陳 暉，蔣重和，湯 平，歐汝彪，曾健文，鄧向榮 ，周理林,黃馬平，李青青 ，劉秋玲，黃杰濱，謝克基

(1.廣東省工傷康復(fù)中心泌尿外科, 廣東廣州 510440;2. 暨南大學(xué)附屬廣東省清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院泌尿外科，廣東清遠(yuǎn) 511500;3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市第一人民醫(yī)院泌尿外科, 廣東廣州 510180)

·臨床研究·

α1受體阻滯劑治療男性神經(jīng)原性膀胱逼尿肌尿道外括約肌功能失調(diào)的臨床研究

陳 暉1，蔣重和2，湯 平3，歐汝彪3，曾健文2，鄧向榮3，周理林2,黃馬平1，李青青1，劉秋玲1，黃杰濱1，謝克基3

(1.廣東省工傷康復(fù)中心泌尿外科, 廣東廣州 510440;2. 暨南大學(xué)附屬廣東省清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院泌尿外科，廣東清遠(yuǎn) 511500;3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市第一人民醫(yī)院泌尿外科, 廣東廣州 510180)

目的 探討α1受體阻滯劑治療男性神經(jīng)原性逼尿肌尿道外括約肌功能失調(diào) (NDSD) 療效和安全性。方法 采用前瞻性、多中心、單盲、隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)方法，2012年6月～2014年10月男性神經(jīng)原性逼尿肌尿道外括約肌功能失調(diào)患者，分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組予患者口服鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊0.2 mg/d，對(duì)照組予安慰劑治療，觀察服藥后4周和12周的泌尿生殖系困擾調(diào)查的 6 項(xiàng)短表(UDI-6)、平均膀胱剩余尿量(PVR)、間歇導(dǎo)尿(IC)患者例數(shù)、平均每日IC次數(shù)，服藥后12周平均最大尿流率(Qmax)、平均最大尿流率時(shí)膀胱逼尿肌壓力(Pdet.Qmax)、平均最大尿道閉合壓(MUCP)，并記錄相關(guān)不良事件。采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。結(jié)果 入選患者94例，88例患者完成試驗(yàn)(實(shí)驗(yàn)組46例，對(duì)照組42例)。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的基線數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。服藥后4和12周實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組間UDI-6、PVR、IC患者例數(shù)、平均每日IC次、Qmax、Pdet.Qmax和MUCP比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。服藥后4和12周實(shí)驗(yàn)組UDI-6、PVR、IC患者例數(shù)、平均每日IC次、Qmax、Pdet.Qmax和MUCP和基線值比較差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 α1受體阻滯劑能改善男性NDSD排尿，提高患者生命質(zhì)量。

α1受體阻滯劑；神經(jīng)原性逼尿肌尿道外括約肌功能失調(diào)；療效；安全性

神經(jīng)系統(tǒng)損傷如脊髓損傷和腦血管意外會(huì)導(dǎo)致膀胱和∕或尿道功能障礙(即儲(chǔ)尿和∕或排尿功能障礙)，繼而引起一系列下尿路癥狀及并發(fā)癥[1]。其中，膀胱逼尿肌尿道外括約肌功能失調(diào)(detrusor sphincter dyssynergia，DSD)指尿動(dòng)力學(xué)檢查示排尿期膀胱逼尿肌收縮時(shí)尿道外括約肌同時(shí)不自主收縮或痙攣，其易導(dǎo)致慢性尿潴留、膀胱輸尿管返流、腎積液、上尿路感染、腎功能不全等病理生理變化，損害患者生活質(zhì)量、社交和勞動(dòng)能力，甚至威脅患者生命，并增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。目前，研究證實(shí)α1腎上腺素能受體拮抗劑能降低膀胱頸和前列腺尿道阻力[4]。迄今已有研究采用α1受體阻斷劑治療神經(jīng)源性膀胱排空患者，雖取得了初步結(jié)果，但例數(shù)少且為單中心研究[5]。α1受體阻斷劑治療治療DSD的療效和安全性仍需進(jìn)一步的研究。

廣東省工傷康復(fù)醫(yī)院、廣州市第一人民醫(yī)院、廣東省清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院3家醫(yī)院泌尿外科于2012年6月至2014年10月聯(lián)合進(jìn)行前瞻性、多中心、單盲、臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探討采用α1受體阻滯劑治療NDSD的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②有神經(jīng)系統(tǒng)損傷病史；③尿動(dòng)力學(xué)檢查提示DSD；④愿意接受自家間歇導(dǎo)尿；⑤簽署知情同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：①病程<3個(gè)月；②尿道狹窄，下尿路器質(zhì)性梗阻，急性泌尿系感染；③服用α受體激動(dòng)劑；④ 嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者；⑤體位性低血壓患者；⑥有全身系統(tǒng)性疾病；⑦拒絕簽署知情同意書者。

1.2 患者分組 本研究設(shè)計(jì)為前瞻性、單盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)。研究方案經(jīng)參與研究的三家醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。為了盡可能排除入選人群偏倚，本研究入選患者均為男性患者。按1∶1的比例將入選患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。

1.3 治療方法 試驗(yàn)組口服α1受體阻滯劑鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊0.2 mg/d，對(duì)照組口服安慰劑，療程3個(gè)月。

1.4 療效評(píng)估 3個(gè)單位各自分別指派1位不參與病例篩選及治療的泌尿外科醫(yī)師單獨(dú)進(jìn)行研究結(jié)果評(píng)估。①療效指標(biāo)：治療后4周、12周的泌尿生殖系困擾調(diào)查的 6 項(xiàng)短表(urogenital distress inventory 6-item short form，UDI-6)、平均膀胱剩余尿量(postvoid residual，PVR)、間歇導(dǎo)尿(intermittent catheter，IC)患者例數(shù)和平均每日IC次數(shù)，治療后12周尿流動(dòng)力學(xué)檢查平均最大尿流率(maximal flow rate，Qmax)、平均最大尿流率時(shí)膀胱逼尿肌壓力(detrusor pressure at maximal flow rate，Pdet.Qmax)、平均最大尿道閉合壓力(maximal urethral close pressure，MUCP)。②安全性指標(biāo):不良事件發(fā)生率。本研究截點(diǎn)是為服藥后12周，但12周后仍繼續(xù)隨訪。

2 結(jié) 果

共入選患者94例，6例患者因聯(lián)絡(luò)方式改變失訪。最終88例患者完成試驗(yàn)，其中試驗(yàn)組46例，對(duì)照組42例。入選兩組患者的年齡、神經(jīng)損傷病程、UDI-6、PVR、IC患者例數(shù)、平均每日IC次數(shù)、Qmax、Pdet.Qmax和MUCP等基線數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05, 表1)。

表1 兩組間基線數(shù)據(jù)比較

UDI-6：泌尿生殖系困擾調(diào)查的 6 項(xiàng)短表；PVR：膀胱剩余尿量；IC：間歇導(dǎo)尿;Qmax:最大尿流率；Pdet.Qmax:最大尿流率時(shí)膀胱逼尿肌壓；MUCP：最大尿道閉合壓力。

服藥后4、12周，兩組癥狀指標(biāo)UDI-6、PVR、IC患者例數(shù) 、平均每日IC次數(shù)相比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。服藥后12周，試驗(yàn)組和對(duì)照組Qmax 、Pdet.Qmax、MUCP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。與本組基線值比較，服藥后12周，試驗(yàn)組和對(duì)照組UDI-6、PVR、IC患者例數(shù)、平均每日IC次數(shù)、Qmax、Pdet.Qmax和MUCP比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2、表3)。

表2 服藥后4、12周兩組癥狀指標(biāo)比較

UDI-6：泌尿生殖系困擾調(diào)查的 6 項(xiàng)短表；PVR：膀胱剩余尿量；IC：間歇導(dǎo)尿。與基線值比較，*P<0.05。

表3 服藥后12周兩組間尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

Qmax：最大尿流率；Pdet.Qmax：最大尿流率時(shí)逼尿肌壓力；MUCP：最大尿道閉合壓。與基線值比較，*P<0.05。1 cmH2O=0.133 kPa

服藥后第5周和第7周，3例患者(試驗(yàn)組1例，對(duì)照組2例)出現(xiàn)尿路感染，均表現(xiàn)為發(fā)熱(體溫>39℃)、血尿及尿培養(yǎng)(細(xì)菌菌落>105/mL)，考慮與試驗(yàn)用藥無關(guān)，依據(jù)尿培養(yǎng)結(jié)果選擇敏感抗生素對(duì)癥治療后，癥狀緩解繼續(xù)完成試驗(yàn)。

3 討 論

神經(jīng)原性下尿路功能障礙的首要治療目標(biāo)是確保儲(chǔ)尿期和排尿期膀胱逼尿肌壓力處于安全范圍內(nèi)從而最大程度保護(hù)患者腎臟功能[1,6]。

本研究示，服藥后12周，試驗(yàn)組和對(duì)照組間Pdet.Qmax比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)，且試驗(yàn)組較基線減少29.56%(P<0.05)。其原因在于，試驗(yàn)組MUCP較基線下降37.93%?；A(chǔ)研究已證實(shí)，α1腎上腺素能受體廣泛的分布于人膀胱底、膀胱頸、后尿道，因此α1腎上腺素能受體拮抗劑可通過降低膀胱頸部及尿道前列腺的平滑肌張力，減小排尿期尿道不自主收縮引起的膀胱出口阻力，從而顯著改善排尿期膀胱逼尿肌壓力[4,7]。國內(nèi)李東等[5]在101例神經(jīng)源性膀胱排空障礙患者中應(yīng)用α-1腎上腺素能受體阻滯劑，服藥3月后，患者平均最大尿道壓力從69.20 cmH2O(1 cmH2O=0.133 kPa) 下降到57.18 cmH2O，平均膀胱頸開放程度從6 mm 增加到7.67 mm。

神經(jīng)原性下尿路功能障礙的次要治療目標(biāo)是盡可能提高患者生命質(zhì)量[5]。本研究發(fā)現(xiàn)服藥后12周試驗(yàn)組UDI-6由治療前的13.72降低至9.37(P<0.05)，其原因在于：①試驗(yàn)組患者Qmax較基線增加33.97%，而PVR減少34.10%；②試驗(yàn)組中13例(28.26%)已不需間歇導(dǎo)尿，而26例需要間歇導(dǎo)尿的患者平均每日導(dǎo)尿次數(shù)由4.68下降至3.43，減少26.71%。這些患者較治療前明顯減少擔(dān)心排尿困難對(duì)其行為的限制、心理的影響以及社會(huì)障礙。

CARIGA等[8]報(bào)道高達(dá)57.1%的脊髓損傷患者慢性期出現(xiàn)體位性血壓,且多見于胸6脊髓水平以上損傷為主，主要原因是高位脊髓損傷引起神經(jīng)傳導(dǎo)通路中斷，導(dǎo)致血壓調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂。本研究中無患者出現(xiàn)體位性低血壓,一方面可能與入組病例的特征有關(guān)系(僅4例胸6脊髓水平以上脊髓損傷患者)；另一方面可能由于醫(yī)囑脊髓損傷患者在準(zhǔn)備站立或起床時(shí)動(dòng)作緩慢，并密切監(jiān)測(cè)血壓。服藥后4～8周3例(試驗(yàn)組1例，對(duì)照組2例)出現(xiàn)尿路感染，均表現(xiàn)為發(fā)熱(體溫>39℃)、血尿及尿培養(yǎng)(+)，故考慮與試驗(yàn)用藥無關(guān)，依據(jù)尿培養(yǎng)結(jié)果選擇敏感抗生素對(duì)癥治療后，癥狀緩解均完成試驗(yàn)。

綜上所述，本研究顯示，α1受體阻滯劑能降低NDSD的排尿期膀胱逼尿肌壓力，改善排尿障礙，提高患者生命質(zhì)量。

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(編輯 王 瑋)

Clinical effect of alpha-1 adrenoceptor blocker on neurologic detrusor sphincter dyssynergia

CHEN Hui1, JIANG Chong-he2, TANG Ping3,OU Ru-biao3, ZENG Jian-wen2, DENG Xiang-rong3, ZHOU Li-lin2, HUANG Ma-ping1, LI Qing-qing1, LIU Qiu-ling1, HUANG Jie-bin1, XIE Ke-ji3

(1.Department of Urology, Guangdong Provincial Work Injury Rehabilitation Hospital, Guangzhou 510440；2.Department of Urology, People's Hospital of Qingyan City, Jinan University, Qingyan 511500；3. Department of Urology, Guangzhou First Municipal People’s Hospital, Guangzhou 510180，China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of alpha-1 adrenoceptor blocker for neurologic detrusor sphincter dyssynergia (NDSD). Methods A prospective, multicenter, single-blind and randomized controlled trial was conducted during Jun. 2012 and Oct. 2014. Patients with NDSD were recruited and randomly divided into experimental group and control group. The experimental group

tamsulosin 0.2 mg/d, while the control group took placebo. Indexes including UDI-6, PVR, IC cases, frequency of IC, Qmax, Pdet.Qmax and MUCP were tested. Related adverse events were recorded. Data collected were analyzed with SPSS 13.0 software,t-test and chi-squared method. Results A total of 94 patients were recruited and 86 of them completed the trail (46 cases in experimental group, 42 in control group). There were no significant differences in baseline evaluation items between the two groups (P>0.05). In week 4 and 12 during follow-up, there were significant differences in UDI-6, PVR, IC cases, frequency of IC, Qmax, Pdet.Qmax and MUCP between the two groups (P<0.05). In week 12, all outcomes improved significantly compared to baseline in the experimental group (P<0.05). Conclusions Alpha-1 adrenoceptor blocker is effective and safe for patients with NDSD. It can improve patients’ urination and quality of life.

Alpha-1 adrenoceptor blocker;neurologic detrusor sphincter dyssynergia; efficacy; safety

2015-02-14

2015-03-19

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.2012B031800007);廣東省醫(yī)學(xué)科研基金項(xiàng)目(No.A2013477)

謝克基，主任醫(yī)師. E-mail: xiekeji@sina.com

陳暉(1977-)，男(漢族)，博士，副主任醫(yī)師.研究方向：神經(jīng)泌尿.E-mail: doc.chenhui@163.com

R69

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.06.003