李亞男，楊 帆，王 丹，白景英，孫靈靈

（河南科技大學動物科技學院，河南洛陽471003）

Huxley等最早將異速生長分析引入到生命科學領域，他們的研究顯示不同種屬動物間的相對生長速率與動物體表面積間呈冪函數(shù)關系。隨后的研究證明動物生理學及藥動學中的許多參數(shù)均與動物的體表面積或體重之間存在冪函數(shù)關系，即Y＝a×Wb，其中Y為生理學或藥動學參數(shù)，a為冪函數(shù)的系數(shù)，W為動物的體重，而b為冪函數(shù)的指數(shù)。在該冪函數(shù)中，因變量Y與自變量W 之間為非線性關系，但對冪函數(shù)的等號兩邊同時取對數(shù)后，上式則變成log（Y）＝log（a）＋b×log（W），因此log（Y）與log（W）之間變?yōu)榫€性關系，此時b為log（Y）與log（W）組成的線性回歸方程的斜率，而截距則等于log（a）。這就是在已知動物體重的情況下，應用異速生長分析預測藥物在不同種屬動物體內(nèi)的藥動學參數(shù)的理論依據(jù)，該數(shù)據(jù)處理過程也稱為利用異速生長分析法進行種間藥動學參數(shù)的外推。目前，國外已有多篇有關此分析方法的報道［1－5］，但國內(nèi)尚未見相關報道。

氟苯尼考（florfenicol）是一種酰胺醇類廣譜抗菌藥物［6］，我國于1999年首次批準將其用于畜禽細菌性疾病的治療。國內(nèi)外學者已開展了氟苯尼考在多種禽體內(nèi)的藥動學研究［7－12］，但目前僅見1篇應用異速生長分析法預測禽體內(nèi)氟苯尼考藥動學參數(shù)的報道［13］。因此，本文作者在廣泛搜集氟苯尼考在禽體內(nèi)藥動學研究的基礎上，應用異速生長分析法預測了氟苯尼考在鵪鶉、鴿、肉雞、鴨及火雞體內(nèi)的藥動學參數(shù)，并對預測值的準確性進行了評價。

1 材料與方法

1.1 材料

穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（apparent volume of distribution at steady state，Vss）、消 除 半 衰 期（half life of elimination，t1／2β）及體清除率（clearance，Cl）是藥物最主要的3個藥動學參數(shù)。對于大多數(shù)獸藥而言，其在動物體內(nèi)的處置均符合一級線性速率過程，這3個參數(shù)均與給藥劑量無關。通過文獻檢索，獲得了氟苯尼考在5種禽體內(nèi)這3個主要藥動學參數(shù)的平均值以及試驗中使用動物的平均體重（表1）。在文獻檢索及篩選過程中，遵循以下原則：①藥動學參數(shù)必須是單次靜脈注射后基于血漿藥物濃度－時間數(shù)據(jù)計算得到的結果，且試驗動物必須為健康的禽類；②藥動學試驗中（或每個采樣時間點）禽的數(shù)量不能少于5只；③試驗中氟苯尼考濃度的檢測方法應為高效液相色譜法或色譜－質(zhì)譜聯(lián)用法。

1.2 方法

1.2.1 異速生長分析 對不同種屬家禽的體重及3種藥動學參數(shù)進行對數(shù)化處理，利用excel進行l(wèi)og（W）與log（Vss）、log（Cl）和log（t1／2β）之間的線性回歸分析，獲得線性回歸方程的斜率（b）、截距（log（a）及相關系數(shù)（R2），再通過截距計算得到系數(shù)a，最終得到Vss、Cl和t1／2β與體重W 之間的冪函數(shù)關系式。再將禽的體重帶入到對應的冪函數(shù)中，求算出基于異速生長分析獲得的藥動學參數(shù)預測值。

表1 靜脈注射后氟苯尼考在5種禽體內(nèi)的3個主要藥動學參數(shù)Table 1 Three main pharmacokinetics parameters of florfenicol after intravenous administration to five avain species

對于t1／2β而言，利用簡單的冪函數(shù)通常無法獲得準確的參數(shù)預測值。而在藥動學中，Vss可以通過Cl與藥物的平均駐留時間（mean residence time，MRT）的乘積計算得到，即MRT＝Vss／Cl。而對于靜脈注射而 言，t1／2β又 可 用MRT 來 表 示：t1／2β＝0.693×MRT。因此，本文根據(jù)異速生長分析原理，利用簡單的冪函數(shù)預測得到Vss和Cl之后，再利用t1／2β＝0.693×Vss／Cl計算得到t1／2β的預測值。

1.2.2 預測結果的準確性檢驗 利用相對誤差（relative error，RE）來評價參數(shù)預測值的準確性。RE由下式計算得到：RE＝（P－O）／O×100，其中RE以百分數(shù)來表示，P代表參數(shù)預測值，O 則代表文獻中的實際報道值（表1）。

2 結果

2.1 異速生長分析

異速生長分析得到的Vss、Cl和t1／2β與體重W 之間的冪函數(shù)分別為Vss＝4.017 7×W－0.508、Cl＝1.442 7×W－0.811和t1／2β＝3.613 3×W－0.042，對應的R2分別為0.682 5、0.862 5和0.008 6（圖1）。從結果可見Vss和Cl均與W 有較好的相關性，但t1／2β與W 之間的相關性很低，這與文獻［15］結果一致。

2.2 預測得到的藥動學參數(shù)

基于Vss、Cl和t1／2β與體重W 之間的冪函數(shù)預測得到的氟苯尼考在5種禽體內(nèi)的藥動學參數(shù)預測值及相對誤差見表2。從表中可見，對于Vss和Cl而言，依據(jù)簡單的冪函數(shù)法進行的異速生長分析能夠獲得較好的預測準確度：Vss的相對誤差介于負47.73%（鴨）和59.43%（火雞）之間，而Cl的相對誤差介于－47.27%（鴿）和48.72%（鵪鶉）之間。但對于t1／2β而言，本文采用的兩種預測方法的預測準確性均較差：冪函數(shù)法預測結果的相對誤差介于－51.29%（鴨）和102.16%（鴿）之間，而利用公式t1／2β＝0.693×Vss／Cl計算結果的相對誤差則介于－74.44%（鵪鶉）和38.24%（火雞）之間。

圖1 禽體內(nèi)氟苯尼考3個藥動學參數(shù)與禽體重間的異速生長分析（圖A 為Vss，圖B為Cl，圖C為t1／2β）Fig.1 Results of allometric analysis for florfenicol between three pharmacokinetics parameters and body weight（W）in different five avain species（A for Vss，B for Cl，and C for t1／2β）

表2 基于異速生長分析預測得到的氟苯尼考在5種禽體內(nèi)藥動學參數(shù)預測值及相對誤差Table 2 Predicted values and relative errors of florfenicol pharmacokinetics parameters in five avain species based on allometric analysis

3 討論

本研究中，通過異速生長分析獲得的Vss、Cl和t1／2β與W 之間的冪函數(shù)中，指數(shù)b均小于0，數(shù)值分別為－0.508、－0.811和－0.042。而在已有的有關藥動學參數(shù)與W 的異速生長分析文獻中［1，16－17］，指數(shù)b一般接近于1.0（多介于0.8～1.1之間）。Riviere J E等曾對44種獸藥的t1／2β與多種哺乳動物的W 進行過異速生長分析，研究結果顯示哌替啶、替硝唑、苯丙胺、嗎啡、頭孢羥唑和磺胺噻唑等6種藥物的t1／2β與W 之間的冪函數(shù)中的指數(shù)b也為負值，Riviere J E等并未分析負值現(xiàn)象的原因。Lashev L D等［18］在6種草食動物及豬體內(nèi)也進行了氟苯尼考藥動學參數(shù)的異速生長分析，結果顯示Cl及Vss與W 之間冪函數(shù)的指數(shù)均接近1.0，分別為0.95和0.97。但Lashev L D等［13］在家禽體內(nèi)開展的研究結果則于本研究結果類似，Lashev L D等的結果顯示Cl、Vss和t1／2β與W 之間冪函數(shù)的指數(shù)b雖不是負值，但在數(shù)值上也遠小于1.0。指數(shù)b出現(xiàn)負值的原因可能與禽的種類有關，本研究中鵪鶉和鴿與其他3種禽類具有明顯差別，兩者都能夠自由飛翔，而肉雞、鴨及火雞由于長時間的人工飼養(yǎng)，已不具有飛翔能力。鵪鶉和鴿雖然體重小，但因其運動量較其他三種禽類比明顯增大，血流速度也明顯加快，因此藥物的分布和消除速率也加快，這就導致了log（W）與log（Vss）、log（Cl）和log（t1／2β）之間線性關系的負相關性，即指數(shù)b為負值。

在利用異速生長分析預測藥動學參數(shù)的研究中，常使用相對誤差來表征預測結果的準確性［1］。Castells G等進行了7種哺乳動物體內(nèi)甲砜霉素的藥動學參數(shù)與動物W 間的異速生長分析，其研究結果顯示：預測得到的Cl、Vss和t1／2β的RE分別介于－119%和39%、－34%和25%及－57%和40%之間。而Yohannes S等［1］則進行了8種哺乳動物體內(nèi)麻保沙星的藥動學參數(shù)與動物W 間的異速生長分析，其研究結果同樣證實基于冪函數(shù)法預測得到的Cl和Vss準確度較高（RE 分別介于－115.78%和99.98%及49.99%和99.87%之間），而t1／2β的預測結果同樣很差（RE介于－89.68%和89.71%之間）。本研究預測結果的準確度與Castells G 等的相似，但要好于Yohannes S等［1］的結果（表2）。

針對t1／2β，本文除使用冪函數(shù)進行異速生長分析以外，還根據(jù)t1／2β＝0.693×MRT公式，對t1／2β的數(shù)值進行了預測（表2）。與冪函數(shù)法相比，公式法預測結果的準確度雖有提升，但相較于Cl和Vss而言，準確性依然較差。這是因為從概念上講，較難建立W 與t1／2β之間的線性關系。事實上，現(xiàn)有的關于t1／2β的異速生長分析得到的log（t1／2β）與log（W）之間的相關系數(shù)均較小，Riviere J E等報道，44種獸藥中僅有11種藥物的log（t1／2β）與log（W）存在較好（相關系數(shù)大于0.74）的線性關系，另有19種獸藥的log（t1／2β）與log（W）之間的相關系數(shù)小于0.26，其中磺胺噻唑的相關系數(shù)更低至0.00。

除異速生長分析法以外，還可以應用生理藥動學模型來進行種間藥動學參數(shù)的外推［19］。但生理藥動學模型中涉及到生理學、解剖學、生物化學及藥物化學等方面的眾多參數(shù)，且需要專業(yè)的建模軟件，一般人較難掌握其建模方法，因此限制了它的應用范圍。而利用異速生長分析法進行種間藥動學參數(shù)的外推則具有顯而易見的優(yōu)勢：①易于分析，便于操作；②成功率高達80%左右。但同時也應意識到應用該法的局限性：①利用該法一般僅能預測靜脈注射給藥途徑下藥物的Cl、Vss和t1／2β等三種藥動學參數(shù)，且t1／2β的預測結果往往不理想；②如藥物的分布和／或代謝過程中存在較大的種屬間差異時，利用該法預測得到的藥動學參數(shù)往往存在較大誤差；③該法僅考慮了體重和藥動學參數(shù)間的純數(shù)學關系式，未涉及到藥物吸收、分布、代謝和排泄過程中的機理，因此有時預測結果并不準確。

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