張忠源 章 濤

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強(qiáng)離子隙在急性呼吸衰竭中的應(yīng)用研究

張忠源 章 濤

急性呼吸衰竭 血?dú)夥治?強(qiáng)離子隙 陰離子隙 ROC曲線

急性呼吸衰竭(acute respiratory failure，ARF)是指呼吸功能原來正常，由于突發(fā)病因，引起通氣或換氣功能嚴(yán)重?fù)p害，一般在數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)發(fā)生，機(jī)體往往來不及代償[1，2]。重癥肺炎患者由于呼吸衰竭原因而死亡者已經(jīng)超過70%，因縱隔肥大而呼吸衰竭死亡者的病死率甚至達(dá)到100%[3]。美國每年據(jù)統(tǒng)計(jì)有34%ICU危重癥患者約50萬人因呼吸衰竭原因需接受臨床通氣治療才能緩解病情[4]。對于有可能發(fā)生ARF危重患者，評估酸堿狀態(tài)至關(guān)重要，它可以提示預(yù)后并指導(dǎo)醫(yī)生治療方向。但患者除了ARF造成的呼吸性酸中毒外，還常伴隨著基礎(chǔ)疾病帶來的代酸或呼堿，故機(jī)體的酸堿紊亂很難用傳統(tǒng)方法全面評估。一些研究者根據(jù)電中性和質(zhì)量守恒兩條原理，進(jìn)行Stewart-Figge方法學(xué)計(jì)算，提出能校正低白蛋白血癥、乳酸根和未測陰離子誤差影響的強(qiáng)離子隙(the strong ion gap，SIG)概念[5]。國內(nèi)已有研究報道了SIG在各種疾病中良好應(yīng)用價值[6～9]。本研究將進(jìn)一步探討SIG在ARF患者中臨床應(yīng)用價值。

對象與方法

1.對象：收集2009～2014年就診于福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院符合全國ARF診斷標(biāo)準(zhǔn)患者106例，其中，男性60例，女性46例，患者年齡13～88歲，平均年齡54±17歲。同時配對選取同期入院、病區(qū)相同、性別相同、年齡相近(年齡16～92歲，平均年齡55±18歲)的106例病例作為對照組。經(jīng)分析，實(shí)驗(yàn)組與對照組在年齡、性別等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

結(jié) 果

1.ARF入組患者基礎(chǔ)疾病譜:106名發(fā)生ARF患者中，90名最終康復(fù)(恢復(fù)組)，16名搶救無效死亡(死亡組)。其中，ARF發(fā)生率最高的基礎(chǔ)疾病是急性呼吸窘迫綜合征(占實(shí)驗(yàn)組總?cè)藬?shù)的26%)和心源性肺水腫(占實(shí)驗(yàn)組總?cè)藬?shù)的26%)，而在已發(fā)生ARF的所有基礎(chǔ)疾病中，病程最兇險的是急性肺梗死，一旦出現(xiàn)ARF，病死率高達(dá)50%(表1)。

表1 實(shí)驗(yàn)組106名急性呼吸衰竭患者的基礎(chǔ)疾病描述 [n(%)]

表2 ARF組和對照組的各指標(biāo)比較

3.ARF患者中死亡組和恢復(fù)組各指標(biāo)比較:發(fā)生ARF的患者中，搶救后最終疾病轉(zhuǎn)歸為恢復(fù)的患者與最終疾病轉(zhuǎn)歸為死亡的患者，發(fā)生急性呼吸衰竭后的第1次檢測結(jié)果(即恢復(fù)組T1vs死亡組T1)各指標(biāo)比較(表3)。兩組間只有AG、SIG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其余各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

表3 ARF患者中死亡組和恢復(fù)組各指標(biāo)比較

與死亡組T1比較，*P<0.05

4.ROC曲線評價AG和SIG作為ARF組患者死亡預(yù)測指標(biāo)的比較:(1)繪制AG和SIG兩指標(biāo)的ROC曲線:分別以AG和SIG這兩個連續(xù)型變量作為檢驗(yàn)變量，患者結(jié)局(“1”為死亡，“0”為恢復(fù))作為狀態(tài)變量，制作ROC曲線。AG和SIG的曲線下面積均顯著大于診斷參考線下面積(P<0.01，圖1)。其中AG曲線下面積(AUC)為0.865，95%可信區(qū)間(95% CI)為0.782～0.949；SIG曲線下面積(AUC)為0.904，95%可信區(qū)間(95% CI)為0.844～0.965。(2)AG和SIG兩指標(biāo)的Youden指數(shù)計(jì)算及確定cut-off值:AG和SIG作為預(yù)測ARF死亡結(jié)局的指標(biāo)，可能診斷界點(diǎn)的敏感度和誤診率(圖2、圖3)。其中，AG的Youden指數(shù)最大為0.635，cut-off值為15.4mmol/L，此時的敏感度為0.813(圖2紅色記號圈出的數(shù)據(jù))；SIG的Youden指數(shù)最大為0.778，cut-off值為6.77mmol/L，此時的敏感度為1.000(圖3紅色記號圈出的數(shù)據(jù))。(3)AG和SIG兩指標(biāo)的相關(guān)ROC曲線參數(shù)比較：SIG的曲線下面積更大，達(dá)到0.904，診斷準(zhǔn)確性高；以15.4mmol/L作為AG的cut-off值，以6.77mmol/L作為SIG的cut-off值，計(jì)算相關(guān)ROC曲線參數(shù)，SIG的敏感度、Youden指數(shù)、陰性預(yù)測值、陰性似然比等參數(shù)也優(yōu)于AG,詳見表4。

圖1 AG和SIG作為ARF組患者預(yù)測死亡指標(biāo)的ROC曲線圖

討 論

接著，筆者將發(fā)生ARF的患者中，搶救后最終疾病轉(zhuǎn)歸為恢復(fù)的患者與最終疾病轉(zhuǎn)歸為死亡的患者，發(fā)生急性呼吸衰竭后的第1次檢測結(jié)果(即恢復(fù)組T1vs死亡組T1)各指標(biāo)進(jìn)行比較分析，希望能篩選在發(fā)生ARF之初就可以發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)復(fù)合酸堿紊亂，并預(yù)測患者死亡風(fēng)險的指標(biāo)。通過分析，筆者發(fā)現(xiàn)在其余各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)的情況下，兩組間AG和SIG水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。這說明在發(fā)生ARF之初，AG和SIG就可以較敏感的發(fā)現(xiàn)患者的復(fù)合酸堿紊亂狀態(tài)，同時還提示AG和SIG指標(biāo)有可能作為預(yù)測患者死亡風(fēng)險的指標(biāo)。那么，哪個指標(biāo)更優(yōu)異呢？

圖2 AG作為ARF組患者預(yù)測死亡指標(biāo)的各可能診斷界點(diǎn)的敏感度和誤診率

圖3 SIG作為ARF組患者預(yù)測死亡指標(biāo)的各可能診斷界點(diǎn)的敏感度和誤診率

表4 ARF組患者ROC參數(shù)比較

a.真陽性；b.假陽性；c.假陰性； d.真陰性

為了評價AG和SIG這兩指標(biāo)作為死亡風(fēng)險預(yù)測因子的價值，筆者采用ROC曲線對兩指標(biāo)進(jìn)行全面評估和比較分析，擬篩選出更優(yōu)異的指標(biāo)，服務(wù)于臨床。第1步，分別以AG和SIG這兩個連續(xù)型變量作為檢驗(yàn)變量，患者結(jié)局(“1”為死亡，“0”為恢復(fù))作為狀態(tài)變量，運(yùn)用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件制作ROC曲線。ROC曲線，是以取不同陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)時的敏感度為縱坐標(biāo)，誤診率為橫坐標(biāo)繪制所得的曲線，又稱為受試者工作特性曲線。ROC曲線常用來決定最佳臨界點(diǎn)，通常最接近左上角那一點(diǎn)，可定為最佳臨界點(diǎn)；也可用來比較兩種和兩種以上診斷試驗(yàn)的診斷價值。在本研究中，AG和SIG的曲線下面積均顯著大于診斷參考線下面積(P<0.01)。作為可量化評價診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確度的指標(biāo)，其中AG曲線下面積(AUC)為0.865，診斷價值中等；SIG曲線下面積(AUC)為0.904，診斷價值較高。第2步，制定AG和SIG的cut-off值。cut-off值，又稱為界值(critical value)，即將定量資料劃分為兩部分?jǐn)?shù)值，需將定量測定的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成陽性(異常)和陰性(正常)兩類定性結(jié)果。常規(guī)取Youden指數(shù)最大時的測量值作為cut-off值，這是相應(yīng)指標(biāo)cut-off值設(shè)置的首要參考原則。約登指數(shù)(Youden′s index)是指診斷試驗(yàn)?zāi)軌蛘_區(qū)分患者和非患者的能力，也稱正確診斷指數(shù)，Youden指數(shù)=敏感度+特異性-1。cut-off值的確定也可隨診療目的而異，在本研究中如漏診，沒有引起醫(yī)生的高度重視并采取相應(yīng)的積極預(yù)防措施，患者的死亡風(fēng)險會大大增高。故良好的敏感度，避免漏診，是本研究中相應(yīng)指標(biāo)cut-off值設(shè)置的重要參考原則。在本研究中，筆者使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件的ROC curve統(tǒng)計(jì)結(jié)果，AG和SIG作為預(yù)測ARF死亡結(jié)局的指標(biāo)，AG的Youden指數(shù)最大為0.635，cut-off值為15.4mmol/L，此時敏感度為0.813，敏感度較高；SIG的Youden指數(shù)最大為0.778，cut-off值為6.77 mmol/L，此時敏感度為1.000，敏感度最高。AG和SIG兩指標(biāo)在Youden指數(shù)最大處設(shè)置的cut-off值，敏感度均較高，達(dá)到本研究的要求。第3步，確定AG的cut-off值設(shè)為15.4mmol/L，SIG的cut-off值設(shè)為6.77mmol/L，進(jìn)行ROC曲線參數(shù)的進(jìn)一步比較。ROC曲線參數(shù)一般包括以下3個方面：(1)評價真實(shí)性：常用指標(biāo)包括敏感度、特異性和Youden指數(shù)等。敏感度 (真陽性率)即實(shí)際有病而被試驗(yàn)診斷為有病者的百分率，SIG敏感度優(yōu)于AG(1.000 vs 0.813)；特異性(真陰性率)即實(shí)際無病被試驗(yàn)診斷為無病者的百分率，SIG特異性低于AG(0.822 vs 0.778)；Youden指數(shù)是指診斷試驗(yàn)?zāi)軌蛘_區(qū)分患者和非患者的能力，SIG的Youden指數(shù)優(yōu)于AG(0.778 vs 0.697)。作為本研究死亡風(fēng)險預(yù)測指標(biāo)的高敏感度要求，SIG在正確診斷能力高于AG的前題下，敏感度也高于AG，故從評價真實(shí)性的角度，SIG優(yōu)于AG。(2)預(yù)測值：是指在已知試驗(yàn)結(jié)果的條件下，表明有或無該病的概率。陽性預(yù)測值(positive predictive value，+ PV)指被試人如試驗(yàn)結(jié)果為陽性時患該病的可能性有多大，SIG的+ PV值低于AG(0.444 vs 0.467)。陰性預(yù)測值(negative predictive value，-PV)指被試人如試驗(yàn)結(jié)果為陰性時未患該病的可能性有多大，SIG的- PV值優(yōu)于AG(1.000 vs 0.974)。作為本研究死亡風(fēng)險預(yù)測指標(biāo)，SIG的- PV值高達(dá)1.000，表示如果診斷為陰性，即可排除患者出現(xiàn)死亡的高風(fēng)險，同時減輕醫(yī)生的工作負(fù)擔(dān)和患者的醫(yī)療成本，是非常理想的指標(biāo)，故從預(yù)測值的角度，SIG仍優(yōu)于AG。(3)似然比：即有病者得出某一試驗(yàn)結(jié)果的概率與無病者得出這一概率的比值，稱之為似然比(likelihood ratio，LR)。似然比可以全面反映診斷試驗(yàn)的診斷價值，且不受診斷試驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)(cut-off值)變化的影響，亦不受患病率影響。陽性似然比(+LR)：診斷性試驗(yàn)結(jié)果的真陽性率與假陽性率之比。陽性似然比愈大，提示陽性結(jié)果的正確率愈高，SIG的+LR值低于AG(4.505 vs 4.916)。陰性似然比(- LR)：診斷性試驗(yàn)結(jié)果的假陰性率與真陰性率之比。陰性似然比愈小，提示陰性結(jié)果的正確率愈高，SIG的- LR值優(yōu)于AG(0 vs 0.152)。

綜合以上三方面相關(guān)ROC曲線參數(shù)，AG和SIG這兩個死亡風(fēng)險預(yù)測指標(biāo)相比較：SIG曲線下面積更大，診斷準(zhǔn)確性高。且作為ARF患者死亡風(fēng)險的預(yù)測因子，SIG敏感度高達(dá)1.000，說明只要有死亡風(fēng)險都能被診斷出；SIG的- LR值低至0，說明只要SIG的檢測結(jié)果低于cut-off值，就能立刻排除患者死亡風(fēng)險。至此，本研究的結(jié)果提示，當(dāng)cut-off值設(shè)置為6.77mmol/L時，SIG可作為ARF患者死亡風(fēng)險的預(yù)測因子，提示預(yù)后不良。

酸堿失衡在ICU危重癥患者身上是很常見的，但SIG對預(yù)后的確切影響仍不清楚。目前研究者對SIG指標(biāo)在死亡風(fēng)險預(yù)測中的價值作用仍存在較大爭論。有一些研究者通過研究發(fā)現(xiàn)兩者關(guān)聯(lián)度極低。Rocktaeschel等[12]通過對混合的成人危重病患者多變量分析發(fā)現(xiàn)，盡管SIG與病死率相關(guān)，但SIG值預(yù)測病死率的能力及其有限(ROC下面積僅為0.63；95%CI：0.56～0.70)。Fernando等[13]用邏輯回歸分析混合危重患者也得出類似的結(jié)論，算出SIG值預(yù)測死亡能力差(AUC=0.61；95%可信區(qū)間：0.47～0.74)，認(rèn)為SIG與病死率無關(guān)。但同時也有不少報道表達(dá)相反的觀點(diǎn)，認(rèn)為SIG與病死率有一定的關(guān)聯(lián)。Kaplan等[14]對創(chuàng)傷患者研究后，報道SIG是預(yù)測入住重癥監(jiān)護(hù)室的創(chuàng)傷患者[包括持續(xù)鈍傷和(或)穿透傷]病死率很好的一個指標(biāo)，且通過多元邏輯回歸發(fā)現(xiàn)SIG是與病死率相關(guān)的最強(qiáng)單因素。Ratanarat等[15]也指出，SIG在敗血癥中有更高的預(yù)測價值。

通過對這些文獻(xiàn)分析，筆者發(fā)現(xiàn)一個現(xiàn)象：反對“SIG作為死亡風(fēng)險預(yù)測因子”觀點(diǎn)的文章研究對象多為混合病種患者，而支持“SIG作為死亡風(fēng)險預(yù)測因子”觀點(diǎn)的文章研究對象多為單一病種。筆者推斷，SIG可能只在部分疾病可作為死亡風(fēng)險預(yù)測因子，當(dāng)研究對象為混合病種時，一些陰性病種就拉低了整體SIG預(yù)測死亡的能力，而但研究對象為陽性的單一病種時，SIG作為死亡預(yù)測因子的優(yōu)勢就可以得到很好的體現(xiàn)。本研究中筆者的研究對象是單一病種——急性呼吸衰竭，通過分析得出“SIG可作為死亡風(fēng)險的預(yù)測因子，提示預(yù)后不良”的結(jié)論，這也進(jìn)一步論證了該推斷。

最早提出的“哥本哈根”或 “丹麥”方法，即各種改良的指標(biāo)如緩沖堿(buffer base，BB)、堿剩余(standard base excess，BE)等，被建議用于量化酸堿紊亂[16]。Boniatti等[17]的研究報道證實(shí)，與之前的方法比較，簡化后的Stewart方法仍能發(fā)現(xiàn)更多ICU患者的酸堿紊亂病情。SIG能有效地鑒別哪些不被AG和乳酸區(qū)分出的重要酸堿失衡[18]。Abdulra等[19]在腎移植患者的研究中發(fā)現(xiàn)SIG在陰離子積聚檢測中比AG更敏感。Noritomi 等[20]的研究也提示SIG值降低可作為死亡預(yù)測因子。此外，SIG在預(yù)測ARF患者的死亡風(fēng)險時，該指標(biāo)只需在患者檢驗(yàn)動脈血?dú)夥治龊挽o脈血電解質(zhì)的基礎(chǔ)上，通過公式計(jì)算即可得出SIG值。從而實(shí)現(xiàn)在不增加ARF患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)前提下，為臨床醫(yī)生提供最大程度上發(fā)現(xiàn)復(fù)雜的酸堿紊亂的指標(biāo)，通過早期的積極的干預(yù)措施，挽救ARF患者的生命。

當(dāng)然，本研究也存在一定的局限性。首先，這是一個單中心研究，可能存在患者和地域的選擇偏移；其次，因時間限制，本課題的死亡組只收集到16個患者，屬于小樣本，代表性稍顯不足；最后，筆者沒有評估臨床治療措施的干擾因素。因此，筆者希望后續(xù)能與多家醫(yī)院合作，多中心的收集ARF病例，以消除選擇偏移并擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步完善SIG在預(yù)測ARF死亡風(fēng)險中的應(yīng)用研究。

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(修回日期：2015-01-09)

Evaluation of Strong Ion Gap in Patients with Acute Respiratory Failure.

ZhangZhongyuan，ZhangTao.

DepartmentofLabMed,TheFirstAffiliatedNanpingHospitalofFujianMedicalUniversity,Fujian353000,China

Acute respiratory failure; Blood gas analysis; Strong ion gap (SIG); Anion gap; ROC curve

福建省衛(wèi)生廳青年科研基金資助項(xiàng)目(2011-01-50)

353000 福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院(張忠源)；福建醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(章濤)

章濤， 電子信箱：Zjdrzht@mail.fjmu.edu.cn

R389

A DOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2015.10.018

2015-01-07)