程衍楊 熊 昊 徐之良

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新診斷兒童免疫性血小板減少癥與人細小病毒B19感染的相關性研究

程衍楊 熊 昊 徐之良

目的 明確人細小病毒B19(human parvovirus B19，B19)感染對兒童新診斷免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia, ITP)的影響。方法 選取2011年1月～2013年12月間416例首次住院并確診為新診斷ITP患兒為疾病組；隨機選取無血小板減少及其他血液系統(tǒng)疾病的普通呼吸道感染住院患兒130例作為對照組。ITP患兒及對照組兒童按年齡段分為<1歲組(n=187)、1～3歲組(n=127)、3～7歲組(n=71)、7～14歲組(n=31)。觀察各年齡段患兒B19感染率，疾病組中B19感染陽性及陰性ITP患兒經過相同治療后的預后情況。結果 疾病組中B19感染率較對照組各年齡段B19感染率為高，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。ITP患兒均未接受針對B19的相關抗病毒治療，而針對血小板減少經丙種球蛋白和(或)激素治療后，疾病組與對照組患兒PLT緩解率差異無統(tǒng)計學意義，與各年齡段B19陰性的ITP患兒治療后緩解率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。結論 B19感染可能不是新診斷ITP患兒發(fā)病的一個主要致病因素；是否治療B19并不影響兒童急性ITP的治療效果，因此B19感染的新診斷ITP患兒無需同時接受B19抗病毒的相關治療。

免疫性血小板減少癥 人細小病毒B19 兒童

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia, ITP)既往稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜或免疫性血小板減少性紫癜，是兒科最常見的一種自身免疫性出血性疾病。但是目前對于ITP的發(fā)病機制尚未完全闡明。近年來人細小病毒B19(human parvovirus，B19)感染與ITP的關系逐漸被重視，祁懷山等[1]通過對15例ITP患者的B19感染率進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，ITP患兒B19感染率明顯高于正常人群。Aktepe等[2]研究認為B19感染可能對ITP發(fā)病起到一個持續(xù)的作用。但是有的國外研究者確認為B19感染不是兒童ITP的發(fā)病機制[3]。但B19感染在兒童新診斷ITP中的影響尚存爭議，國內外對兒童ITP感染B19的研究相對較少，且結論亦不一致。同時，既往研究多集中于慢性ITP患兒，而對新診斷的急性ITP患兒中B19感染狀態(tài)與ITP的治療及轉歸關系的報道少見。因此本研究收集了2011年1月～2013年12月期間初診初治的416例急性新診斷ITP患兒感染B19的臨床資料，并對治療后PLT計數(shù)恢復情況進行回顧性分析，以明確B19感染在新診斷兒童ITP發(fā)病及轉歸中的作用。

資料與方法

1.研究對象及分組:選取2011年1月～2013年12月期間于武漢市兒童醫(yī)院血液內科初診初治的416例ITP患兒為研究對象，其中，男性262例，女性154例，患兒年齡范圍1個月～14歲。所有患兒均符合ITP的診斷標準，并排除遷延性ITP(病程3～12個月)及慢性ITP(病程>12個月)的患兒[4，5]。本研究中所有患兒接受的相關檢查及治療均報送武漢市兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會通過，同時獲得患兒家屬同意并簽署書面知情同意書。依據(jù)年齡將患兒分為嬰兒組(<1歲)、幼兒組(1歲～)、學齡前組(3歲～)和學齡期組(7～14歲)；依據(jù)B19感染結果將患兒分為B19陽性組及陰性組。隨機抽取于筆者醫(yī)院同期就診的無血小板減少及其他血液系統(tǒng)指標異常的呼吸道感染患兒130例為對照組。觀察B19感染對各年齡段急性ITP患兒的影響以及B19感染陽性與陰性ITP患兒經相同方案臨床治療后PLT恢復及轉歸情況。

2.診斷B19感染的方法及ITP治療原則：選取ELISA法檢測B19感染，把B19-IgM檢測陽性者作為ITP患兒B19近期或急性期感染指標[6]。給予ITP患兒IVIG治療，劑量為每次 0.8～1.0g/kg，應用1～2次；同時給予短療程口服潑尼松治療，初始劑量為每日2mg/kg，維持14～21天，然后逐漸減停。必要時也采用地塞米松或者甲潑尼龍沖擊治療。根據(jù)2011年美國血液病協(xié)會關于ITP的循證醫(yī)學指南建議，無論檢測B19陽性與否，均未對新診斷ITP患兒行抗B19相關治療[7]。

3.ITP的療效判斷標準[8]:①完全緩解(CR)：治療后PLT≥100×109/L，且沒有出血表現(xiàn)；②有效(R)：治療后PLT>30×109/L，并且至少比基礎PLT計數(shù)增加2倍，且沒有出血表現(xiàn)；③無效(NR)：治療后PLT<30×109/L，或者PLT計數(shù)增加不到基礎值的2倍，或者有出血表現(xiàn)。在定義CR或R時，應至少檢測兩次PLT計數(shù)，兩次計數(shù)間隔7天以上。

4.統(tǒng)計學方法：應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料采用百分率(%)表示，組間比較采用四格表χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.各年齡段ITP患兒B19感染率比較:隨著兒童年齡的增長，各年齡段ITP患兒及對照組患兒B19感染率均呈現(xiàn)上升趨勢且各年齡段兩組患兒B19感染率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。這提示B19感染可能并不是兒童新診斷ITP發(fā)病的一個主要致病因素。

表1 不同年齡段患兒感染率的比較 [n(%)]

2.各年齡段B19感染陽性與陰性組ITP患兒療效比較:各年齡段ITP患兒中，B19感染陽性與陰性ITP患兒的治療緩解率(CR+R)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這提示B19感染與否與ITP患兒的療效可能并不存在關聯(lián)(表2)。

表2 各年齡段B19陰性與陽性組ITP患兒治療緩解率比較 [n(%)]

ITP治療有效包括CR+R

討 論

ITP是兒科最常見的出血性疾病之一，大部分新診斷ITP患兒經IVIG和(或)激素治療后取得較為滿意的療效，但仍有部分ITP患兒治療后PLT恢復情況不理想并轉化為遷延性及慢性ITP，這部分患兒的治療已成為兒童ITP治療的難點，因此探索ITP的致病因素及發(fā)病機制已成為目前兒童ITP研究的熱點及難點。現(xiàn)有研究顯示，B19感染及慢性病毒感染如EBV、CMV、HBV病毒等可能成為兒童ITP發(fā)病的重要因素。目前研究認為HPV-B19在體外對巨核細胞有較強的損傷，最后導致血小板計數(shù)減少。Yoto等認為，非結構蛋白介導的巨核細胞毒性作用可能是血小板計數(shù)減少的原因。B19感染晚期由于體液免疫介導導致Th1/Th2比例失調破壞機體的免疫自穩(wěn)狀態(tài)，血漿中抗血小板抗體增加, 誘導發(fā)生自身免疫性血小板減少。此后多個臨床試驗進一步證實B19感染在兒童ITP的發(fā)病中起到重要作用[9，10]。但是，也有相關研究表明B19感染不影響ITP患兒的血小板恢復情況或不是ITP的發(fā)病機制之一[3,11]。故兒童ITP人群B19感染的研究結果并不一致。

喬麗津等[10]通過對住院的125例ITP患者分行B19抗體檢測發(fā)現(xiàn)ITP患兒感染率較對照組患兒高，故認為B19感染是兒童ITP的致病因素之一。鄭巖等[12]通過對120例ITP患兒外周血行B19檢測發(fā)現(xiàn)兒童ITP與B19感染關系密切。伍星等[11]通過對125例ITP患者進行B19檢測發(fā)現(xiàn)B19陽性患者發(fā)病時血小板計數(shù)和治療后血小板恢復均低于未合并病毒感染者，但差異卻無統(tǒng)計學意義。Van Elascker等[3]則同樣認為B19感染與ITP患兒發(fā)病機制無關。但是對于新診斷ITP患兒與B19感染的相關性的臨床研究報道較為少見。通過收集416例新診斷ITP患兒B19感染率及PLT恢復情況的研究表明，普通呼吸道感染患兒的B19感染率與新診斷ITP患兒的B19感染率均隨年齡的升高而呈現(xiàn)上升趨勢。但兩組之間差異無統(tǒng)計學意義，這提示B19感染在急性ITP兒童的發(fā)病過程中可能并不具有誘導作用。

其次，根據(jù)ASH-2011關于ITP的診療指南建議，無論B19感染與否，本研究中新診斷的急性ITP患兒均未接受針對B19感染的相關治療。其研究結果顯示，即使各年齡組B19陽性ITP患兒PLT緩解率(CR+R)較B19陰性的PLT緩解率在數(shù)值表現(xiàn)出來有差異，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。因此提示對于新診斷的急性TP患兒，檢查B19可能并無必要；同時，即使這些新診斷的ITP患兒檢測出存在B19感染，也可能并不需要接受針對B19感染的相關治療。

綜上所述，B19感染在兒童急性ITP的發(fā)病過程中可能并不是主要致病因素，并且感染B19與否可能并不影響急性ITP患兒的血小板恢復，因此對于初診初治的急性ITP患兒中，是否檢查B19感染可能并非必須，也可能無需行針對B19感染的相關治療，但根除B19后ITP患兒的血小板恢復情況以及B19與持續(xù)性ITP或者慢性ITP患兒中的作用機制尚需進一步開展大樣本、多中心的臨床研究以證實。

1 祁懷山,魯智勇,楊麗萍，等.兒童特發(fā)性血小板減少性紫癜與細小病毒B19感染關系探討[J].臨床兒科雜志,2006,24(7):582-584

2 Aktepe OC, Yetgin S, Olcay L，etal. Human parvovirus B19 associated with idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Pediatric Hematology and Oncology,2004,21(5):421-426

3 Van Elascker A, Niele AM,Weiland HT,etal.Pavovirus B19 infection and idiopathic thrombocytopenic purpura[J]. Ann Hematol,1996,72(3):141

4 中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組,《中華兒科雜志》編輯委員會. 兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療建議[J]. 中華兒科雜志, 2013, 51(5): 382-384

5 胡群. “兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療建議”解讀[J]. 中華兒科雜志, 2013, 51(5): 389-391

6 束曉梅,冒青,李娟,等.人細小病毒B19感染與兒童急性特發(fā)性血小板減少性紫癜發(fā)病關系的探討[J].中國實用兒科雜志,2003,18(4):230-231

7 Neunert C, Lim W, Crowther M,etal. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia[J]. Blood, 2011, 117(16): 4190-4207

8 侯明.成人特發(fā)性血小板減少性紫癜診斷治療專家共識[J].中華血液學雜志,2009,30(9):647-648

9 張篤飛,陳桂芳,謝躍琦,等.特發(fā)性血小板減少性紫癜患兒血清微小病毒B19檢測及意義[J].中國小兒血液與腫瘤雜志,2007,12(3):119-120,123

10 喬麗津,賈萬英,李靜巖,等.小兒特發(fā)性血小板減少性紫癜的有關臨床特點[J].中國小兒血液與腫瘤雜志,2007,12(1):21-24

11 伍星,瞿文,王珺,等.免疫性血小板減少癥125例臨床分析[J].中國實驗血液學雜志,2011,19(2):450-454

12 鄭巖.120例兒科患兒微小病毒B19感染的近期研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2007,15(8):37-38

(修回日期：2015-03-04)

A Retrospective Analysis of Human Parvovirus B19 Infection in Childhood Immune Thrombocytopenia.

ChengYanyang,XiongHao,XuZhiliang.

RenminHospitalofWuhanUniversity,Hubei430060,China

Objective To confirm the role of human parvovirus B19 (B19) infection in childhood immune thrombocytopenia (ITP) patients. Methods A total of 416 cases of newly diagnosed childhood ITP patients from Jan. 2011 to Dec. 2013 had been summarized to be cases group, Then a total of 130 childhood patients with common respiratory tract infection were selected randomly as the control group. All patients had been divided in grouped by age as <1 years group(n=187), 1-3 years group(n=127), 3-7 years group(n=71), and 7-14 years group(n=31). The incidence rate of B19 infection in all age groups, the prognosis conditions in B19 infection positive and negative groups after the same therapy protocol were obserred. Results The B19 infection rate had no statistical significance in research groups and control groups. And no significant difference in the same age groups compared with control groups (allP>0.05) was found.All the ITP patients had not been given anti-B19 treatment. The PLT remission rate，respectively, after treated with the same protocol including glucocorticoid and/or immunoglobulin had a declining trend as the ages increasing. The B19 infection groups of all ages also had no significant difference PLT remission rate had been confirmed in non- B19 infection patients in each age groups (allP>0.05). Conclusions B19 infection may not be a major cause in childhood newly ITP, and treatment protocol with no anti-B19 treatment had no influence on the clinical curative efficacy.

Immune thrombocytopenia; Human parvovirus B19; Childhood

430060 武漢大學人民醫(yī)院兒科(程衍楊、徐之良)；430016 武漢市兒童醫(yī)院血液內科(熊昊)

R72

A DOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2015.10.029

2015-02-25)