閱讀文獻題目、摘要、全文篩選出6篇符合文獻納入標準，其中1篇中文文獻。按照文獻質量評價標準與文獻納入標準，將2篇偏倚文獻剔除[4，6]，最后4篇文獻納入研究[5，7-9]，RCT 4篇文獻相關信息(見表1)。其中中度偏倚RCT為1篇，低度偏倚RCT為3篇(RCT 4篇文獻質量評價見表2)。納入RCT 4篇文獻，樣本共670例，其中333例小分子肝素鈣治療組(37例腎損害)，337例對照組(44例腎損害)。

表1 RCT 4篇文獻相關信息分析Tab.1 Baseline data of 4 RCTs

表2 RCT 4篇文獻質量評價分析Tab.2 Quality assessment of 4 RCTs

2.2 Meta分析

2.2.1 異質性檢驗與腎損害療效Meta分析：通過固定效應模型采取Meta分析，進行異質性檢驗(χ2=5.76，P=0.123，I2=48%，P>0.1)，無異質性。腎損害療效Meta分析，RR(相對危險度)=0.89，95%CI:0.59～1.34，P=0.578，小分子肝素鈣治療組同對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。見圖1。

圖1 異質性檢驗與腎損害療效森林圖Fig.1 Forest plot of Heterogeneity test and renal damage effect

2.2.2 敏感性分析：將中度偏倚[7]、樣本量少[5]文獻排除，RR分別為1.16(0.76～1.79)、0.87(0.57～1.32)，變化并不明顯。見圖2、圖3。

圖2 敏感性分析1Fig.2 Analysis 1 on sensitivity

圖3 敏感性分析2Fig.3 Analysis 2 on sensitivity

3 討論

本文RCT 4篇文獻采取準確隨機化方法分析，其中分配隱藏不夠充分文獻[5]，出現偏倚可能較?。籖CT 4篇文獻，研究對象均采取盲法，[7-9]文獻對于結局測量者以及研究者采取盲法，研究顯示發(fā)生測量偏倚可能性較小，RCT 4篇文獻均說明病例失訪狀況，所以，出現偏倚可能性并不大。本文所納入文獻，其證據強度、文獻質量高，分析納入文獻異質性結果顯示無異質性。最近幾年以來，隨著對過敏性紫癜發(fā)病機制研究的不斷深入，在臨床治療方面也提出更高的要求。目前，對于過敏性紫癜并發(fā)遠期腎損害無統(tǒng)一治療方法。相關研究發(fā)現，早期使用小分子肝素鈣能預防發(fā)生腎損害[10]。過敏性紫癜并發(fā)遠期腎損害者存在機體高凝情況、免疫發(fā)病機制，小分子肝素鈣免疫作用以及抗過敏效應能抑制過敏性紫癜患者生成免疫復合物，降低炎性免疫反應，減輕腎損害癥狀。除此之外，小分子肝素鈣能減少免疫球蛋白IgA生成，避免腎小球脈細血管系膜以及腎小球脈細血管壁發(fā)生IgA沉積，使得炎癥反應得以緩解。與小分子肝素鈣抑制血小板生成血栓烷A2效果相比，其抑制血管內皮細胞中前列環(huán)素I2生成效果更為明顯，I2/A2比值明顯下降，容易導致血管痙攣，進而發(fā)生血小板積聚，釋放炎癥介質增加，產生血栓，這會使腎損害加重。所以應用小分子肝素鈣對過敏性紫癜并發(fā)遠期腎損害干預效果存在一定爭議。

本文研究結果顯示，腎損害療效Meta分析[RR=0.89，95%CI(0.59，1.34)，P=0.578]，小分子肝素鈣治療組同對照組無統(tǒng)計學意義，小分子肝素鈣不能預防遠期腎損害。敏感性分析符合RCT 4篇文獻研究結果，由于有關文獻少，所以，并未對其遠期并發(fā)癥進行分析。本組研究仍存在局限與不足，即：未分析遠期不良反應；本文所納入RCT文獻沒有關于過敏性紫癜遠期不良反應分析；隨訪的時間范圍具有較大的差別，小分子肝素鈣療程、劑量差異；文獻納入數量少且樣本量也有一定限制。雖然早期應用小分子肝素鈣能預防腎損害發(fā)生，但在遠期腎損害預防中無明顯效果，仍需通過多中心、大規(guī)模RCT做深入研究。

[1] 吳挺柏，王婷，鄭鎧軍，等.低分子肝素鈣對兒童過敏性紫癜早期腎損害的治療效果評價[J].吉林醫(yī)學，2014，35(13)：2725-2726.

[2] 楊帆，張海玉，張影，等.低分子肝素鈣對兒童過敏性紫癜腎早期損害的治療效果評價[J].吉林大學學報(醫(yī)學版)，2012，38(1)：155-158.

[3] 張帆，張寶國，蔣海萍，等.低分子肝素鈉預防過敏性紫癜腎炎機制研究[J].現代生物醫(yī)學進展，2013，3(7)：1345-1348.

[4] 厲紅，郝冬榮，付輝低，等.分子肝素防治過敏性紫癜患兒腎損害53例[J].中國藥業(yè)，2015，24(5)：90-91.

[5] Mollica F,Li Volti S,Carozzo R,et al.Effectiveness of early prednisoe treatment in preventing the development of nephropathy in anaphylactoid purpura[J].Eur J Pediatr,1992,22(151):140-144.

[6] Saulsbury FT.Henoch-Sch?nlein purpura [J].Curr Opin Rheumatol,2010,22(5):598-602.

[7] Huber AM,King J,McLaine P,et a1.A randomized,placebo-controlled trial of prednisone in early Henoch Schtinlein purpurn [J].BMC Med,2004(2):1-7.

[8] Ronkainen J,Koskimies O,Ala-Houhala M,et al.Early prednisone therapy in Henoch—Sch6nlein purpura:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].J Pediatr,2006,149(2)：241-247.

[9] Dudley J, Smith G, Llewellyn-Edwards A, et al.Randomised placebo controlled trial to assess the role of early prednisolone on the development and progression of Henoch-Schonlein purpura nephritis[J].Pediatr Nephrol, 2007, 22(9): 1457.

[10] Jauhola O,Ronkainen J,Koskimies O,et al.Clinical course of extrarenal symptoms in Henoch-Schonlein purpura：a 6-month prospective study[J].Arch Dis Child,2010,95(11)：871-876.

(編校：王冬梅)

Effect of appling small molecule heparin calcium on long-term renal damage of patients with allergic purpura by Meta analysis

YAN-Ping,YIN Zhan-ruΔ

(Department of Pediatrics, Harrison International Peace Hospital, Hengshui 053000, China)

ObjectiveTo evaluate small molecule heparin allergic purpura complicated by long-term kidney damage intervention by Meta analysis. MethodsDatabases of CNKI,Wanfang,VIP,CBM and Cochrane Library were searched,hand searching as an auxiliary, included studies were assessed by quality of analysis, Meta-analysis was conducted by Stata12.1 software line. Results4 articles were included in randomized controlled clinical trials (randomized controlled trials, RCT), a sample of 670 cases, 333 cases of small molecule heparin calcium treatment group (37 cases of renal damage has occurred), 337 cases of control group (44 cases of renal damage has occurred), no difference between the 2 groups (RR=0.89, 95%CI: 0.59-1.34,P=0.578).ConclusionThe early application of small molecular weight heparin calcium can not prevent kidney damage, it needs to do in-depth research by multi-center, large-scale RCT.

small dose molecular heparin calcic;Henoch-Schonlein purpura;kidney damage;intervention;Meta analysis

河北省衡水市科學技術研究與發(fā)展計劃(13002Z)

閆平，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：小兒內科，E-mail：547868026@qq.com；殷站茹，通訊作者，女，本科，主任醫(yī)師，研究方向：小兒內科，E-mail：yinzhanru2181028@163.com。

R725

A

1005-1678(2015)09-0177-03