李莉，納智明，王建軍

(云南省第一人民醫(yī)院 乳腺甲狀腺腫瘤外科，云南 昆明 650032)

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復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療對HER2陰性乳腺癌的療效及其對Ki67、ER和PR表達(dá)的影響

李莉，納智明，王建軍Δ

(云南省第一人民醫(yī)院 乳腺甲狀腺腫瘤外科，云南 昆明 650032)

目的 探討復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療對人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)陰性乳腺癌的療效以及對細(xì)胞核相關(guān)抗原Ki67、雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)水平的影響。方法 選擇云南省第一人民醫(yī)院乳腺甲狀腺腫瘤外科確診的HER2陰性乳腺癌患者共81例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組41例和對照組40例；對照組采取新輔助化療方案(AC序貫T)；首先給予環(huán)磷酰胺(cyclophosvnamide，CTX)600 mg/m2+阿霉素(Adriamycin，Ad)60 mg/m2，采用3周方案；多西他賽(docetaxel,DOC)在CTX和Ad結(jié)束后的下一療程開始，100 mg/m2，靜脈滴注1 h，1周期/3周，1次/周期，共6周。治療組在對照組基礎(chǔ)上口服復(fù)方斑蝥膠囊，于化療前1 d開始，3粒/次，2次/天，7次/周期，化療結(jié)束后繼續(xù)干預(yù)1周。比較2組中醫(yī)(TCM)癥狀評分、臨床療效及血液流變學(xué)指標(biāo)水平；檢測2組Ki67、ER及PR水平。結(jié)果 治療組近期臨床總有效率為56.10%，明顯高于對照組的30.00%(P<0.05)；化療結(jié)束時及化療后1周，治療組患者TCM癥狀評分、血漿黏度及全血高切、中切、低切黏度均明顯低于對照組(P<0.05)；新輔助化療前和新輔助化療后，治療組Ki67 水平明顯低于對照組，ER 和PR水平均明顯高于對照組(P<0.05)。結(jié)論 復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療可明顯降低HER2陰性乳腺癌患者的TCM癥狀評分，改善血液粘度，提高臨床療效，抑制 Ki67表達(dá)水平同時上調(diào)ER 和PR水平。

復(fù)方斑蝥膠囊；新輔助化療；人表皮生長因子受體2；乳腺癌

乳腺癌對女性身心健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，調(diào)查顯示，在歐美國家其發(fā)病率占女性惡性腫瘤的近30%，近年我國乳腺癌的發(fā)病增長率高出發(fā)達(dá)國家1～2個百分點，已成為乳腺癌發(fā)病率增長最快的國家之一[1]。人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)陰性乳腺癌為HER2為陰性的乳腺癌，具有惡性程度高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移快及病死率高等特點，內(nèi)分泌治療及抗HER-2靶向干預(yù)等療法對該病均無效果，目前臨床對該類乳腺癌尚缺乏針對性治療指南[2]?；熓荋ER2陰性乳腺癌的主要療法，單純應(yīng)用化療整體療效有限，在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合其他西藥如貝伐珠單抗療法可顯著提高療效，但常易引起較多不良事件發(fā)生[3]。

中醫(yī)藥輔助治療HER2陰性乳腺癌近年取得一定進(jìn)展，其療效值得肯定[4]。復(fù)方斑蝥膠囊是中藥成方制劑，具有破血消瘀、攻毒蝕瘡之功效；現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，復(fù)方斑蝥膠囊具有抗癌、抗突變、抑制腫瘤細(xì)胞增殖以及增強(qiáng)人體免疫力等多重作用[5]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方斑蝥膠囊治療HER2陰性乳腺癌療效確切，且對術(shù)后的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)起到有效的抑制作用[6]。然而，關(guān)于復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療(AC序貫T)對HER2陰性乳腺癌的作用尚未見報道。本研究旨在探討復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療(AC序貫T)對HER2陰性乳腺癌的療效，同時觀察其對患者Ki67、雌激素受體(estrogen receptor，ER)或孕激素受體(progesterone receptor，PR)水平的影響，以期為臨床用藥提供更多參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇于2012年2月～2014年12月在本院乳腺甲狀腺腫瘤外科診斷為HER2陰性乳腺癌患者82例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組41例，期間對照組脫落1例，最終完成40例。本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，研究前與患者家屬均簽訂知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)及中氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②40～65歲；③HER2陰性者；④均為乳腺癌首診者，且TNM分期為Ⅱ～Ⅲ者；⑤近期未服用中藥治療者；⑥首次行乳腺癌新輔助化療術(shù)者，手術(shù)方式為乳腺癌保乳術(shù)或改良根治術(shù)；⑦所有患者自愿加入本研究，且簽署同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙側(cè)乳腺癌者；②合并肝、腎、肺等臟器功能不全及精神病者；③伴有其他系統(tǒng)或器官惡性腫瘤者；④不配合用藥者；⑤對中藥治療體質(zhì)過敏者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組：采取新輔助化療方案(AC序貫T)；首先給予環(huán)磷酰胺(CTX)(山西普德藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093032)600 mg/m2+阿霉素(ADM)(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930105)60 mg/m2，采用3周方案；多西他賽(DOC)(江蘇恒瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080366)100 mg/m2，靜脈滴注1 h，在CTX和ADM結(jié)束后的下一療程開始，采用3周方案；以上均采用6周期療程，1次/周期。

治療組：在對照組治療基礎(chǔ)上給予復(fù)方斑蝥膠囊(陜西華西制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20003270)治療，于化療前1d開始口服，3粒/次，2次/天，7次/周期，化療結(jié)束后繼續(xù)干預(yù)1周。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《乳腺腫瘤學(xué)》[7]標(biāo)準(zhǔn)；①臨床表現(xiàn)：乳腺腫塊明顯，80%的乳腺癌患者以乳腺腫塊為首診；在非妊娠期存在乳頭溢液，或停止哺乳半年以上仍存乳汁流出；皮膚呈“橘皮樣改變”改變；乳頭、乳暈異常；腋窩淋巴結(jié)明顯腫大。②乳腺觸診：大部分乳腺癌在觸診時可有腫塊，少部分在乳腺癌早期腫塊觸診為陰性，查體時應(yīng)主要觀察乳腺局部腺體增厚變硬、乳頭糜爛、乳頭溢液及乳頭輕度回縮、乳房皮膚輕度凹陷或水腫、絕經(jīng)后出現(xiàn)乳房疼痛等情況。③聯(lián)合影像學(xué)及組織病理學(xué)檢查合診，行活組織病理檢查診斷。④HER2陰性采取空心心針穿刺病理診斷及免疫組織化學(xué)生物學(xué)標(biāo)志物檢測診斷。TNM診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《乳腺癌臨床實踐指南》[8]中關(guān)于乳腺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.2.3 氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)；氣虛證表現(xiàn)，①主癥：氣短，乏力，神疲，脈虛；②次癥：自汗，懶言，舌淡。同時符合主證2項加次證1項即可確診。血瘀證表現(xiàn)，①主癥：刺痛、痛有定處、拒按，脈絡(luò)瘀血，皮下瘀斑，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑和瘀點，脈澀或沉弦；②次癥：肌膚甲錯，肢體麻木，狂躁，善忘，手術(shù)史；同時符合主證2項或主證1項加次證1項即可確診。

1.2.4 觀察指標(biāo)

① 2組中醫(yī)(traditional Chinese medicine，TCM)癥狀評分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)，評分癥狀：氣短，乏力，神疲，刺痛、痛有定處，脈絡(luò)瘀血，皮下瘀斑6個方面；均按癥狀等級記分為無(0分)、輕度(2分)、中等(4分)和重度(6分)，得分越高，提示癥狀恢復(fù)越差；分別于治療前及化療結(jié)束時、化療后1周進(jìn)行評價。

② 2組血液流變學(xué)檢測：檢測指標(biāo)包括血漿黏度期全血高、中、低切率全血黏度，采取FASCO-3010BX全自動血流變快測儀于治療前及化療結(jié)束時、化療后1周檢測。

③ 2組新輔助化療前穿刺組織及手術(shù)后大體組織標(biāo)本Ki67、:ER、PR表達(dá)水平測定：常規(guī)穿刺初診時所有患者病理組織標(biāo)本及術(shù)后組織標(biāo)本，以10%甲醛液固定24 h，常規(guī)石蠟包埋，制備5 μm厚連續(xù)切片，行免疫組織化學(xué)S-P二步法測定標(biāo)本中Ki67、ER、PR的表達(dá)情況，Ki67試劑盒(上海拓旸生物科技有限公司，批號E002327)；ER試劑盒(上海羽朵生物科技有限公司，批號YD1633)；PR試劑盒(南京森貝伽生物科技有限公司批號SBJ-H1613)，按試劑盒說明要求操作。結(jié)果判斷：免疫組化判斷標(biāo)準(zhǔn)為染色陽性信號一細(xì)胞漿和(或)核內(nèi)有棕黃色顆粒者為ER、PR陽性細(xì)胞,10%以上癌細(xì)胞著色為陽性，10%以下癌細(xì)胞著色為陰性性；Ki67陽性細(xì)胞多數(shù)為核著色，呈棕黃色，少數(shù)為較弱的細(xì)胞質(zhì)染色，400倍光鏡下隨機(jī)觀察10個視野，按陽性細(xì)胞占全部細(xì)胞比例將其分為：陽性細(xì)胞≤10%為低表達(dá)，陽性細(xì)胞>10%為高表達(dá)。

1.2.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn)：近期療效參照WHO實體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)[9]；完全緩解(CR)：腫瘤病灶完全消失；部分緩解(PR)：腫塊病灶最大徑和垂直徑的乘積減少超過50%；疾病穩(wěn)定(SD)：腫塊病灶最大徑和垂直徑的乘積增加低于25%，或者減少低于50%；疾病進(jìn)展(PD)：腫塊病灶最大徑和垂直徑的乘積增加超過25%?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較 2組間在年齡、TNM分期、腫瘤直徑大小及病理類型基本資料方面比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 2組患者基本資料比較

2.2 2組TCM癥狀評分比較 化療結(jié)束時，對照組患者TCM癥狀評分較治療前有所升高，治療組TCM癥狀評分略有下降，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；化療后1周，治療組患者TCM癥狀評分明顯低于化療結(jié)束時(P<0.05)，而對照組變化不顯著；化療結(jié)束時及化療后1周，治療組患者TCM癥狀評均明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組TCM癥狀評分比較分)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與本組化療結(jié)束時比較，compared with the same group at the end of chemotherapy；△P<0.05，與對照組同期比較，compared with control group at the same period

2.3 2組患者近期臨床療效比較 治療組近期臨床總有效率為56.10%，明顯高于對照組的30%(χ2=5.62，P<0.05)。見表3。

表3 2組患者臨床療效比較[n(%)]Tab.3 Comparison of clinical efficacy between two groups [n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.4 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較 化療結(jié)束時，對照組患者的血漿黏度及全血高切、中切、低切黏度較治療前均有所升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而治療組血漿黏度略及全血高切、中切、低切黏度均略有下降；化療后1周，治療組患者的血漿黏度全及血高切、中切、低切黏度均顯著低于化療結(jié)束時(P<0.05)；化療結(jié)束時和化療后1周，治療組血漿黏度及全血高切、中切、低切黏度分別明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較Tab.4 Comparison of hemorrheologic parameters between two groups pre and post treatment(±s，mPa·s)

#P<0.05，與同組化療結(jié)束時比較，compared with the same group at the end of chemotherapy；△P<0.05，與對照組同期比較，compared with control group at the same period

2.5 2組Ki67，ER和PR水平比較 新輔助化療前和新輔助化療6周期后，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療組患者其Ki67表達(dá)水平下降水平均明顯高于對照組(P<0.05)。新輔助化療前和新輔助化療6周期后，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療組患者其ER 和PR表達(dá)水平均明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組Ki67，ER和PR水平比較Tab. 5 Comparison of serum levels of Ki67,ER and PR between two groups (±s)

#P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；△P<0.05，與對照組同期比較，compared with control group at the same period

3 討論

研究表明，腫瘤化療治療首先影響患者的脾胃功能，脾胃氣虛則氣血生成乏源，氣虛則氣血運(yùn)行失暢，血無氣推動而產(chǎn)生瘀血，故HER2陰性乳腺癌患者常易合并氣虛血瘀證候[10]。復(fù)方斑蝥膠囊由斑蝥、人參、黃芪、刺五加、三棱、莪術(shù)、山茱萸、女貞子、半枝蓮、熊膽粉、甘草組成，方中斑蝥性熱味辛，攻毒散結(jié)；人參、黃芪、刺五加健脾補(bǔ)腎，補(bǔ)益氣血，顧護(hù)正氣；三棱、莪術(shù)破血消癓、行氣止痛；山茱萸、女貞子滋補(bǔ)肝腎，養(yǎng)陰生精，寓補(bǔ)先天而養(yǎng)后天；半枝蓮、熊膽粉清熱解毒，助斑蝥攻毒蝕瘡；甘草解毒和中、調(diào)和百藥；諸藥合用，攻補(bǔ)兼施，使祛邪而不傷正，且可防止瘀毒擴(kuò)散；其功能主治證符和HER2陰性乳腺癌化療后氣虛血瘀的病機(jī)特點。

本次結(jié)果顯示：復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療治療患者的近期臨床總有效率為56.10%，明顯高于對照組的30.00%(P<0.05)。中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)辨證施治，故中藥干預(yù)效果直接體現(xiàn)在患者證候的改善，本研究觀察了2組患者治療前及化療及時時、化療后1周的變化，結(jié)果顯示：化療結(jié)束時及化療后1周，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療組患者氣虛血瘀證TCM主癥均明顯低于對照組(P<0.05)。血液黏稠度升高可減慢血流速度，造成血液瘀阻等異常表現(xiàn)，日久形成瘀血，故血液流變性的異常是產(chǎn)生血瘀證的重要病理基礎(chǔ)[11]，檢測血液流變學(xué)指標(biāo)水平對評估HER2陰性乳腺癌化療血瘀證患者具有重要臨床價值。本研究觀察了2組患者治療前及化療結(jié)束時、化療后1周的血液流變學(xué)指標(biāo)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：化療結(jié)束時和化療后1周，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療組患者的血漿黏度及全血高切、中切、低切黏度均分別明顯低于對照組(P<0.05)。以上結(jié)果綜合提示，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療對HER2陰性乳腺癌化療氣虛血瘀證患者療效確切，值得臨床借鑒。

Ki67為細(xì)胞增殖相關(guān)核抗原，能夠準(zhǔn)確地反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性，已被認(rèn)為是臨床檢測乳腺癌細(xì)胞增殖速率的重要指標(biāo)[12]。研究發(fā)現(xiàn)，Ki67與乳腺癌患者的腫瘤臨床分期、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及分化程度等密切相關(guān)，也是判斷乳腺癌預(yù)后的重要標(biāo)志物[13]。本次結(jié)果顯示：新輔助化療前和新輔助化療6周期后，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療組患者其Ki67表達(dá)水平下降水平均明顯高于對照組。因此，進(jìn)一步表明復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療應(yīng)用，可能對HER2陰性乳腺癌患者的癌細(xì)胞增殖發(fā)揮了抑制作用。

乳腺癌為內(nèi)分泌激素依賴性腫瘤，激素受體的表達(dá)狀態(tài)是乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要指標(biāo)，其中ER、PR已被證實在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要調(diào)節(jié)作用[14]。ER、PR存在于乳腺上皮細(xì)胞胞核內(nèi)，調(diào)控乳腺細(xì)胞的增殖及分化，伴隨腫瘤細(xì)胞的分化異常，2者表達(dá)水平顯著降低[15]。研究發(fā)現(xiàn)，ER、PR陽性率高的乳腺癌患者，對多種干預(yù)方法尤其是內(nèi)分泌治療敏感性高，能夠促進(jìn)乳腺腫塊縮小以及癌細(xì)胞凋亡[16]。本次結(jié)果顯示：新輔助化療前和新輔助化療6周期后，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療組患者其ER 和PR表達(dá)水平均明顯高于對照組(P<0.05)；因此，提示了復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療可能經(jīng)改善患者激素水平對HER2陰性乳腺癌患者發(fā)揮治療作用。

綜上所述，采取復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療(AC序貫T)方案對HER2陰性乳腺癌患者可明顯改善患者中醫(yī)癥狀，降低血液粘度，提高臨床總有效率，抑制血清Ki67表達(dá)及上調(diào)ER合PR水平可能與上述作用有關(guān)。

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(編校：王冬梅)

Effect of compound mylabris capsules combined with neoadjuvant on efficacy and expression of Ki67,ER,PR in patients with HER2-negative breast carcinoma

LI Li, NA Zhi-ming, WANG Jian-junΔ

(Department of breast/thyroid/tumor, First People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650032, China)

ObjectiveTo investigate effect of compound mylabris capsules combined with neoadjuvant on efficacy and expression of Ki67,ER,PR in patients with HER2-negative breast carcinoma.MethodsEighty-one HER2 negative-breast cancer patients from the hospital were randomly divided into treatment group(41cases) and control group(40 cases) by random number table method. Control group was treated with three weeks of neoadjuvant chemotherapy,firstly given with cyclophosphamide(CTX)600 mg/m2+adriamycin amycin(Ad)60 mg/m2,and then next course with docetaxel(DOC)100 mg/m2, intravenous drip for 1 h,one period per three weeks,one times per week,and for 6 periods.Patients in treatment group were additionally given with compound mylabris capsules from one day before chemotherapy,three particles per time,two times per day,seven times per period,and for another one week after chemotherapy. Score of traditional Chinese medicine(TCM) symptoms,clinical efficacy,and levels of hemorheology indexs were compared. Serum levels of Ki67,ER,and PR were detected between both groups.ResultsTotal efficacy of treatment group was recently 56.10%,which was superior to control group 30.00%(P<0.05).AT the ending of chemotherapy and 1 weeks after chemotherapy,TCM score, plasma viscosity,and high, middle and low shear of whole blood were obviously lower than control group(P<0.05).Serum level of Ki67 in treatment group was lower, while ER and PR were higher than control group at the ending of chemotherapy and 1 weeks after chemotherapy with statistically significant difference(P<0.05).ConclusionCompound mylabris capsules combined with neoadjuvant chemotherapy in treating breast carcinoma with HER2 negative can decrease TCM symptoms, improve blood viscosity and clinical efficacy,and inhibit expression of Ki67 and up-regualte ER and PR levels.

compound mylabris capsules; neoadjuvant chemotherapy; human epidermal receptor 2; breast carcinoma

李莉，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：乳腺甲狀腺腫瘤的臨床診治，E-mail：416192842@qq.com；王建軍，通信作者，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：乳腺甲狀腺腫瘤的臨床診治，E-mail：1805581971@qq.com。

R737.9

A

1005-1678(2015)11-0103-04