吳 亮，徐傅能，陳 璐，張麗娟，何 林

(1.西南交通大學(xué)，四川 成都 610031；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610072)

大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細(xì)胞白血病及淋巴瘤的血藥濃度監(jiān)測(cè)與不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)分析

吳 亮1，2，徐傅能1，2，陳 璐2，張麗娟2，何 林1，2

(1.西南交通大學(xué)，四川 成都 610031；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610072)

目的 探討大劑量甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)治療急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和淋巴瘤的血藥濃度監(jiān)測(cè)的臨床意義，并統(tǒng)計(jì)分析其不良反應(yīng)。方法 選擇44例急性淋巴細(xì)胞白血病及淋巴瘤患者，使用大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)后，采用酶放大免疫法測(cè)定其血藥濃度，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況，分析兒童與成人不良反應(yīng)的區(qū)別。結(jié)果 與成人組比較，兒童組的胃腸道反應(yīng)和黏膜損傷發(fā)生率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)；CMTX48 h> 0.4 μmol/L者的骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于CMTX48 h ≤ 0.4 μmol/L者，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。結(jié)論 MTX不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及黏膜損傷；兒童的胃腸道反應(yīng)和黏膜損傷發(fā)生率高于成人；通過監(jiān)測(cè)MTX的血藥濃度有助于及時(shí)適量調(diào)整甲酰四氫葉酸鈣(calcium folinate，CF)解救量，確保臨床用藥安全有效。

甲氨蝶呤；不良反應(yīng)；血藥濃度；酶放大免疫法

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)為抗葉酸類抗癌藥，臨床主要用于治療各種惡性腫瘤，對(duì)兒童急性白血病、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎效果明顯，對(duì)淋巴癌及乳腺癌等有一定療效。大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)聯(lián)合甲酰四氫葉酸鈣(calcium folinate，CF)方案是急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和淋巴瘤的主要治療措施[1]。目前HD-MTX在臨床上已被廣泛應(yīng)用，其有效性也已得到充分的肯定。但由于 HD-MTX 劑量大，不良反應(yīng)多，且體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄過程個(gè)體差異較大，需監(jiān)測(cè)其血藥濃度，及時(shí)適量調(diào)整CF的解救量，確保臨床用藥安全有效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 44例患者，其中兒童25例(男16例，女9例)，根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》分為急性淋巴細(xì)胞白血病20例[2]，非霍奇金淋巴瘤4例，Burkitt淋巴瘤1例；成人19例(男12例，女7例)，其中急性淋巴細(xì)胞白血病16例，非霍奇金淋巴瘤1例，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤1例，原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤1例。患者身高、體重、年齡及給藥劑量統(tǒng)計(jì)情況見表1。

表1 患者基本信息及給藥劑量統(tǒng)計(jì)情況

1.2 方法 2011年5月至2014年5月在我院接受HD-MTX治療的患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，對(duì)監(jiān)測(cè)結(jié)果及相關(guān)病歷進(jìn)行回顧性總結(jié)。

1.2.1 給藥劑量和方法 甲氨蝶呤(MTX，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.1 g，1 g)總劑量為1～5 g/m2，其中1/10～1/6劑量作為突擊劑量在前0.5 h內(nèi)快速靜滴，余量在余下的23.5 h內(nèi)均勻滴入，突擊劑量的MTX滴入后0.5～2 h內(nèi)，以甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松三聯(lián)鞘注防治髓外白血病[1]；開始滴注MTX 24～48 h開始用CF(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10 ml：0.1 g)解救，15 mg/m2，每6 h 1次，首劑量靜注，以后q 6 h肌注或口服，直至血漿MTX濃度低于0.1 μmol/L。HD-MTX治療當(dāng)天即后3天需持續(xù)水化、堿化，同時(shí)護(hù)胃、護(hù)肝、止吐等對(duì)癥治療。累計(jì)接受HD-MTX治療139次，其中≤14歲兒童97例次和>14歲組成人42例次。

1.2.2 血藥濃度及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 于靜滴MTX后24 h開始，每24 h采集2 ml靜脈血于抗凝管中，離心取血漿，西門子公司Viva-E全自動(dòng)藥物濃度監(jiān)測(cè)系統(tǒng)采用酶放大免疫測(cè)定法(EMIT)測(cè)定MTX血漿濃度，線性范圍為0.1～2 μmol/L，低于檢測(cè)限0.1 μmol/L的記為0.1 μmol/L。檢測(cè)MTX濃度直至MTX血藥濃度小于0.1 μmol/L。密切觀察藥物的不良反應(yīng)，是否出現(xiàn)黏膜損傷、骨髓抑制、肝腎損害等。其中48 h MTX血藥濃度CMTX48 h監(jiān)測(cè)有88次，其中 CMTX48 h≤ 0.4 μmol/L(A組)69例次，CMTX48 h> 0.4 μmol/L(B組)19例次。累計(jì)接受MTX血藥監(jiān)測(cè)271次

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間不良反應(yīng)發(fā)生率采用卡方檢驗(yàn)或確切概率法，P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果 給藥后24、48及72 h的MTX血漿藥物濃度，見表2。由下表可知，因兒童給藥劑量比成人大，兒童組各時(shí)間點(diǎn)的MTX濃度明顯均比成人組的高。

表2 血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果統(tǒng)計(jì)

2.2 不良反應(yīng)種類及發(fā)生率 應(yīng)用HD-MTX治療后主要出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、黏膜損傷不良反應(yīng)[3，4]，具體情況如下：骨髓抑制(白細(xì)胞降低)70例(50.36%)；胃腸道反應(yīng)(腹痛、腹瀉、嘔吐等)32例(23.02%)；黏膜損傷(口腔潰瘍、肛周糜爛)27例(19.42%)；感染(呼吸道感染)15例(10.79%)；過敏反應(yīng)(皮疹、皮膚瘙癢)9例(6.47%)；肝功異常(ALT升高)5例(3.60%)；腎功異常(尿素氮升高)1例(0.72%)。臨床上通過升白、護(hù)胃、保肝護(hù)肝、止吐止瀉等措施對(duì)癥治療，不良反應(yīng)情況均在1～2周內(nèi)消失。

2.3 兒童組和成人組不良反應(yīng)比較 兒童組骨髓抑制、感染、過敏反應(yīng)、肝腎功異常與成人組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；而胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于成人，黏膜損傷發(fā)生率低于成人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見表3。

表3 兒童和成人不良反應(yīng)情況比較 [n(%)]

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 B組的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率要高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，而兩組間感染、過敏反應(yīng)等其他不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 A、B兩組不良反應(yīng)情況比較 [n(%)]

3 討論

MTX為抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制而達(dá)到阻礙腫瘤細(xì)胞的合成，而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖。CF在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，減輕MTX的毒副作用起到解救作用[3]。

本研究顯示應(yīng)用HD-MTX治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、黏膜損傷。由于充分的水化、堿化尿液，腎損傷很少見，唯一一例腎損傷是應(yīng)用MTX之前就已出現(xiàn)腎功能不全。與成人組相比，兒童胃腸道反應(yīng)發(fā)生率(27.84%)明顯高于成人(11.90%)，提示應(yīng)該更關(guān)注兒童的胃腸道保護(hù)；而成人黏膜損傷(30.90%)要高于兒童(15.46%)，可能與其CF開始解救時(shí)間不同有關(guān)，兒童開始解救時(shí)間為給藥后42 h，而成人為48 h，提示CF解救時(shí)間與黏膜損傷的發(fā)生有關(guān)。而當(dāng)CMTX48 h> 0.4 μmol/L時(shí)，骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯升高，因此通過監(jiān)測(cè)MTX的血藥濃度可以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，確保臨床用藥安全有效。

目前，臨床醫(yī)生基于FPIA法的檢測(cè)結(jié)果積累了大量經(jīng)驗(yàn)，公認(rèn)的MTX中毒濃度為CMTX48 h>1 μmol/L及CMTX72 h>0.1 μmol/L。本文所用EMIT方法具有操作方便簡(jiǎn)單、測(cè)定周期短、高度自動(dòng)化，適合廣大臨床需求。由于EMIT方法存在交叉反應(yīng)，有一定正偏差，當(dāng)CMTX≥ 0.3 μmol/L時(shí)，EMIT方法的測(cè)定值顯著高于FPIA法，但測(cè)定結(jié)果之間有顯著相關(guān)性[5]，可經(jīng)過換算成FPIA法結(jié)果可直接指導(dǎo)臨床解救，而當(dāng)CMTX< 0.3 μmol/L時(shí)，EMIT方法的測(cè)定值仍顯著高于FPIA法，但測(cè)定結(jié)果之間的相關(guān)性較差，因此，CMTX< 0.3 μmol/L時(shí)，其結(jié)果僅作參考，臨床意義需進(jìn)一步研究。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組，中華兒科雜志編輯委員會(huì).兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第三次修訂草案) [J].中華兒科雜志，2006，44(5)：392-395.

[2] 張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].北京：科學(xué)出版社，1998：184-194.

[3] 楊雪，朱易萍.大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病[J].兒科藥學(xué)雜志，2009，15：6-9.

[4] 何海蘭，李戈，李晶，等.血藥濃度監(jiān)測(cè)在大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病中的應(yīng)用[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2012，9(3)：74-76.

[5] 張永，李曉蕾，廖清船，等.兩種檢測(cè)方法測(cè)定甲氨蝶呤血藥濃度的比較分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32(5)：385-388.

Statistical analyses of plasma concentration and adverse reactions after high-doses of methotrexate in the treatment of acute lymphoblastic leukemia and lymphoma

WULiang1，2，XUFu-neng2，CHENLu2，ZHANGLi-juan2，HELin1,2

(1.SouthwestJiaotongUniversity，Chengdu610031China；2.PharmaceuticalDepartment，SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072，China)

HELin

Objective To investigate the clinical significance of plasma concentration monitoring after high-doses of methotrexate(HD-MTX) in the treatment of acute lymphoblastic leukemia and lymphoma，and statistical analysis of its adverse reactions.Methods The plasma concentrations of 44 patients with acute lymphoblastic leukemia and lymphoma were measured by an enzyme multiplied immunoassay technique(EMIT).Their adverse reactions were observed.Results The incidence of gastrointestinal reaction and mucosa injury were significantly less in adults than that in children(P< 0.05).Meanwhile，the incidence of myelosuppression and gastrointestinal reaction were significantly less in group with CMTX48 h ≤ 0.4 μmol/L than that in group with CMTX48 h > 0.4 μmol/L(P< 0.05).Conclusion The adverse reactions of HD-MTX were mainly the gastrointestinal reaction，myelosuppression and mucosa injury.The incidence of gastrointestinal reaction and mucosa injury were less in adults than that in children.The monitoring of concentration of MTX in plasma can contribute to appropriately adjust the use of CF and ensure the security and effect of MTX.

Methotrexate；Adverse reactions；Plasma concentration；EMIT

何 林

R733；R96

A

1672-6170(2015)01-0080-03

2014-07-08；

2014-10-10)