葉 楊,汪 駿,秦 超,華立新

(1.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 泌尿外科,江蘇南京 210029；2.馬鞍山市人民醫(yī)院泌尿外科,安徽馬鞍山 243000)

·臨床研究·

中晚期前列腺癌單藥治療與最大限度雄激素阻斷療法的療效及副作用觀察

葉 楊1，2,汪 駿1,秦 超1,華立新1

(1.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 泌尿外科,江蘇南京 210029；2.馬鞍山市人民醫(yī)院泌尿外科,安徽馬鞍山 243000)

目的 探討中晚期前列腺癌患者單用促黃體生成素釋放激素類藥物與最大限度雄激素阻斷療法的療效及安全性。方法 回顧性分析2007年1月至2012年12月在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院及馬鞍山市人民醫(yī)院接受內(nèi)分泌治療的前列腺癌患者臨床資料。分為單用促黃體生成素釋放激素類藥物組及最大限度雄激素阻斷療組，比較兩組間疾病無進展生存期、總生存期及副反應。結(jié)果 本研究共納入患者資料392例，其中單藥組120例，最大阻斷組272例，平均年齡(67.6±6.6)歲，平均隨訪時間(33.1±8.3)月；兩組間疾病無進展生存期(25.4vs. 25.3,P=0.354)及總生存期未見顯著差異(34.6vs. 36.3,P=0.215)。單藥組潮熱(24.2%vs. 34.9%,P=0.035)、貧血(8.3%vs. 38.2%,P<0.001)、肝酶異常(5.8%vs. 23.2%,P<0.001)、乏力(8.3%vs. 18.8%,P=0.009)及便秘(3.3%vs. 12.9%,P=0.004)的發(fā)生率顯著低于最大阻斷組。結(jié)論 本研究比較了蘇皖地區(qū)中晚期前列腺癌患者單用LHRH-a或MAB方案治療的療效及副作用，單用LHRH-a較MAB方案療效相似，但部分副作用發(fā)生率較低，花費較少。

前列腺癌；內(nèi)分泌治療；療效；副作用;雄激素阻斷

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是歐美國家最常見的泌尿系惡性腫瘤，2012年美國前列腺癌診斷數(shù)目高達24 1740例，死亡28 170，是造成美國男性死亡的第二大癌癥[1]。盡管隨著前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)篩查得到普及，前列腺癌的早期診斷率大大增加，但仍有35.8%的患者在確診時已發(fā)展為高危局限期或局部晚期前列腺癌[2]。該類前列腺癌患者目前的一線治療方案為內(nèi)分泌治療。治療方法有單純?nèi)葜委?、抗雄激素單藥治療、最大限度雄激素阻?maximal androgen blockade，MAB)治療以及間歇內(nèi)分泌治療(intermittent hormonal therapy，IHT)等。鑒于前列腺癌的內(nèi)分泌治療僅是一種姑息性治療手段，且有一定的副作用，故而為前列腺癌患者制定內(nèi)分泌治療方案時，必須綜合考慮各方案的療效及副作用。

國外有研究表明單用促黃體生成素釋放激素類藥物與最大限度雄激素阻斷療法在激素敏感性前列腺癌治療中有著相似的療效，在總生存率、無進展生存率等方面以上兩種療法無顯著性差異[3]。但國內(nèi)尚無關(guān)于單用促黃體生成素釋放激素類藥物與最大限度雄激素阻斷療法療效及安全性的比較。因此，我們回顧性分析2007年1月至2012年12月在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院及馬鞍山市人民醫(yī)院接受內(nèi)分泌治療的PCa患者臨床資料，探討兩種治療方式的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病歷資料 本回顧性研究納入2007年1月至2012年12月在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院及馬鞍山市人民醫(yī)院接受內(nèi)分泌治療的PCa患者臨床資料共392例，年齡37～83歲。所有患者均經(jīng)前列腺穿刺病理確診前列腺癌，記錄患者診斷時年齡、PSA、Gleason評分及骨轉(zhuǎn)移等相關(guān)資料。根據(jù)患者用藥方案將患者歸為兩組，單藥組120例，MAB組272例。

1.2 治療方法 單藥組：單用促黃體生成素釋放激素類藥物組，亮丙瑞林3.75 mg皮下注射、戈舍瑞林3.6 mg皮下注射或曲普瑞林3.75 mg皮下注射，每4周1次。MAB組：最大限度雄激素阻斷療法，在單藥組治療方案基礎(chǔ)上增加比卡魯胺50 mg口服1次/d或氟他胺0.25 g口服3次/d。

1.3 觀察指標 所有患者治療開始后均每月門診復診并復查PSA，每3個月復查血常規(guī)及肝腎功能，如出現(xiàn)骨痛、排尿癥狀加重、PSA升高等疾病進展征象時，加查骨掃描或MRI等檢查，并縮短隨訪時間。去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)定義為：①血清睪酮達到去勢水平(<50 ng/dL或<1.7 nmol/L)。②間隔1周，連續(xù)3次PSA上升，較最低值升高50%以上。通過查詢數(shù)據(jù)庫及電話隨訪方式記錄患者治療效果、生存狀況及乳房脹痛等副作用出現(xiàn)情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 用SPSS18.0處理數(shù)據(jù)，t檢驗比較連續(xù)變量，卡方檢驗比較分類變量。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。年齡等普通數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差(mean±S)表示；疾病無進展生存期及總生存期數(shù)據(jù)應用均數(shù)±標準誤(mean±SE)表示。

2 結(jié) 果

本研究共納入患者資料392例，其中單藥組120例，MAB組272例，平均年齡(67.6±6.6)歲，隨訪時間8至53月，平均(33.1±8.3)月。單藥組與MAB組在年齡(P=0.596)、PSA(P=0.967)、PSA分布(P=0.986)及ECT結(jié)果(P=0.130)無顯著差異(表1)。

隨訪結(jié)果顯示，單藥組與MAB組疾病無進展生存期無顯著差異(25.4±1.0vs.25.3±0.6,P=0.354)，兩組間總生存期也未見顯著差異(34.6±1.0vs.36.3±0.6,P=0.215，圖1)。

表1 單藥組與MAB組基本特征比較 [例(%)]

圖1 單藥組與治療組隨訪結(jié)果

A：疾病無進展生存期;B：總生存期。

藥物副作用方面，乳房女性化(69.2%vs. 66.9%,P=0.660)、乳房脹痛(73.3%vs.76.8%,P=0.455)、性欲下降(76.7%vs.74.6%,P=0.667)及骨質(zhì)疏松(51.7%vs.58.8%,P=0.188)兩組間無顯著差異。單藥組潮熱(24.2%vs.34.9%,P=0.035)、貧血(8.3%vs.38.2%,P<0.001)、肝酶異常(5.8%vs.23.2%,P<0.001)、乏力(8.3%vs.18.8%,P=0.009)及便秘(3.3%vs.12.9%,P=0.004)的發(fā)生率顯著低于MAB組。

3 討 論

前列腺是雄激素依賴性器官。1941年加拿大醫(yī)生HUGGINS[4]首先發(fā)現(xiàn)前列腺癌是一種激素依賴性腫瘤，減少體內(nèi)雄激素作用可在一定程度上抑制疾病進展，并首次提出睪丸切除術(shù)(去勢)治療晚期前列腺癌。去勢治療的目的是使血清睪酮濃度降低，目前多認為治療效果的去勢水平應在50 ng/dL，甚至20 ng/dL以下[5-6]。傳統(tǒng)手術(shù)去勢是去勢治療的金標準，手術(shù)安全，操作簡單，花費較少，然而由于該術(shù)式對男性患者造成較大的負面心理影響，近年來應用范圍逐漸縮小。

表2 單藥組與MAB組副作用對比 [例(%)]

藥物去勢是指保留睪丸情況下，通過使用藥物使得睪酮達到去勢水平，LHRH-a是目前廣泛使用的去勢藥物。藥物去勢存在同手術(shù)去勢相似的副作用，包括性欲降低、男性乳房女性化、乳房脹痛、潮熱、骨質(zhì)疏松等，但保留睪丸，對患者心理影響較小，在世界范圍內(nèi)已成為去勢治療的主流。

雄激素受體(androgen receptor，AR)拮抗藥物分為非固醇類及固醇類，作用為與體內(nèi)雄激素競爭集合靶器官的AR，部分阻斷睪酮進入細胞核內(nèi)產(chǎn)生雄激素相關(guān)作用。無論是手術(shù)去勢或藥物去勢，都只能抑制睪丸所產(chǎn)生的睪酮，對于少部分腎上腺產(chǎn)生的雄激素不能阻斷，故而有學者提出去勢+抗雄激素藥物及最大限度雄激素阻斷(MAB)療法[7]。理論上MAB可以最大限度的阻斷雄激素對前列腺癌的作用而起到比單用LHRH-a更好的療效。然而，國外大量研究表明，MAB相較于單純?nèi)葜委?，在療效方面?yōu)勢仍然存在爭論。前列腺癌協(xié)作臨床試驗工作組(Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group,PCTCG)薈萃分析了多個中心共27項隨機試驗，納入患者共8 275例，結(jié)果顯示MAB組與單藥組5年生存率分別為25.4%和23.6%，并無明顯差異[8]。SAMSON[9]和SCHMITT[10]則顯示MAB方案在療效方面有著微弱優(yōu)勢?？傊?，MAB方案與單藥方案的療效對比尚無定論，且相關(guān)研究多為國外人群，兩種治療方式在國內(nèi)人群中的療效對比目前尚無報道。

本組研究蘇皖人群中前列腺癌患者對兩種治療方案的反應，結(jié)果顯示單藥組與MAB組在無生化復發(fā)生存時間(25.4±1.0vs. 25.3±0.6,P=0.354)及總生存期(34.6±1.0vs. 36.3±0.6,P=0.215)均未觀察到顯著差異，兩者療效相似。

研究表明，雄激素影響前列腺癌并非單靠受體作用，還可以通過誘導某些生長因子產(chǎn)生，該類生長因子可影響細胞間信號傳遞從而導致腫瘤細胞的增值。阻斷雄激素受體無法抑制雄激素這一作用機制。此外，有研究認為腎上腺源性的雄激素無法在繼發(fā)性性腺功能減退的病人中誘發(fā)前列腺的增值，據(jù)此研究提出了腎上腺源雄激素對前列腺及前列腺癌并無直接影響。這些研究揭示了MAB在療效上并不優(yōu)于單藥可能的的分子學及細胞學基礎(chǔ)。

鑒于前列腺癌患者的預期壽命較其他腫瘤患者長，多數(shù)患者生存期在三年以上，在選擇治療方案時，應綜合考慮患者意愿、經(jīng)濟條件、藥物副作用等因素。本組研究顯示，單藥方案較MAB方案，雖然主要副作用乳房女性化(P=0.660)、乳房脹痛(P=0.455)、性欲下降(P=0.667)及骨質(zhì)疏松(P=0.188)兩組間無顯著差異，但單藥組潮熱(P=0.035)、貧血(P<0.001)、肝酶異常(P<0.001)、乏力(P=0.009)及便秘(P=0.004)的發(fā)生率顯著低于MAB組。 SCHMITT等[11]在一項共納入樣本6 320例的同類回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，單藥組便秘及疼痛的發(fā)生率顯著低于MAB組，其他副反應亦未見顯著差異。研究結(jié)果與本組研究相似，單藥組僅在部分副反應發(fā)生率發(fā)面顯示了差異。另一方面，單用LHRH-a每四周一次相較于MAB除每四周一次注射用藥外，每日需次數(shù)不等的口服用藥，患者依從性較好且花費更少。更易于為患者所接受。

總之，本研究首次比較了在國內(nèi)中晚期前列腺癌患者中比較了單用LHRH-a及MAB方案的療效及副作用，單用LHRH-a較MAB方案療效相似，但部分副作用發(fā)生率較低，花費較少。

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(編輯 王 瑋)

Comparison of the efficacy and toxicity between luteinizing hormone releasing hormone analogue (LHRH-a) therapy and maximal androgen blockade (MAB) therapy in patients with advanced prostate cancer

YE Yang1,2, WANG Jun1, QIN Chao1, HUA Li-xin1

(1. Department of Urology, First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029;

2. Department of Urology, Ma’anshan People’s Hospital, Ma’anshan,Anhui 243000, China)

Objective To compare the efficacy and toxicity between luteinizing hormone releasing hormone analogue (LHRH-a) therapy and maximal androgen blockade (MAB) therapy in patients with advanced prostate cancer. Methods A series of 392 patients with advanced prostate cancer were included, 120 of whom

LHRH-a therapy (group A) and 272 received MAB therapy (group B). Progression-free survival (PFS), overall survival (OS) and complication rates were compared between the two groups. Results There was no significant difference between the two groups in PFS (25.4±1.0vs.25.3±0.6,P=0.354) and OS (34.6±1.0vs. 36.3±0.6,P=0.215). Group A had significantly lower incidence rate of hot flash (24.2%vs. 34.9%,P=0.035), anemia (8.3%vs. 38.2%,P<0.001), elevation of aminotransferase (5.8%vs. 23.2%,P<0.001), fatigue (8.3%vs. 18.8%,P=0.009) and constipation (3.3%vs. 12.9%,P=0.004). Conclusion LHRH-a therapy has similar efficacy as MAB but lower rate of side effects for patients with advanced prostate cancer.

prostate cancer; hormonal therapy; efficacy; side effect;androgen blockade

2014-12-09

2015-03-21

江蘇省科技廳臨床醫(yī)學科技專項(No.BL2012027)

華立新，主任醫(yī)師，碩士生導師，研究方向：前列腺癌的基礎(chǔ)與臨床研究.E-mail:fnh888@njmu.edu.cn

葉楊(1979-)，男(漢族)，碩士，主治醫(yī)師.E-mail: roger123456789@139.com

R737

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.06.005