周振宇 葉芃 泮輝 汪路明 李洲斌 趙瓊 呂望 胡堅

肺移植是臨床治療許多終末期肺病的唯一有效手段，能夠顯著延長患者存活時間并提高其生存質(zhì)量。由于肺移植術后免疫抑制劑的應用易造成肺癌復發(fā)轉(zhuǎn)移，肺癌長期以來被認為是肺移植的相對禁忌證［1］。但隨著肺移植相關技術水平的日益提高，肺部惡性腫瘤尤其是雙肺多發(fā)病灶彌漫性腺癌(原細支氣管肺泡癌)被納入肺移植適應證，正在被各移植中心重新評估并探討其治療價值。

浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院胸外科于2013 年12 月26 日為1 例“雙肺纖維化伴右側(cè)隱匿性多發(fā)病灶腺癌”患者行右側(cè)單肺移植，本文回顧性分析該病例資料，并結合文獻對肺移植治療肺癌的臨床應用價值進行探討。

1 臨床資料

1.1 受者資料

男性，66 歲，身高170 cm，體質(zhì)量65 kg，ABO 血型O 型，Rh 陽性。因“咳嗽、咳痰3 年余，氣急2 年余加重10 個月”入院，既往有高血壓和糖尿病病史。入院查體:呼吸急促，滿月臉，雙肺呼吸音粗，兩肺可聞及廣泛啰音，心、腹部無異常體征。入院診斷為“間質(zhì)性肺炎，高血壓病，2 型糖尿病”。肺部CT 示:兩肺間質(zhì)性病變、肺纖維化，伴多發(fā)肺氣囊。實驗室檢查:癌胚抗原21.9 ng/mL，CA199 827.0 U/mL。隨后行正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET/CT)未見明顯腫瘤病灶;纖維支氣管鏡檢查肺泡灌洗液涂片及氣管鏡刷片均未見腫瘤細胞。心臟彩超示:左室射血分數(shù)59%，升主動脈增寬，左室舒張功能減退，右室略大，肺動脈壓增高，三尖瓣輕度返流。因患者無法耐受及配合，未行肺功能檢查。入院后給予吸氧、抗炎、護胃、補鈣、鎮(zhèn)咳及控制血壓、血糖等治療，患者一般情況保持穩(wěn)定，持續(xù)吸氧狀態(tài)下氧飽和度90% ～93%。經(jīng)胸外科、肺移植及胸部腫瘤科、心內(nèi)科、呼吸科、麻醉科多學科會診討論認為患者特發(fā)性肺纖維化診斷明確，病情進展快，肺移植指征強?；颊咭话闱闆r較差，難以耐受雙肺移植。將病情及治療方案告知患者及家屬，經(jīng)其簽字同意并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準后，擬行右側(cè)單肺移植。

1.2 供者資料

男性，26 歲，身高175 cm，體質(zhì)量60 kg，ABO 血型O 型，Rh 陽性。供、受者血型相同，淋巴細胞毒性試驗陰性。供者因車禍致腦死亡，在其家屬自愿前提下，嚴格按照《中國心臟死亡器官捐獻工作指南》完成器官捐獻。術前評估無傳染性疾病，無明顯臟器疾病。供肺維持及獲取過程順利，探查評估雙側(cè)供肺質(zhì)量滿意，供肺灌注良好，質(zhì)地柔軟，表面碳末沉著少，無明顯感染或其他病灶表現(xiàn)，肺順應性佳。供肺獲取后每2 小時灌注1 次，每次評估供肺質(zhì)量均滿意。供肺總冷缺血時間約4.5 h。

1.3 手術及術后情況

受者在全身麻醉下行體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)輔助右側(cè)單肺移植術。經(jīng)右側(cè)第4 肋間行前外側(cè)切口進胸，可見右肺呈典型終末期間質(zhì)性肺病表現(xiàn)，肺與胸壁粘連致密。游離胸腔粘連，分離下肺韌帶至下肺靜脈處，然后逐步游離出右肺動脈干及其分支、右上肺靜脈、右下肺靜脈、右主支氣管，并依次予以血管閉合器關閉切斷，移除右側(cè)病肺(圖1a)。修剪供肺(圖1b)，保留充足長度的右側(cè)支氣管、肺動脈、左房袖，置入右側(cè)胸腔。先吻合右主支氣管，膜部和軟骨部使用4-0 Maxon 線連續(xù)行端端吻合，右肺動脈以4-0 Prolene線連續(xù)行端端吻合，開放血流無漏血。再以4-0 Prolene 線連續(xù)端端吻合左房袖，留置1 針開放肺動脈排氣后收緊打結。開放右側(cè)主支氣管行右側(cè)肺通氣，見右肺血運及通氣良好(圖1c)。用直線切割吻合器(EC60，美國強生公司)行右下肺“U”形減容。嚴密止血，胸腔內(nèi)以稀碘伏沖洗，鼓肺無漏氣。右側(cè)胸腔置胸管2 根，清點紗布、器械無誤，逐層關胸。手術過程順利，術中失血約4 000 mL，輸注新鮮冰凍血漿1 220 mL。術中病肺冰凍切片病理檢查示:右肺發(fā)育異常伴貼壁生長為主的肺癌;術后病理檢查示:肺間質(zhì)性炎伴發(fā)育異常及多灶性肺泡上皮異型增生癌變。術后采用嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)+類固醇激素免疫抑制方案，予呼吸機輔助通氣。因受者先后并發(fā)胸腔包裹性積血積液、氣道內(nèi)出血伴肺部嚴重感染，導致循環(huán)系統(tǒng)不穩(wěn)，經(jīng)開胸探查止血，給予抗炎、輸注血漿、紅細胞及血小板、氣管插管呼吸機輔助呼吸、ECMO 及連續(xù)性腎臟替代治療等對癥及支持治療效果不佳，于術后7 d 自動出院。

圖1 肺癌肺移植受者右側(cè)病肺切除及右側(cè)單肺移植

2 討 論

1983 年，多倫多肺移植團隊成功完成了首例長期生存的肺移植［2］。此后，肺移植日益成為治療終末期肺病的有效手段。隨著肺移植相關技術水平的提高，既往被認為是肺移植相對禁忌證的肺癌開始被納入適應證，相關團隊開始對肺癌肺移植展開了不懈的探索。有統(tǒng)計資料顯示，約5%非小細胞肺癌為多發(fā)病灶腺癌(即原細支氣管肺泡癌)［3］。在開展肺移植之前，對該類患者通常采取傳統(tǒng)治療，即包括手術、化療與分子靶向治療在內(nèi)的綜合治療。尤其是對于多發(fā)病灶彌漫性腺癌，一般采用鉑類為基礎的化療及表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑靶向治療［3］。Paloyan 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)病灶腺癌雖在肺內(nèi)易廣泛轉(zhuǎn)移，但很少出現(xiàn)肺外轉(zhuǎn)移，這為多發(fā)病灶腺癌的肺移植提供了理論依據(jù)。對于無法手術切除治愈或復發(fā)性多發(fā)病灶腺癌，肺移植是一個十分重要的治療手段。

Perrot 等［1］回顧性分析了國外67 所肺移植中心的8 000 例肺移植病例，69 例患有多發(fā)病灶腺癌(0.9%);其中因肺癌行肺移植26 例，術后5 年和10 年生存率分別為39%和31%;而同期肺移植術后總的5 年和10 年生存率分別為45%和23%，差異無統(tǒng)計學意義。此外，該研究中有43 例受者主要因特發(fā)性肺纖維化和肺氣腫行肺移植，術中發(fā)現(xiàn)移除肺肺癌;其中，Ⅰ期22 例，Ⅱ期和Ⅲ期14 例，全肺彌漫性生長7 例，3 組受者肺移植術后5 年生存率分別為64%、14%和43%。該結果提示，晚期腺癌對肺移植預后具有極大的影響。因此，在肺移植術中發(fā)現(xiàn)肺腺癌，必須仔細進行分期，以期提示預后;若發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移，則提示術后復發(fā)率高，預后較差。術后還可對移除病灶行分子檢測，能夠更清晰地提示預后［5］。

對肺癌患者行肺移植應進行嚴格的術前評估［6］。在確定肺腺癌的基礎上，首先應行胸腹部CT、腦部CT 或MRI、骨掃描等檢查排除肺外轉(zhuǎn)移;其次必須排除N2 轉(zhuǎn)移(肺癌TNM 分期);還應行血氣分析及心肺功能檢查。若患者同時伴有終末期肺病則應更加嚴格，只有在排除N1 轉(zhuǎn)移的基礎上方可考慮肺移植。對肺外轉(zhuǎn)移進行評估可采用高分辨率CT、縱隔鏡、支氣管內(nèi)鏡超聲引導下細針穿刺術等［7］，PET/CT 在此方面是否有效尚無定論［8］。

在肺癌肺移植術式方面，可選擇雙肺序貫移植或單肺移植。由于單肺移植后易出現(xiàn)通氣/血流比例失調(diào)等已知并發(fā)癥，一般不作為首選術式［9］。來源于國際心肺移植協(xié)會的數(shù)據(jù)顯示，2002 年8 月至2003 年3 月施行的26 例肺癌肺移植中，17 例行雙肺移植，圍手術期無死亡;9 例行單肺移植，圍手術期死亡率44%［1］。華盛頓肺移植中心對肺移植治療終末期肺氣腫的研究中也提到，雙肺移植受者5 年生存率為66.7%，而單肺移植僅為44.9%［10］。因此，建議在條件允許時首選雙肺序貫移植;在條件不允許(如對側(cè)肺已切除或患者不能耐受雙肺移植)的情況下，才考慮行單肺移植。本例患者即因心肺功能等一般情況較差，無法耐受雙肺移植，故而選擇單肺移植。肺癌肺移植術后一般采用他克莫司+MMF+類固醇激素免疫抑制方案。在后續(xù)治療方面，由于多發(fā)病灶腺癌復發(fā)基本局限于移植肺內(nèi)，且生長緩慢(即使在免疫抑制狀態(tài)下)，綜合考慮利弊，文獻建議肺癌肺移植受者術后無需采取常規(guī)化療［1，11］。

肺癌肺移植術后生存率與終末期肺病肺移植接近。據(jù)文獻報道，同期肺癌肺移植和終末期肺病肺移植術后5 年生存率分別為57%和50%，10 年生存率分別為25%和27%［6］。這也表明，在國內(nèi)肺移植供器官相對緊張的條件下，對經(jīng)過篩選的肺癌患者行肺移植，其預后仍是可觀的。肺癌肺移植術后死亡原因多為腫瘤復發(fā)，且復發(fā)多來源于受者本身。Perrot 等［1］的研究中，22 例肺癌肺移植術后存活受者中，有59%的受者出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，中位復發(fā)時間為術后12 個月，復發(fā)后平均存活14 個月;值得一提的是，3 例N2 轉(zhuǎn)移的受者均出現(xiàn)復發(fā)。這說明肺癌病理分期對肺移植術后腫瘤是否復發(fā)及復發(fā)時間存在極大影響。

除原發(fā)性肺癌外，肺移植治療肺轉(zhuǎn)移性腫瘤也有個例報道。2004 年Shargall 等［12］報道了首例肺移植治療肺部轉(zhuǎn)移性腫瘤的病例，43 歲女性患者于子宮纖維瘤術后發(fā)生肺部“良性轉(zhuǎn)移性平滑肌肉瘤”，僅見肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，無其他轉(zhuǎn)移灶;肺移植術后20 個月未復發(fā)腫瘤，預后良好。另有文獻報道了1 例肝癌肝移植術后肺轉(zhuǎn)移患者行雙肺移植，患者術后7.5 年依舊存活［5］。上述這些經(jīng)驗也十分值得借鑒。

本例患者因“雙肺纖維化”行肺移植術，術前心肺功能評估符合要求。腫瘤標記物篩查發(fā)現(xiàn)癌胚抗原及CA199 升高，但隨后進行肺部及全身系統(tǒng)檢查并未發(fā)現(xiàn)明確的腫瘤病灶;于肺移植術后組織病理檢查發(fā)現(xiàn)移除肺多發(fā)病灶腺癌。這提示我們，即使未發(fā)現(xiàn)明顯腫瘤病灶，肺移植術前評估時仍應警惕受者肺部腫瘤可能。本例患者術后出現(xiàn)胸腔包裹性積血積液等并發(fā)癥，分析主要是由于患者為終末期肺病伴肺部腫瘤，一般情況較差，術后恢復能力差;此外，患者有嚴重胸膜粘連，給手術帶來極大不便，也增加了手術創(chuàng)傷。今后在肺移植術前應充分考慮可能存在的腫瘤或胸腔粘連等對手術的影響，更加細致地評估選擇患者;術中應盡量減少手術創(chuàng)傷，降低術后出血的可能;術后繼續(xù)加強對各種并發(fā)癥的治療及護理。

綜上所述，無肺外轉(zhuǎn)移的多發(fā)病灶腺癌可作為肺移植的適應證，其中無N2 轉(zhuǎn)移的患者或合并終末期肺病但無N1 轉(zhuǎn)移的患者為適應人群。若患者無腫瘤病灶但腫瘤標記物異常，仍應警惕腫瘤可能。應綜合考慮上述各因素后確定術式，評估預后。

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