丁洪波， 高 慧， 嚴(yán)佩佩， 王 迪

1武漢輕工大學(xué)生物與制藥工程學(xué)院，武漢 430023

2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系，武漢 430030

血紅素氧化酶－1與非肥胖女性多囊卵巢綜合征的關(guān)聯(lián)性研究＊

丁洪波1， 高 慧2， 嚴(yán)佩佩2， 王 迪2

1武漢輕工大學(xué)生物與制藥工程學(xué)院，武漢 430023

2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系，武漢 430030

目的 探討循環(huán)中血紅素氧化酶－1（HO－1）是否參與了多囊卵巢綜合征（PCOS）的發(fā)生。方法 獲得知情同意后，按照年齡和體重指數(shù)（BMI）匹配的原則，檢測(cè)了80名PCOS患者和80名健康對(duì)照者的臨床特征、外周血中激素水平以及糖脂代謝情況，提取并量化血清中HO－1。分析HO－1與PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，并界定其預(yù)測(cè)作用。結(jié)果PCOS組婦女較對(duì)照組存在顯著增加的胰島素抵抗（IR）、氧化應(yīng)激（OS）和炎癥狀態(tài)，三者共同作用，對(duì)PCOS的病理生理過(guò)程形成一個(gè)惡性循環(huán)。復(fù)合模型的受試者工作特征曲線（ROC）分析顯示，納入或不納入HO－1的曲線下面積分別為0.864（95%CI 0.808～0.919）與0.953（95%CI 0.923～0.982）（P＝0.000 5）。結(jié)論 血清HO－1可能參與了PCOS發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，提示HO－1可作為識(shí)別女性發(fā)生PCOS的一個(gè)早期生物學(xué)標(biāo)志物。

血紅素氧化酶－1； 多囊卵巢綜合征； 胰島素抵抗； 氧化應(yīng)激； 炎癥

多囊卵巢綜合癥（PCOS）是一種在孕齡期婦女中常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂性疾病。不論是在肥胖或是非肥胖患者中，胰島素抵抗（IR）和高胰島素血癥都被認(rèn)為是PCOS患者發(fā)病機(jī)制和病理生理的重要環(huán)節(jié)［1］。雖然該病具體的發(fā)病機(jī)制仍有待研究，但已有的研究證實(shí)，氧化應(yīng)激（OS）是胰島素分泌缺陷和IR的重要早期病理機(jī)制。同時(shí)，PCOS患者亞臨床慢性炎癥因子水平升高，后者與其IR、心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高密切相關(guān)［2］。

血紅素氧化酶－1（HO－1），也稱(chēng)為熱休克蛋白32（Hsp32），因其具有良好的抗炎、抗氧化和抗代謝紊亂特性而越來(lái)越受到人們的關(guān)注。在正常生理狀態(tài)下，HO－1的表達(dá)與活性較低，但在各種應(yīng)激條件下，其表達(dá)和活性會(huì)大大增強(qiáng)［3］。然而，循環(huán)中HO－1水平是否與PCOS有關(guān)，目前還未有研究證實(shí)。

研究表明，肥胖能誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥過(guò)程，后者能增加PCOS婦女發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，有20%～50%患PCOS的婦女是非肥胖體型的，他們發(fā)生PCOS的病理生理過(guò)程可能也與肥胖婦女不同?；诖?，本研究選擇2011年12月至2012年6月就診于武漢同濟(jì)醫(yī)院生殖中心的門(mén)診患者作為研究對(duì)象，篩選納入80例PCOS病例和80例對(duì)照人群，擬界定和量化血清HO－1水平與PCOS的關(guān)系，并采用復(fù)合模型的受試者工作特征曲線（ROC）模型評(píng)價(jià)血清HO－1對(duì)PCOS的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

根據(jù)2003年鹿特丹會(huì)議修訂的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，即以下3項(xiàng)中符合任何2項(xiàng):①稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；②高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn)（如多毛、痤瘡等）；③超聲檢查顯示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡數(shù)≥12個(gè)和（或）卵巢體積增大（每側(cè)＞10 cm3，卵巢體積＝0.5×長(zhǎng)×寬×厚），即卵巢多囊樣改變。此外，診斷時(shí)還需除外高雄激素血癥等其它原因。

選取武漢同濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心就診的80例PCOS患者，同時(shí)選擇同期因輸卵管原因或男性不育在該院門(mén)診就診的月經(jīng)規(guī)律、內(nèi)分泌激素正常的80例患者作為正常對(duì)照組。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn):①兩組對(duì)象均為年齡25～38歲，BMI小于30 kg／m2；②兩組對(duì)象均無(wú)感染性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、心腦血管疾病、糖尿病、肝腎功能不全等；③近1個(gè)月未服用抗炎藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物、降糖調(diào)脂藥物及抗氧化藥物等，至少3個(gè)月未使用過(guò)任何激素類(lèi)藥物；④無(wú)吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣。

1.2 方法

1.2.1 調(diào)查方法 本研究中所用問(wèn)卷是通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合調(diào)查對(duì)象自身特點(diǎn)，自行設(shè)計(jì)問(wèn)卷，經(jīng)預(yù)調(diào)查后修訂而成。經(jīng)問(wèn)卷調(diào)查收集研究對(duì)象的基本資料（年齡、身高、體重、吸煙、飲酒狀況等），既往病史，月經(jīng)史，生育史，治療史等信息。體重指數(shù)（BMI）＝體重（kg）／身高的平方（m2）。采用現(xiàn)場(chǎng)發(fā)放、不記名填寫(xiě)、現(xiàn)場(chǎng)收回調(diào)查問(wèn)卷的形式，文化程度較低無(wú)法填寫(xiě)者，必須是由調(diào)查人員根據(jù)調(diào)查表提出問(wèn)題，調(diào)查對(duì)象完全理解后由調(diào)查人員如實(shí)將答案記錄，以確保調(diào)查內(nèi)容的真實(shí)性和完整性。

1.2.2 樣本收集 受試者于月經(jīng)周期第3天，閉經(jīng)患者于B超檢查未見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡日，早晨空腹抽取靜脈血5 m L于非抗凝管中，室溫靜置沉淀30 min，2 000 r／min離心20 min，分離上層血清，分裝后置于超低溫冰箱凍存待測(cè)。

1.2.3 試劑 總膽固醇測(cè)定試劑盒（北京普利來(lái)基因技術(shù)有限公司）；甘油三脂酶法測(cè)定試劑盒（北京普利來(lái)基因技術(shù)有限公司）；葡萄糖測(cè)定試劑盒（北京普利來(lái)基因技術(shù)有限公司）；丙二醛（MDA）試劑盒（中國(guó)碧云天公司）；酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)胰島素試劑盒（美國(guó)R＆D systems公司）；8－羥基脫氧鳥(niǎo)苷（8－OHdG）試劑盒（美國(guó)Cayman化工公司）。

1.2.4 儀器 低溫離心機(jī)（德國(guó)Eppendorf公司）；－80℃低溫冷凍冰箱（美國(guó)Thermo Scientific公司）；Synergy 2多功能酶標(biāo)儀（美國(guó)Bio－Tek公司）；Roche Elecys 2010電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)（瑞士Roche公司）；96孔板微量振蕩器（深圳天南海北有限公司）；FA1604電子天平（上海天平儀器廠）；ELX800型酶標(biāo)儀（美國(guó)BIO－TEK公司）；ALOKA－a－10彩超機(jī)（日本ALOKA公司）。

1.2.5 血清相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 按照試劑盒說(shuō)明書(shū)檢測(cè)血清生長(zhǎng)激素、胰島素和血脂濃度。胰島素抵抗通過(guò)不同的方式來(lái)確定，包括空腹胰島素（FI），β細(xì)胞功能穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（HOMA－β）和胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（HOMA－IR）［4］。其計(jì)算公式為:HOMA－β＝20×FI（μU／mL）／［FG（mmol／L）－3.5］，HOMA－IR＝FG（mmol／L）×FI（μU／m L）／22.5。其中FG為空腹血糖。血清中HO－1和HO－2的濃度使用特定的ELISA方法按照說(shuō)明書(shū)測(cè)定（Enzo Life Sciences，USA）。組內(nèi)和組間的變異系數(shù)總睪酮（TESTO）分別為5.5%和9.7%，泌乳刺激素（PRL）分別為5.6%和8.5%，促卵泡激素（FSH）分別為1.6%和3.2%，黃體生成素（LH）分別為2.8%和4.1%，雌二醇（E2）分別為3.4%和6.2%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 12.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和統(tǒng)計(jì)分析。由于獲得的數(shù)據(jù)存在類(lèi)型和分布的差異，故采用t檢驗(yàn)（連續(xù)變量，正態(tài)分布）或Mann－Whitney U檢驗(yàn)（連續(xù)變量，偏態(tài)分布）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)性描述。以雙側(cè)P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用Stata 11.0繪制復(fù)合模型ROC曲線，以曲線下面積（AUC）評(píng)估血清HO－1對(duì)PCOS的診斷意義。

2 結(jié)果

2.1 PCOS組患者與對(duì)照組各臨床特征和代謝參數(shù)的比較

PCOS組患者的年齡、BMI、CHO、FSH、E2、PRL、HDL－C及LDL－C、FG較對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。血清TESTO、LH和LH／FSH比值、TG、FI、HOMA－IR均較對(duì)照組顯著升高，而HOMA－β值則顯著降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，PCOS患者血清HO－1水平顯著降低（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 PCOS病例和對(duì)照組間基本情況比較Table 1 Basic information of women with polycystic ovary syndrome（PCOS）and normal women（controls）

比較病例組和對(duì)照組間炎癥和OS標(biāo)志物的水平，血清CRP（圖1A）和TNF－α（圖1B）的濃度在PCOS組均較對(duì)照組顯著增加（均P＜0.01），OS標(biāo)志物如MDA（圖1C），8－OHd G（圖1D）和NO（圖1E）也有相同結(jié)果。

圖1 PCOS病例和對(duì)照組血清炎癥和OS標(biāo)志物水平的比較Fig.1 Comparison of inflammation and oxidative stress（OS）status between polycystic ovary syndrome（PCOS）individuals and controls

2.2 血清HO－1水平和PCOS相關(guān)變量的關(guān)系

相關(guān)分析顯示HO－1與TESTO、LH、FI以及LH／FSH比值間存在明顯的負(fù)相關(guān)（均P＜0.01）。調(diào)整了年齡和BMI，上述相關(guān)關(guān)系仍存在，但略有減弱（表2）。

表2 血清HO－1水平與PCOS其他各指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 2 Correlation coefficients between heme oxygenase－1（HO－1）and other variables of PCOS in the study subjects

以血清HO－1作為獨(dú)立變量，年齡和BMI作為協(xié)變量的多元線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)HO－1與HOMA－IR指數(shù)呈負(fù)相關(guān)（圖2A），而與HOMA－β呈正相關(guān)（圖2B）。此外，HO－1與炎癥指標(biāo)CRP（圖2C）和TNF－α（圖2D）呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，而更大的幅度的負(fù)相關(guān)也在MDA（圖2E），8－OHd G（圖2F）和NO（圖2G）中觀察到。

圖2 HO－1與胰島素敏感性、β細(xì)胞功能、炎癥和OS指標(biāo)間的關(guān)系Fig.2 Correlation between serum heme oxygenase－1（HO－1）concentration and insulin sensitivity，β－cell function，inflammation，and oxidative stress（OS）

2.3 血清HO－1對(duì)PCOS的判別分析

復(fù)合的ROC曲線模型中，在模型1中納入PCOS已知的危險(xiǎn)因素，包括年齡、BMI、TESTO、HOMA－IR、CHO和TG。模型2在模型的基礎(chǔ)上加入血清HO－1水平。AUCs分別為0.864（95% CI 0.808～0.919）與0.953（95%CI 0.923～0.982），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.000 5）（圖3）。

圖3 HO－1復(fù)合模型的ROC曲線和AUCsFig.3 Receiver operator characteristic（ROC）curves and corresponding areas under the curve（AUCs）for polycystic ovary syndrome（PCOS）using models without or with serum heme oxygenase－1（HO－1）level

3 討論

PCOS目前的患病率已高達(dá)10%，其病因仍然不清楚。PCOS患者往往會(huì)出現(xiàn)IR合并代償性高胰島素血癥，不僅增加患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，并可導(dǎo)致多種代謝和血流動(dòng)力學(xué)異常，使患者發(fā)生代謝綜合征和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加［5］。新的證據(jù)表明，IR、低度慢性炎癥和OS狀態(tài)與PCOS的發(fā)生密切相關(guān)［1，67］。病理生理學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為，PCOS及其代謝并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，與相關(guān)的危險(xiǎn)因素之間存在的惡性循環(huán)有關(guān)。PCOS代表了一個(gè)慢性炎癥的過(guò)程［2］，同時(shí)這種炎癥引起了IR，而后者又可能通過(guò)削弱胰島素的抗炎作用而進(jìn)一步促進(jìn)炎癥［8］。此外，被高血糖活化的單核細(xì)胞可以引起PCOS的OS，后者可以刺激局部炎癥反應(yīng)［9］，如此形成了炎癥和OS之間的惡性循環(huán)。另一方面，IR易導(dǎo)致OS的發(fā)生，這是由于高血糖和高水平的游離脂肪酸能導(dǎo)致活性氧（ROS）的產(chǎn)生［10］。無(wú)論是在體外還是體內(nèi)研究中均表明，OS損害組織對(duì)葡萄糖的攝取，導(dǎo)致IR和胰島素分泌受損［1112］。總之，多種已知的危險(xiǎn)因素之間的惡性循環(huán)對(duì)PCOS發(fā)病產(chǎn)生了關(guān)鍵作用。

HO－1是血紅素降解的限速酶，能夠催化血紅素生成膽綠素、CO和鐵。HO－1基因表達(dá)最大的特點(diǎn)是具有可誘導(dǎo)性。許多研究指出HO－1的誘導(dǎo)表達(dá)是一種自適應(yīng)防御機(jī)制，以保護(hù)細(xì)胞和組織不受各種應(yīng)激損傷，這也意味著它是一些臨床疾病如2型糖尿病，阿爾茲海默癥和硅肺病等的早期診斷生物標(biāo)志物［1314］。本研究表明血清HO－1與上述的惡性循環(huán)呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，血清HO－1與FI和HOMA－IR呈負(fù)相關(guān)，而對(duì)β細(xì)胞功能具有保護(hù)作用，因此可推測(cè)HO－1與PCOS患者體內(nèi)的胰島素功能具有密切關(guān)系。有趣的是，在PCOS人群中，HO－1和IR之間的相互作用似乎是雙向的。一方面，上調(diào)的HO－1能增強(qiáng)胰島素敏感性，改善葡萄糖耐量，并降低胰島素水平［13］；另一方面，2型糖尿病患者體內(nèi)HO－1的m RNA水平較年齡匹配的對(duì)照組明顯降低，提示IR可能會(huì)下調(diào)HO－1的活性［15］。這也印證了我們的研究結(jié)果，循環(huán)中HO－1水平在PCOS患者中較對(duì)照組低。

全身性的炎癥一定程度上降低了PCOS患者循環(huán)中HO－1的水平。本研究發(fā)現(xiàn)在PCOS患者血清中，降低的HO－1與高表達(dá)的TNF－α呈負(fù)相關(guān)，這也與其他研究中HO－1的抑制會(huì)增加肥胖小鼠TNF－α的分泌［2］的結(jié)果相一致，提示體內(nèi)HO－1的活化能削弱炎癥反應(yīng)并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。此外，CRP能抑制人單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞中HO－1的表達(dá)［3，10］，這也與本研究中HO－1與CRP的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)的結(jié)果是一致的。上述的結(jié)果提示我們:HO－1在抗PCOS相關(guān)性炎癥方面有重要作用。

HO－1是已知的強(qiáng)效抗氧化物質(zhì)，在OS狀態(tài)下，可迅速誘導(dǎo)產(chǎn)生。但目前的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者體內(nèi)HO－1表達(dá)降低，與體內(nèi)OS狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)?？赡艿脑蚴?首先，PCOS患者體內(nèi)的高水平ROS可能通過(guò)抑制HO－1基因啟動(dòng)子多態(tài)性而降低HO－1水平，由此減弱對(duì)各種應(yīng)激損傷的敏感性［16］。此外，HO－1表達(dá)在疾病早期階段增加（應(yīng)對(duì)OS的防御能力活躍），但到后期則下降（防御能力受損），這一點(diǎn)在2型糖尿病和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）中都有論證［3，13］。

鑒于上述結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)，血清HO－1表達(dá)／活性的抑制是對(duì)PCOS患者體內(nèi)存在的IR、炎癥和OS狀態(tài)的適應(yīng)性反應(yīng)，而這又導(dǎo)致患者更容易受到此三者的損害，進(jìn)一步加劇PCOS的發(fā)展。此外，ROC曲線分析揭示，HO－1是PCOS的一個(gè)重要的保護(hù)因素，并對(duì)PCOS的診斷具有臨床意義。

綜上，本研究表明，在非肥胖PCOS婦女體內(nèi)，對(duì)IR、OS和慢性炎癥具有防御作用的HO－1顯著降低。此項(xiàng)研究也強(qiáng)調(diào)了血清HO－1水平的醫(yī)學(xué)價(jià)值，其有望成為PCOS診斷的新型臨床生物標(biāo)志物。

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（2015－02－19 收稿）

Association of Heme Oxygenase－1 with the Risk of Polycystic Ovary Syndrome in Non－obese Women

Ding Hongbo1，Gao Hui2，Yan Peipei2et al
1School of Biology and Pharmaceutical Engineering，Wuhan Polytechnic University，Wuhan 430023，China
2Department of Nutrition and Food Hygiene，School of Public Health，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China

Objective To examine whether heme oxygenase－1（HO－1）is involved in the etiology of polycystic ovary syndrome（PCOS）.Methods After obtaining ethical approval and written informed consent，80 PCOS patients and 80 healthy controls（age range，21－38 years；BMI＜30 kg／m2），matched for age and BMI，were analyzed for their clinical characteristics，hormone levels and glycolipid metabolism in peripheral blood.Besides，serum HO－1 was extracted and determined.Additionally，associations of HO－1 with the prevalence and risk of PCOS were also analyzed.Results As compared with the controls，women with PCOS were found to have a significantly increased insulin resistance，oxidative stress and inflammation status，eliciting a vicious circle of effects on the pathophysiology of PCOS.The receiver－operating characteristic curve（ROC）analysis yielded notably different discriminative value for PCOS，with or without an addition of HO－1［areas under the curves were 0.864（95%CI 0.808－0.919）vs.0.953（95%CI 0.923－0.982）；P＝0.000 5］.Conclusion Serum HO－1 is possibly involved in the pathogenesis and development of PCOS，indicating that HO－1 can serve as an early biological marker of PCOS among young women.

heme oxygenase－1； polycystic ovary syndrome； insulin resistance； oxidative stress； inflammation

＊國(guó)家十二五科研支撐項(xiàng)目資助（No.2012BAI02B02）

丁洪波，男，1967年生，醫(yī)學(xué)博士，E－mail:dinghongbooo＠aliyun.com

R711.75

10.3870／j.issn.1672－0741.2015.04.013