陳東思，祁秀娟，劉建新，丁鈺，馬文聰

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東青島266061)

卵巢低反應(yīng)是卵巢對(duì)促性腺激素刺激反應(yīng)不良的病理狀態(tài)，主要表現(xiàn)為卵巢刺激周期發(fā)育的卵泡少、血雌激素峰值低、臨床妊娠率低。體外受精—胚胎移植(IVF-ET)是卵巢低反應(yīng)患者常用的治療方法，治療過程中超促排卵方案的選擇是臨床討論的熱點(diǎn)。2013年1月～2014年10月，我們對(duì)322例POR患者采用不同排卵方案治療，現(xiàn)分析其治療結(jié)果，探討卵巢低反應(yīng)患者IVF-ET中最理想的促排卵方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院同期收治的擬行體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射—胚胎移植(IVF/ICSI-ET)治療的卵巢低反應(yīng)患者322例，年齡35～44歲，不孕1～15 年，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.36 ～31.89;6.5 U/L≤促濾泡激素(FSH)≤15 U/L;于月經(jīng)第2天B超監(jiān)測(cè)雙側(cè)卵巢竇卵泡個(gè)數(shù)≤5個(gè)、最大卵泡直徑＜8 mm、子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm，E2≤30 pg/mL。排除因女方生殖器異常、內(nèi)分泌代謝異常、自身免疫性疾病等及男方精子嚴(yán)重異常所致不孕患者。按促排卵方案的不同將322例患者分為微刺激組108例、短方案組62例和超短方案組152例。三組臨床資料具有可比性。

1.2 促排卵方案及IVF-ET 微刺激組:于月經(jīng)第2天口服來(lái)曲唑2.5 mg，2次/d，連服5 d;同時(shí)口服氯米芬25 mg至HCG日后36～38 h行穿刺取卵術(shù)，月經(jīng)第4天根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況開始肌注促性腺激素(HMG)225 U至HCG日，HCG日開始口服芬必得0.3 g，1次/8 h。短方案組:于月經(jīng)第2天開始皮下注射醋酸曲普瑞林(GnRH-a)0.1 mg，1次/d，同時(shí)予注射尿促卵泡素或HMG 300 U促排卵。超短方案組:于月經(jīng)第3天皮下注射GnRH-a 0.1 mg，1次/d，連用 3 d，同時(shí)予 HMG 300 U 至 HCG日。微刺激方案促排卵108周期，短方案促排卵62周期，超短方案促排卵152周期，三組均根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況及血E2水平隨時(shí)調(diào)整促排卵用藥劑量。當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm時(shí)停止促排卵，當(dāng)晚9時(shí)微刺激組皮下注射達(dá)必佳0.1 mg;短方案組于肌內(nèi)注射艾澤250 μg;超短方案組肌內(nèi)注射HCG 10 000 U。HCG注射后34～36 h于超聲引導(dǎo)下行卵泡穿刺取卵術(shù)。取卵后4～6 h根據(jù)患者病情選擇常規(guī)體外受精(IVF)或卵母細(xì)胞質(zhì)單精子注射(ICSI)，受精后14～16 h觀察受精情況，未受精者行補(bǔ)救ICSI術(shù)。按照胚胎形態(tài)學(xué)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)將胚胎分為6級(jí)，1、2級(jí)為優(yōu)質(zhì)胚胎。取卵后3 d行胚胎移植及黃體支持。對(duì)于不適宜鮮胚移植周期胚胎及多余胚胎予以凍存?zhèn)溆谩Ｒ浦埠? d根據(jù)血孕酮水平調(diào)整黃體支持用量。移植后11 d檢測(cè)血 HCG水平，陽(yáng)性(≥20 mIU/mL)者4 d后再行 HCG檢測(cè)，了解胚胎生長(zhǎng)情況。15 d后超聲檢查，宮內(nèi)或附件區(qū)有明顯孕囊者為臨床妊娠，并繼續(xù)黃體支持至8周以上。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 觀察三組排卵周期周期取消率、總Gn天數(shù)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度及血E2、LH、P水平、平均獲卵數(shù)、成胚率(胚胎數(shù)/獲卵數(shù))、優(yōu)胚率(優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/胚胎數(shù))、生化妊娠率(移植后11 d HCG陽(yáng)性周期數(shù)/移植周期數(shù))、臨床妊娠率(移植后4周超聲見孕囊周期數(shù)/移植周期數(shù))。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用單因素方差分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

微刺激組總?cè)∠芷?2例，其中未獲卵3例、跑亂2例、自動(dòng)放棄周期1例，無(wú)優(yōu)質(zhì)胚胎26例，周期取消率29.6%(32/108);短方案組總?cè)∠芷?2例，其中未獲卵2例，無(wú)優(yōu)質(zhì)胚胎10例，周期取消率19.4%(12/62);超短方案組總?cè)∠芷?4例，其中未獲4例卵，無(wú)優(yōu)質(zhì)胚胎20例，周期取消率為15.8%(24/152)。微刺激組周期取消率明顯高于其余兩組(P均＜0.05)，短方案組周期取消率略高于超短方案組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。微刺激組總Gn天數(shù)最短，超短方案組總Gn天數(shù)最長(zhǎng)(P＜0.05)。HCG日E2水平微刺激組明顯低于其余兩組(P均＜0.05)。超短方案組HCG日LH水平明顯低于其余兩組(P均＜0.05)。三組HCG日子宮內(nèi)膜厚度及血P水平無(wú)顯著差異，見表1。微刺激組平均獲卵數(shù)少于其余兩組(P＜0.05)，短方案組平均獲卵數(shù)稍高于超短方案組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組成胚率、優(yōu)胚率、生化妊娠率、臨床妊娠率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 三組相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較(±s)

表1 三組相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較(±s)

組別 n 總Gn天數(shù)(d)HCG日E2(pg/mL)HCG日LH(mIU/mL)HCG日P(ng/mL)HCG日內(nèi)膜厚度(mm)獲卵數(shù)(個(gè))微刺激組 108 9.57±2.78 924.18± 658.99 7.28±5.78 0.92±0.50 7.23±1.26 2.78±1.42短方案組 62 10.50±2.10 2166.53±1 417.98 5.56±2.70 0.89±0.61 9.26±1.96 3.60±1.10超短方案組 152 11.37±2.11 1636.18±1 141.64 1.12±1.00 0.89±0.69 10.17±1.30 3.25±1.54

3 討論

根據(jù)博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)［1］至少滿足以下3條中的2條即可診斷為卵巢低反應(yīng):①高齡(≥40歲)或存在卵巢反應(yīng)不良的其他危險(xiǎn)因素;②前次IVF周期卵巢低反應(yīng)，常規(guī)方案獲卵≤3個(gè);③卵巢儲(chǔ)備下降，即竇卵泡數(shù)＜5個(gè)或抗苗勒管激素(AMH)＜0.5 ng/mL。在IVF-ET治療周期中，卵巢低反應(yīng)患者獲卵數(shù)及可移植胚胎數(shù)少、周期取消率高、妊娠率低。正常卵巢反應(yīng)者IVF-ET成功率達(dá)35% ～42%，且逐年升高［2］。但文獻(xiàn)報(bào)道卵巢低反應(yīng)患者的妊娠率僅為10% ～30%［3］。目前臨床常采用年齡、AFC數(shù)及FSH水平評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能，AMH是早期診斷POR的重要指標(biāo)。對(duì)于卵巢低反應(yīng)患者，目前可用的促排卵方案有超短方案、微刺激方案、短方案、自然排卵周期取卵、拮抗劑方案等。Polyzos等［4］認(rèn)為，自然周期取卵活產(chǎn)率僅為6.8% ～7.9%;不應(yīng)作為卵巢低反應(yīng)患者的最佳治療方案;而拮抗劑方案在國(guó)內(nèi)尚未廣泛采用。微刺激方案具有給藥簡(jiǎn)單、Gn時(shí)間短、費(fèi)用低、周期重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，但有報(bào)道指出［5］，該方案因早發(fā)LH峰，周期取消率達(dá)20%～40%。而超短方案需在周期前3 d使用Gn-RH-a，一方面可使內(nèi)源性Gn迅速分泌，F(xiàn)SH驟然升高，利于卵泡募集;另一方面又由于GnRH-a可使降調(diào)節(jié)持續(xù)至周期第11～15天，對(duì)卵泡期LH波動(dòng)及HCG日前LH峰的出現(xiàn)起到抑制作用;GnRH-a僅使用3 d，不影響HCG日前后垂體功能，對(duì)黃體期內(nèi)源性LH影響小。另外，與超短方案相比微刺激方案子宮內(nèi)膜容受性降低更明顯。Kovacs等［6］研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜厚度與胚胎成功種植呈正相關(guān);此與微刺激方案使用克羅米酚、來(lái)曲唑有關(guān)。Orvieto等［9］報(bào)道稱，CC和LE均可影響子宮內(nèi)膜發(fā)育，使其容受性降低，且CC作用更強(qiáng);超短方案總Gn用量及Gn天數(shù)大于微刺激組、周期治療費(fèi)用高，但其周期取消率較低，且獲卵數(shù)顯著多于微刺激方案。有朱琴玲［8］報(bào)道，超短方案每取卵周期累積妊娠率顯著高于微刺激方案。故與微刺激方案比較，超短方案更容易被患者接受。超短方案與短方案比較，即平均獲卵數(shù)、成胚率、優(yōu)胚率等指標(biāo)及臨床結(jié)局無(wú)明顯差異;僅HCG日LH水平顯著低于短方案;雖二者周期取消率、總Gn用量及Gn天數(shù)無(wú)明顯差異，但短方案需皮下注射醋酸曲普瑞林至HCG日，整個(gè)促排卵周期所需費(fèi)用明顯高于超短方案，這無(wú)疑增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Orvieto等［9］報(bào)道，采用超短方案者IVF結(jié)局好于短方案者，本研究超短方案組與短方案組的妊娠結(jié)局無(wú)明顯差異，可能與樣本量小有關(guān)。

綜上所述，超短方案可通過抑制早發(fā)LH峰，改善子宮內(nèi)膜容受性而降低周期取消率;可獲得更多卵子，形成優(yōu)質(zhì)胚胎而提高每周期累積妊娠率，減少IVF-ET費(fèi)用及心理壓力，更容易被患者所接受。故從臨床結(jié)局、患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、心理壓力等多方面綜合考慮，超短方案為卵巢低反應(yīng)患者較為理想的促排卵方案。

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