尹飛挺 諶 璐 孫洪芹 周婷婷 周 巖 周玉超 劉志紅 俞雨生

影響腹膜透析患者殘余腎功能下降速率的因素

尹飛挺1諶 璐1孫洪芹2周婷婷1周 巖1周玉超1劉志紅1俞雨生1

目的:比較腹膜透析(PD)患者不同基線水平下殘余腎功能(RRF)的下降速率，并分析其相關(guān)影響因素。方法:選取行PD置管術(shù)的201例新患者，根據(jù)估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)水平將其分為A組［eGFR＜6 ml/(min·1.73m2)］、B組［eGFR 6～10ml/(min·1.73m2)］、C組［eGFR＞10ml/(min·1.73m2)］。至少每6個(gè)月對患者進(jìn)行一次臨床隨訪，評估患者的全身情況及透析狀態(tài)，并計(jì)算36個(gè)隨訪月每組RRF的平均下降速率。結(jié)果:A、B、C三組的RRF平均下降速率分別為－0.089 ml/(min·1.73m2·月)，－0.152 ml/(min·1.73m2·月)，－0.247 ml/(min· 1.73m2·月)(P＜0.001)。多元線性回歸顯示基線時(shí)心胸比(rs=－0.238);三酰甘油(rs=－0.421)、eGFR(rs=－0.557)、血紅蛋白(rs=0.216)分別是B、C組rGFR下降速率的獨(dú)立影響因素(A組沒有納入變量)。在隨訪末，C組RRF仍然保持最高的水平且RRF消失的百分比在三組中最低(P＜0.001)，且心力衰竭發(fā)生的時(shí)間較晚。結(jié)論:基線時(shí)eGFR高的PD患者RRF下降速率快，但其隨訪末在3組中仍然保持最高的RRF水平及最低的RRF消失百分比。

腹膜透析殘余腎功能下降速率相關(guān)因素

殘余腎功能(RRF)指腎組織受損后健存腎單位的功能?，F(xiàn)有的研究證明RRF與腹膜透析(PD)患者的生存率與生存質(zhì)量呈正相關(guān)，并可減少PD的并發(fā)癥［1，2］。而對于PD治療的患者RRF有著透析本身所難以替代的作用。本項(xiàng)研究為回顧性研究，比較在透析前不同的RRF水平下，行PD治療后RRF的下降速率是否存在差異，并分析其下降的影響因素。

資料和方法

研究對象選取2009年1月至2010年12月于南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科腹膜透析中心行PD置管術(shù)的新患者。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲，性別、民族不限;(2)透析前的殘余腎小球?yàn)V過率(rGFR)＞2 ml/(min·1.73m2)且尿量(UV)＞500 ml/24h;(3)接受PD治療≥3月且透析狀態(tài)穩(wěn)定;(4)在本中心至少每6個(gè)月隨訪1次，連續(xù)隨訪36月或患者出現(xiàn)下列情況之一:RRF消失、轉(zhuǎn)為血液透析(HD)或腎移植、死亡。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性腎損傷;(2)存在慢性隧道感染或出口處感染;(3)嚴(yán)重的其他臟器基礎(chǔ)疾病或腫瘤。

RRF下降速率的計(jì)算及分組RRF以rGFR估算，透析前的rGFR以eGFR表示，運(yùn)用慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組(CKD-EPI)公式計(jì)算［3］。依據(jù)透析前的eGFR分布情況［因本研究中eGFR＜5 ml/(min· 1.73m2)的患者僅31例，且依據(jù)腹膜透析歐洲最佳實(shí)踐指南透析的最遲時(shí)機(jī)eGFR＜6 ml/(min· 1.73m2)］，將入選人群分為A組［eGFR＜6 ml/(min· 1.73m2)］、B組［eGFR 6～10 ml/(min·1.73m2)］、C組［eGFR＞10 ml/(min·1.73m2)］。透析后的rGFR由PD Adequest 2.0軟件計(jì)算，rGFR=［(尿液尿素氮濃度/血清尿素氮濃度)×24h UV(m1)/1 000×7］+［(尿液肌酐濃度/血清肌酐濃度)×24h UV(m1)/ 1 000×7］/2。eGFR、rGFR均以體表面積進(jìn)行校正。rGFR＜1ml/(min·1.73m2)或UV＜100ml/24h持續(xù)時(shí)間＞1月視為RRF消失。將患者每次隨訪的rGFR或UV的系列值與時(shí)間(月)作線性回歸分析，線性回歸的系數(shù)即斜率，定義為rGFR或UV的下降速率［表示為－ml/(min·1.73m2·月)或－ml/月］。

透析方式入選患者均采用美國百特公司的葡萄糖透析液及雙聯(lián)系統(tǒng)治療，在PD置管1月后隨訪，進(jìn)行腹膜平衡試驗(yàn)(PET)。根據(jù)患者PET試驗(yàn)、透析充分性及心功能情況采用持續(xù)不臥床腹膜透析(CAPD)或日間不臥床腹膜透析(DAPD)模式、不同濃度的透析液及劑量。

觀察指標(biāo)

一般情況及輔助檢查入選患者均在PD置管前1周內(nèi)收集人口學(xué)數(shù)據(jù)包括年齡、性別、終末期腎病(ESRD)病因?；€及隨訪過程中收集身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、脈壓差(PP=SBP－DBP)、平均動脈壓(MAP=DBP+PP/3)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血紅蛋白(Hb)、血清白蛋白、血糖、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血清鈣、磷、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、尿素、肌酐。通過超聲心動圖測量心室射血分?jǐn)?shù)、室間隔厚度，通過胸部正位X平片測量心胸比(胸部正位片上心臟橫徑與胸廓橫徑之比)。

透析狀況基線及隨訪過程中評估患者的rGFR、UV、超濾量、液體清除量(UV與超濾量總和)、尿素清除指數(shù)(Kt/V)、殘余腎Kt/V、腹膜Kt/V、肌酐清除率(Ccr)、殘余腎Ccr、腹膜Ccr、標(biāo)準(zhǔn)蛋白分解率(nPCR)、透析液劑量(PDV)、單位體表面積透析劑量(PDV/BSA)。其中Kt/V、殘余腎Kt/ V、腹膜Kt/V、Ccr、殘余腎Ccr、腹膜Ccr、rGFR、nPCR均由PD Adquest 2.0軟件計(jì)算，PD置管后1月內(nèi)所計(jì)算的透析參數(shù)作為基線時(shí)參數(shù)。

并發(fā)癥慢性心力衰竭(CHF)的診斷及分級參照美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)所制定的4級分類法。腹膜炎的診斷依據(jù)國際腹膜透析學(xué)會(ISPD)制定的《腹膜透析相關(guān)感染指南:2010》［4］。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)資料采用中位數(shù)(四分位間距)表示。計(jì)量資料呈正態(tài)、方差齊時(shí)，兩組間比較采用t檢驗(yàn);多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗(yàn);不呈正態(tài)、方差不齊時(shí)采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，多組間兩兩比較采用秩變換法;分類資料組間比較進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，多組間兩兩比較采用卡方分割。RRF下降速率的相關(guān)影響因素通過線性回歸進(jìn)行分析。生存率及技術(shù)生存率采用Kaplan-Meier法估算，Log-rank檢驗(yàn)比較組間差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(卡方分割時(shí)三組間兩兩比較P＜0.017為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。

結(jié)果

一般情況、透析狀態(tài)及輔助檢查指標(biāo)本項(xiàng)研究共納入201例患者，其中男性113例(56.2%)，女性88例(43.8%)，平均年齡(43.1±14.1)歲。原發(fā)病主要為慢性腎小球腎炎(69.1%)，其次為IgA腎病(10.9%)、糖尿病腎病(7.0%)。4例患者采用CAPD模式，197例患者采用DAPD模式，平均隨訪(31.7±7.2)月。201例患者基線時(shí)eGFR平均為(8.35±3.94)ml/(min·1.73m2)，UV平均為(1 626±579)ml/24h;其中A組(61例)、B組(90例)、C組(50例)的平均eGFR分別為(4.67±1.03) ml/(min·1.73m2)、(7.83±1.09)m l/(min· 1.73m2)、(13.77±3.54)ml/(min·1.73m2)(P＜0.001)，平均UV分別為(1 432±564)ml/24h、(1 671±560)ml/24h、(1 782±580)ml/24h。因?yàn)閁V在B組與C組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故本研究以rGFR作為參考指標(biāo)。三組之間的差異見表1。

表1 入選患者的基本資料及組間比較

RRF下降在36個(gè)隨訪月內(nèi)，201例患者RRF的下降速率平均為－0.154ml/(min·1.73m2·月);其中A組、B組、C組的RRF平均下降速率分別為－0.089 ml/(min·1.73m2·月)、－0.152 ml/(min·1.73m2·月)、－0.247ml/(min·1.73m2·月)，3組之間總體及兩兩比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)(圖1)。隨訪期間A組 34例(55.7%)、B組34例(37.8%)、C組9例(18.0%)患者RRF喪失，C組RRF消失的百分比在三組中最低且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001，組間比較B組和C組、A組和C組之間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)。A組、B組、C組的RRF消失的平均時(shí)間分別為(24.4±8.6)月，(24.4± 8.5)月，(25.3±9.4)月，三組之間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 三組患者RRF下降速率

rGFR下降速率的相關(guān)影響因素分析分別將三組入選PD患者rGFR的下降速率(以負(fù)值表示)作為因變量，將其與各組基線時(shí)的人口學(xué)數(shù)據(jù)、輔助檢查指標(biāo)、透析參數(shù)、發(fā)生心力衰竭或腹膜炎的次數(shù)進(jìn)行每組的單變量線性回歸分析。結(jié)果顯示A組rGFR下降速率與基線時(shí)BSA呈負(fù)相關(guān);B組rGFR下降速率與基線時(shí)心胸比呈負(fù)相關(guān);C組rGFR下降速率與基線時(shí)年齡、TG、尿酸、eGFR呈負(fù)相關(guān)，與Hb呈正相關(guān)。分別將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)對應(yīng)納入A、B、C組進(jìn)行多變量線性回歸逐步分析，結(jié)果顯示基線時(shí)心胸比;TG、eGFR、Hb分別是B、C組rGFR下降速率的獨(dú)立影響因素(表2)。

并發(fā)癥、生存率、技術(shù)生存率的比較A組、B組、C組分別有8例(13.1%)、13例(14.4%)、4例(8.0%)患者發(fā)生心力衰竭，三組患者心力衰竭的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;發(fā)生心力衰竭的平均時(shí)間分別為A組(8.3±7.7)月，B組(20.7±13.7)月，C組(23.3± 7.3)月，三組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)。A組、B組、C組分別有8例(13.1%)、10例(11.1%)、6例(12.0%)患者發(fā)生腹膜炎，三組間腹膜炎的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。A組、B組、C組分別有2例、7例、2例患者死亡，分別有9例、11例、4例患者轉(zhuǎn)為HD治療，分別有5例、2例、5例患者行腎移植。三組患者生存率及技術(shù)生存率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Kaplan-Meier法，log-rank檢驗(yàn))。

表2 RRF下降影響因素

隨訪終點(diǎn)的比較隨訪期間A、B、C組分別有6例、6例、5例患者由DAPD改為CAPD模式;B、C組各有1例患者由CAPD改為DAPD模式(其中B組1例死亡);所有患者轉(zhuǎn)換模式后該模式均持續(xù)至觀察終點(diǎn);三組間隨訪終點(diǎn)DAPD模式的百分率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三組的rGFR均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.001)，其中C組的rGFR仍然保持最高水平。Ccr(P=0.001)、殘余腎Ccr(P＜0.001)、殘余腎Ccr占Ccr的百分比(P= 0.001)，3組之間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且仍以C組最高(表3)。

表3 三組患者隨訪末RRF及透析指標(biāo)比較

討論

長期以來，PD因其具有保護(hù)RRF的作用，一直被作為尚有一定RRF的ESRD患者的首選透析方式。1995年，Maiorca等［5］首次將RRF作為獨(dú)立因素分析，結(jié)果顯示RRF有利于PD患者的長期生存。Wang等［6］對CANUSA研究的再度分析肯定了上述結(jié)論?，F(xiàn)有的研究認(rèn)為殘余腎和腹膜各自的清除率對患者生存預(yù)后的影響不同，RRF是PD患者生存與生活質(zhì)量的重要影響因素［7］。RRF可清除機(jī)體代謝產(chǎn)物及維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡，并通過有效控制容量來減少透析劑量，減少對蛋白質(zhì)和水分的限制及對促紅細(xì)胞生成素的依賴，改善患者的腎性貧血與營養(yǎng)狀態(tài)。RRF同時(shí)是保證腹膜透析充分性的重要條件，而充分的PD可減輕尿毒癥的一系列癥狀。RRF還可以調(diào)節(jié)鈣磷代謝，減少慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)的發(fā)生，降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

以往關(guān)于PD患者RRF下降速率的研究，往往其基線時(shí)eGFR相對較低，且隨訪時(shí)間較短［8，9］。俞雨生等［10］對130例PD患者觀察顯示rGFR以0.13 ml/(min·月)的速度衰退;但其隨訪時(shí)間＞24月的僅18例，且未對初始eGFR進(jìn)行分組，本研究實(shí)質(zhì)是上述研究的延續(xù)。國外部分研究通過回歸分析間接證明透析前較高的eGFR患者行PD治療后其RRF下降速率相對較快［8，9］。本研究將新置管的PD患者依據(jù)其透析前的eGFR分成三組，分別計(jì)算RRF的下降速率，直接證明eGFR＞10ml/(min·1.73m2)組的PD患者RRF下降速率相對較快(P＜0.001)。

心血管疾病是導(dǎo)致PD患者住院、技術(shù)失敗及死亡的直接原因和最主要原因［11，12］。王涵等［13］發(fā)現(xiàn)隨著透析時(shí)間延長，PD患者心胸比進(jìn)行性增加。心胸比實(shí)質(zhì)是反映心臟的體積及容量負(fù)荷、心室肥厚，可衡量PD患者的心功能情況。而本研究證實(shí)了B組心胸比與RRF下降呈負(fù)相關(guān)，可以認(rèn)為心功能減低的PD患者RRF下降速率較快。前瞻性左心室功能障礙研究(SOLVD)納入了2 569例患者，結(jié)果表明心力衰竭患者腎功能不全的發(fā)生率在36%～56%［14］。Liao等［15］研究證明具有心力衰竭病史的PD患者RRF下降速率更快，比值比(OR)高達(dá)3.323。目前認(rèn)為當(dāng)心功能下降時(shí)，可能通過多種機(jī)制引起患者RRF減退;如殘余腎灌注不足，長期的缺血缺氧增加了殘余腎對各種損傷的敏感性;腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)及交感神經(jīng)的過度激活;內(nèi)皮功能的紊亂;氧化應(yīng)激，炎癥反應(yīng)等加重了殘余腎的損傷，當(dāng)RRF下降后反過來進(jìn)一步使心功能受損形成惡性循環(huán)。

除eGFR外，本研究結(jié)果顯示C組基線TG與RRF下降呈負(fù)相關(guān)。Fried等［16］薈萃分析13項(xiàng)前瞻性臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，對照組的GFR下降速率為0.285 ml/(min·月)，而調(diào)脂治療組的GFR下降速度為0.156 ml/(min·月)，證實(shí)了調(diào)脂治療可顯著延緩CKD患者RRF下降。張琪琦等［17］研究顯示RRF下降值(以正值表示)與TG(r=0.528)、TC (r=0.234)均呈正相關(guān)，證明了高脂血癥是RRF降低的影響因素。高脂血癥通過多種途徑加重腎臟損害:損傷內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)腎臟動脈粥樣硬化;分泌多種細(xì)胞因子對腎臟產(chǎn)生直接毒性作用;影響花生四烯酸類似物的產(chǎn)生和釋放，激活炎性反應(yīng);使腎小球固有細(xì)胞過度凋亡從而加速RRF的下降。

本研究顯示Hb是C組RRF下降的保護(hù)性因素，關(guān)于其在ESRD患者RRF的保護(hù)及貧血在RRF下降的作用少有研究。孟立強(qiáng)等［18］研究顯示Hb的水平與中晚期CKD患者腎功能下降獨(dú)立相關(guān)，改善貧血有利于延緩中晚期CKD患者腎功能下降;推測可能是貧血一方面引起腎缺血，腎血管收縮，加重殘余腎纖維化，另一方面貧血引起心率增快，水鈉潴留，心肌肥厚等使CHF的危險(xiǎn)性顯著增加，而CHF如前所述又可使患者RRF減退，即Silverberg等［19］提出的“心-腎-貧血綜合征”。

盡管基線時(shí)有較高eGFR的PD患者RRF下降速率快，但仍有研究證明基線時(shí)高eGFR是RRF存在的獨(dú)立保護(hù)因素［8］。本研究顯示在36個(gè)隨訪月后eGFR＞10 ml/(min·1.73m2)組RRF消失的百分比在三組中最低僅為18.0%(P＜0.001)，且在三組中保持最高水平(P＜0.001)，與Johnson等的研究結(jié)果相同［20］;同時(shí)Ccr、殘余腎Ccr、殘余腎Ccr占Ccr的百分比在三組之間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且仍以eGFR＞10 ml/(min·1.73m2)組最高，提示高RRF所起的透析充分性作用;且該組患者發(fā)生心力衰竭的時(shí)間也較晚(P=0.041)。

王涵等［21］研究證明DAPD與CAPD兩組患者的總Kt/V與Ccr無明顯差異，與Cueto-Manzano等［22］研究結(jié)果相似;同時(shí)DAPD對心血管系統(tǒng)影響小，心功能不全發(fā)生率低。因此本中心將DAPD作為常規(guī)PD透析模式，三組之間透析模式在基線時(shí)及隨訪末均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，由于糖尿病腎病(DN)的技術(shù)生存率、預(yù)后較差，故本中心在選擇DN患者行PD治療時(shí)較謹(jǐn)慎，以至于本研究中DN患者僅占7.0%，故未分析DN對RRF下降的影響。

本研究為回顧性研究，不能排除在病例的選擇上存在偏倚;由于持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)(CQI)的應(yīng)用，PD患者的生存率及技術(shù)生存率均較以往有顯著提高［23］，而本文僅比較三組之間36月內(nèi)的生存率及技術(shù)生存率，未能發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異且未比較生存質(zhì)量差異;未能分析藥物的應(yīng)用情況及尿蛋白對RRF下降的影響。

綜上所述，盡管基線時(shí)有較高eGFR的PD患者RRF下降速率快，但考慮到其RRF可持續(xù)存在且保持較高的水平及高RRF所起的透析充分性作用;因此有較高eGFR的ESRD患者有明顯尿毒癥癥狀時(shí)，仍然可考慮進(jìn)行PD治療。eGFR在何范圍內(nèi)開始透析，其下降速率相對較小且能保持良好的透析充分性及遠(yuǎn)期預(yù)后，仍然是懸而未決的問題，需要更大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)研究去揭示。

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Declination of residual renal function in peritoneal dialysis patientsw ith different baseline residual renal function

YING Feiting1，CHEN Lu1，SUN Hongqin2，ZHOU Tingting1，ZHOU Yan1，ZHOU Yuchao1，LIU Zhihong1，YU Yusheng11National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China
2Zhucheng people's hospital，Zhucheng 262200，China

YU Yusheng(E-mail:yuyusheng@medmail．com．cn)

Objective:To compare the residual renal function(RRF)decline in peritoneal dialysis(PD)patients with different baseline residual renal function and explore its relative factors．Methodology:Two hundred one new PD patients were enrolled in this study．They were divided into three groups according to estimated glomerular filtration rate (eGFR):group A was eGFR＜6ml/(min·1.73m2)(n=60)，group B eGFR 6～10ml/(min·1.73m2)(n=91)，and group C eGFR＞10ml/(min·1.73m2)(n=50)．During the follow up，we regularly examined laboratorymeasurements，and dialysis statuswas evaluated．The average rate of RRF declinewas calculated in three groups after follow-up of 36months．Results: The average rate of RRF decline was－0.089，－0.152，－0.247ml/(min·1.73m2·month)respectively on group A，group B and group C(P＜0.001)．By linear multiple regression analysis，the independent factors for the decline of RRF were cardiothoracic ratio(rs=－0.238)in group B，triglyceride(rs=－0.421)，eGFR(rs=－0.557)and hemoglobin(rs= 0.216)in group C(no independent factor was in group A)．At the end of follow－up，the average of RRF in group C was stillmaximum and the patients have no RRF with the lowest percentage among three groups(P＜0.001)，and their heart failure occurs later．Conclusion:The RRF declined fastest in the patientswith highest baseline RRF，but theymaintained the highest RRF at the end of follow-up and have no RRFwith the lowest percentage among three groups．

peritoneal dialysis residual renal function decline rate related factors

2014-09-15

(本文編輯 逸沐)

軍區(qū)醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新課題(09MA083)

1南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科碩士研究生(尹飛挺)，國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心全軍腎臟病研究所(南京，210016);2山東諸城市人民醫(yī)院腎內(nèi)科［通信作者］俞雨生(E-mail:yuyusheng@medmail．com．cn)2015年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有