郭尋竹，宋麗萍

前列腺癌 (PCa)是男性泌尿生殖系統(tǒng)常見疾病。在歐洲國(guó)家，PCa發(fā)病率占所有癌癥患者的11%，病死率占所有癌癥患者的9%［1-2］。我國(guó)PCa患者的發(fā)病率在男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中居第3位，僅次于膀胱癌及腎癌。PCa臨床癥狀不典型，早期無癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為進(jìn)展期，在確診的PCa患者中有70%已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移［1］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，威脅著患者的生命。

自20世紀(jì)80年代前列腺特異性抗原 (prostate specific antigen，PSA)應(yīng)用于臨床以來，在PCa的篩查、早期診斷、指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后中起著非常重要的作用，也是判斷PCa患者預(yù)后和提示骨轉(zhuǎn)移的良好指標(biāo)［3］，但有研究報(bào)道，在PSA數(shù)值較低的區(qū)域內(nèi)有些患者也會(huì)發(fā)生PCa骨轉(zhuǎn)移，臨床上將血清PSA為4.0～10.0 μg/L的區(qū)域稱為“灰色區(qū)域”，對(duì)于此區(qū)間內(nèi)的骨轉(zhuǎn)移就需要應(yīng)用其他血清腫瘤標(biāo)志物提高對(duì)PCa骨轉(zhuǎn)移診斷的特異性。總PSA以游離狀態(tài) (fPSA)和復(fù)合狀態(tài) (cPSA)存在，fPSA占總PSA的10%～30%，有報(bào)道稱，PCa患者 fPSA/PSA明顯減低［4］，因此 fPSA/PSA可以提高診斷PCa骨轉(zhuǎn)移的特異性。本研究擬通過對(duì)PCa患者血清PSA及fPSA/PSA的測(cè)定，探討血清腫瘤標(biāo)志物與PCa骨轉(zhuǎn)移程度的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年10月—2013年3月就診于遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院經(jīng)病理診斷為PCa，同時(shí)經(jīng)全身骨顯像結(jié)合臨床表現(xiàn)及其他影像學(xué)方法確診的PCa骨轉(zhuǎn)移患者80例 (骨轉(zhuǎn)移組)及PCa無骨轉(zhuǎn)移患者50例 (無轉(zhuǎn)移組)。其中骨轉(zhuǎn)移患者年齡55～89歲，平均(68.8±8.9)歲;無骨轉(zhuǎn)移患者年齡56～80歲，平均(66.0±8.4)歲;病程3個(gè)月～2年。PCa患者均無心、肝、肺和腎等疾病，并且無前列腺疾病史。PCa患者納入標(biāo)準(zhǔn):有排尿障礙的男性行PSA篩查或有PCa家族史的男性行PSA及直腸指檢檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn):前列腺增生，前列腺炎，前列腺囊腫，未經(jīng)手術(shù)及病理證實(shí)的患者，以及其他臟器轉(zhuǎn)移、其他系統(tǒng)良惡性腫瘤可能對(duì)骨顯像和腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)造成干擾的疾病。另選取前列腺良性疾病患者30例 (前列腺增生19例，前列腺炎11例)作為對(duì)照組，年齡 30～68歲，平均 (49.3±9.4)歲。

1.2 全身骨顯像 全身骨顯像采用InfiniaⅡ Hawkeye SPECT/PET-CT顯像儀，配置低能通用型準(zhǔn)直器，能峰140 KeV，窗寬20%，使用全身采集軟件，采集矩陣256×1 024，掃描速度10～20 cm/min。檢查前囑患者排空膀胱，而后仰臥于檢查床上，去除身上所有金屬物品。肘靜脈注射99Tcm-MDP 740MBq(20mCi)后，囑患者在2 h內(nèi)多飲水，排尿時(shí)避免污染體表和衣物，2～3 h后行前后位、后前位的全身骨顯像。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 全身骨顯像診斷骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn):有惡性腫瘤病史，圖像由2名中級(jí)職稱以上的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師采用雙盲法進(jìn)行圖像分析，病變部位放射性分布較對(duì)側(cè)和臨近骨組織異常增高或降低，綜合臨床情況和其他檢查結(jié)果分析可除外其他骨質(zhì)病變，患者以后的病情變化符合骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移程度采用骨轉(zhuǎn)移數(shù)目進(jìn)行判定，骨顯像顯示異常濃聚的大小小于1個(gè)椎體的50%為1個(gè)病灶，如果異常濃聚的大小相當(dāng)于整個(gè)椎體的大小則為2個(gè)病灶。

1.4 血清PSA、fPSA檢測(cè)方法 患者均于清晨空腹采集靜脈血3 ml，標(biāo)本采取前1周，不行經(jīng)直腸前列腺指檢或經(jīng)尿道器械操作的檢查。在離心機(jī)中以3 000 r/min，離心10 min，離心半徑15 cm，分離血清后于-20℃保存。3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行血清PSA、fPSA水平檢測(cè)，并計(jì)算fPSA/PSA。按照全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀的操作規(guī)程進(jìn)行操作。檢測(cè)設(shè)備為德國(guó)羅氏診斷有限公司的模塊化生化免疫分析系統(tǒng)，型號(hào)為Cobas 6000，配套的PSA、fPSA試劑盒及相應(yīng)的稀釋液、定標(biāo)液和質(zhì)檢液。測(cè)定儀器參數(shù)按說明書設(shè)置，測(cè)試完成后自動(dòng)得出PSA、fPSA的數(shù)值，并計(jì)算fPSA/PSA。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以 (±s)表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血清PSA、fPSA/PSA的比較 骨轉(zhuǎn)移組、無轉(zhuǎn)移組與對(duì)照組血清PSA、fPSA/PSA比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 骨轉(zhuǎn)移組與無骨轉(zhuǎn)移組患者血清 PSA水平及fPSA/PSA分布比較 骨轉(zhuǎn)移組與無轉(zhuǎn)移組血清PSA水平及fPSA/PSA分布比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=48.12、25.17，P ＜0.05，見表 2、3)。

2.3 相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，PCa患者血清PSA水平與PCa骨轉(zhuǎn)移數(shù)目呈正相關(guān) (r=0.548，P＜0.001)，血清fPSA/PSA與骨轉(zhuǎn)移數(shù)目呈負(fù)相關(guān) (r=-0.525，P ＜0.001，見圖1、2)。

表1 各組患者血清PSA、fPSA/PSA比較 (±s)Table 1 Comparison of serum PSA and fPSA/PSA in each group

表1 各組患者血清PSA、fPSA/PSA比較 (±s)Table 1 Comparison of serum PSA and fPSA/PSA in each group

注:與對(duì)照組比較，*P＜0.01;與無轉(zhuǎn)移組比較，△P＜0.01;PSA=前列腺特異性抗原，fPSA=游離PSA

組別 例數(shù) PSA(μg/L)fPSA/PSA對(duì)照組30 15.40 ± 6.84 0.21 ±0.07無轉(zhuǎn)移組 50 25.56 ±10.26* 0.17 ±0.08*骨轉(zhuǎn)移組 80 69.26±30.25＊△ 0.13±0.05＊△F 值94.03 19.65 P值 ＜0.001 ＜0.001

表2 骨轉(zhuǎn)移組與無轉(zhuǎn)移組血清PSA水平分布〔n(%)〕Table 2 Distribution of serum level of PSA between metastases group and not metastases group

表3 骨轉(zhuǎn)移組與無轉(zhuǎn)移組fPSA/PSA分布〔n(%)〕Table 3 Distribution of serum level of fPSA/PSA between metastases group and not metastases group

圖1 PCa患者血清PSA水平與骨轉(zhuǎn)移數(shù)目關(guān)系的散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter plot of relationship between PSA and number of bone metastases in PCa patients

圖2 PCa患者fPSA/PSA與骨轉(zhuǎn)移數(shù)目關(guān)系的散點(diǎn)圖Figure 2 Scatter plot of relationship between fPSA/PS and number of bone metastases in PCa patients

3 討論

近年研究發(fā)現(xiàn)，PCa發(fā)病率在我國(guó)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，且發(fā)病后骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高［5］。由于其發(fā)病隱蔽，早期多無癥狀或癥狀不明顯，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬晚期并發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。因此，早期確診PCa骨轉(zhuǎn)移對(duì)制定有效的治療方案及預(yù)后評(píng)估具有重要的臨床價(jià)值。

血清PSA的測(cè)定是早期發(fā)現(xiàn)PCa的腫瘤標(biāo)志物之一［6］，由于PSA僅存在于前列腺腺管上皮的胞質(zhì)內(nèi)，當(dāng)前列腺上皮受到擠壓或破壞時(shí)，PSA被釋放入血，則PSA水平升高。因此，PSA仍是檢測(cè)、鑒別PCa與良性前列腺增生的重要指標(biāo)［7］。本研究結(jié)果顯示，PCa骨轉(zhuǎn)移組、無轉(zhuǎn)移組血清PSA水平與對(duì)照組患者比較有明顯差異;PCa骨轉(zhuǎn)移組血清PSA與無轉(zhuǎn)移組比較有差異，與文獻(xiàn)［6，8］報(bào)道結(jié)果一致。說明血清PSA水平仍然是鑒別PCa骨轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)。

血清PSA以游離狀態(tài) (fPSA)和復(fù)合狀態(tài) (cPSA)存在，fPSA占PSA的10% ～30%［4］。前列腺增生、感染、慢性炎癥等也會(huì)引起血清PSA水平升高［9-11］，因此單獨(dú)檢測(cè)PSA，在PCa的診斷上就會(huì)產(chǎn)生假陽(yáng)性，尤其數(shù)值在參考范圍內(nèi)或是較低時(shí)并不能直接判斷是否存在骨轉(zhuǎn)移，這就需要用其他指標(biāo)提高診斷的準(zhǔn)確性。國(guó)內(nèi)推薦fPSA/PSA＞0.16為參考值或臨界值［12］，本研究以fPSA/PSA 0.16為界分組，并對(duì)2組患者前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的情況進(jìn)行比較。

以PSA和fPSA為基礎(chǔ)，計(jì)算出fPSA/PSA用于PCa的鑒別診斷，可以改善PSA在早期篩查、鑒別PCa的局限性。fPSA/PSA值愈小，患有PCa的概率愈大［13］。本研究中PCa骨轉(zhuǎn)移組、無轉(zhuǎn)移組血清fPSA/PSA明顯降低，與對(duì)照組比較有明顯差異;PCa骨轉(zhuǎn)移組血清fPSA/PSA與無轉(zhuǎn)移組比較明顯降低。fPSA/PSA≤0.16時(shí)PCa患者骨轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率高于fPSA/PSA＞0.16者。提示fPSA/PSA越低，前列腺骨轉(zhuǎn)移概率越高。

為了進(jìn)一步研究PSA與PCa骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系，根據(jù)Semjonow 等［14］提出的 PSA ＞50 μg/L 時(shí) PCa患者多已發(fā)生全身廣泛轉(zhuǎn)移觀點(diǎn)，將PSA分成4個(gè)區(qū)域、將fPSA/PSA分成2個(gè)區(qū)域來探討PSA及fPSA/PSA的變化對(duì)預(yù)測(cè)PCa骨轉(zhuǎn)移的可能性。本研究結(jié)果顯示，骨轉(zhuǎn)移組與無骨轉(zhuǎn)移組血清PSA及fPSA/PSA分布有差異，同時(shí)，PCa骨轉(zhuǎn)移程度與血清PSA水平呈正相關(guān)，與fPSA/PSA呈負(fù)相關(guān)，提示血清PSA水平越高、fPSA/PSA越低，骨轉(zhuǎn)移的可能性越大，骨轉(zhuǎn)移程度也越嚴(yán)重。

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