錢 菲,祝甜甜,凌 霜,李醫(yī)明,許錦文

(上海中醫(yī)藥大學(xué) 1.穆拉德中藥現(xiàn)代化研究中心、 2. 中藥學(xué)院，上海 201203)

肥大細(xì)胞的酪氨酸激酶與抗過敏藥物的分子靶向

錢 菲1,2,祝甜甜1,2,凌 霜1,李醫(yī)明2,許錦文1

(上海中醫(yī)藥大學(xué) 1.穆拉德中藥現(xiàn)代化研究中心、 2. 中藥學(xué)院，上海 201203)

肥大細(xì)胞脫顆粒為過敏反應(yīng)中的重要環(huán)節(jié)，其中Src家族激酶(Src family kinase，SFKs)參與激活肥大細(xì)胞脫顆粒的起始信號。SFKs中的Lyn、Fyn、Syk等在肥大細(xì)胞脫顆粒過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。調(diào)節(jié)SFKs可抑制肥大細(xì)胞脫顆粒過程，并抑制過敏反應(yīng)的發(fā)生。因此，SFKs抑制劑可以作為過敏性疾病的潛在藥物。針對于SFKs的靶向藥物的研發(fā)將是抗過敏藥物發(fā)展的新方向之一。

肥大細(xì)胞；脫顆粒；SFKs；Fyn；Lyn；Syk；SFKs抑制劑

肥大細(xì)胞廣泛分布于皮膚及內(nèi)臟粘膜下的微血管周圍。其脫顆?，F(xiàn)象與過敏反應(yīng)密切相關(guān)。其中SFKs參與肥大細(xì)胞脫顆粒的起始信號。近年來研究表明，Lyn、Fyn、Syk等均與肥大細(xì)胞脫顆粒有關(guān)。同時(shí)，在研究中發(fā)現(xiàn)了越來越多的靶向于SFKs的藥物，對其研究也日益深入。SFKs抑制劑可以作為過敏性疾病的潛在藥物，為抗過敏藥的開發(fā)提供了新的研究方向。本文就SFKs在肥大細(xì)胞脫顆粒中的作用及其可能機(jī)制進(jìn)行探討，并對其相關(guān)藥物針對過敏性疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肥大細(xì)胞在過敏過程中的機(jī)制

1.1 肥大細(xì)胞的脫顆粒肥大細(xì)胞被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)的一部分，在過敏反應(yīng)和炎癥中起著重要的作用[1]。肥大細(xì)胞表面的IgE的Fc受體(FcεRI)，可與IgE高親和力結(jié)合，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)。當(dāng)相同的過敏原再次進(jìn)入致敏機(jī)體時(shí)，過敏原結(jié)合兩個(gè)以上IgE分子，與FcεR I交聯(lián)，從而激活肥大細(xì)胞，使其發(fā)生脫顆粒，釋放多種活性介質(zhì)，從而引起超敏反應(yīng)[2]。

肥大細(xì)胞活化后釋放的活性介質(zhì)主要分為3種：①預(yù)存于顆粒內(nèi)的介質(zhì)，包括：組胺、肝素、絲氨酸蛋白酶、血清素等；②新合成的介質(zhì)，包括：前列腺素D2(PGD2)、白三烯(LT)、血小板活化因子等；③細(xì)胞因子及趨化因子，其中細(xì)胞因子包括：白細(xì)胞介素-2(IL-2)、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13，趨化因子包括：血漿炎性趨化因子-2(CCL-2)、CCL-3、CCL-5等[3]。

1.2 FcεR I受體與脫顆粒FcεRI為Fc受體家族成員，屬于免疫球蛋白超家族。其最初被定義為一個(gè)四聚體復(fù)合物(αβγ2)，主要分布于表皮朗氏細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等。FcεRI的α鏈?zhǔn)怯砂鈪^(qū)、一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)短的胞質(zhì)尾巴構(gòu)成，主要結(jié)合IgE的Fc區(qū)域；β鏈?zhǔn)前ど系囊粋€(gè)四次跨膜結(jié)構(gòu)，具有一個(gè)免疫受體酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activatory motif, ITAM)；γ鏈則是位于胞膜上的以二硫鍵連接的二聚體，每條γ鏈上都含有ITAM序列[4]。

FcεRI做為高親和力的IgE受體，是活化肥大細(xì)胞的主要受體。當(dāng)過敏原與IgE介導(dǎo)的FcεRI交聯(lián)時(shí)，其β鏈、γ鏈的ITAM基于Src家族激酶發(fā)生磷酸化，形成肥大細(xì)胞脫顆粒的起始信號。在脫顆粒的起始信號中，需要受體操縱的膜外鈣流進(jìn)入(receptor-operated calcium entry)和Src家族激酶磷酸化等信號的參與。

1.3 主要Src家族激酶在脫顆粒中的作用Src家族激酶是一類非受體型酪氨酸激酶，主要家族成員有Fyn、Lyn、Hck、c-Yes、Blk、Fgr、Src以及Lck等。這些物質(zhì)都是具有酪氨酸蛋白激酶(protein tyrosine kinase)活性的蛋白質(zhì)。他們構(gòu)型相似，從N-到C-末端具有相類似的結(jié)構(gòu)域(如Fig 1)[5]。SFKs對調(diào)節(jié)細(xì)胞信號傳導(dǎo)有著重要意義，如參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化、凋亡及免疫等。在肥大細(xì)胞中，它們調(diào)控脫顆粒過程，是這些酪氨酸激酶重要的功能，然而，它們參與FcεRI介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化是非常復(fù)雜的。大量文獻(xiàn)報(bào)道SFKs對肥大細(xì)胞脫顆粒具有正負(fù)兩方面的調(diào)節(jié)效果。由此提示，SFKs抑制劑可作為一個(gè)潛在的，療效明顯的抗過敏藥物，其開發(fā)及應(yīng)用將具有遠(yuǎn)大的前景。

Fig 1 Structure of SFKs

1.3.1 Lyn Lyn激酶是Src家族成員之一，參與多種信號途徑，與肥大細(xì)胞脫顆粒的過程有關(guān)，具有啟動(dòng)活化和抑制脫顆粒兩方面的信號傳遞。據(jù)Okayama等[6]研究發(fā)現(xiàn)，沉默F(xiàn)cεRIβ可抑制Lyn的再分配，而沉默Lyn可干擾FcεRIβ中ITAM的磷酸化，從而抑制組胺的釋放，說明Lyn與FcεRIβ相互作用，且這種作用在FcεRI介導(dǎo)的人肥大細(xì)胞脫顆粒中是必不可少的。另外，Lyn激酶對肥大細(xì)胞脫顆粒的負(fù)面調(diào)節(jié)作用是通過SH2肌醇磷酸酶-1(SHIP-1)和SHIP-2結(jié)構(gòu)域?qū)崿F(xiàn)的。Alvarez-Errico等[7]最新研究認(rèn)為，F(xiàn)cεRI與IgE高親和力結(jié)合導(dǎo)致Lyn激酶的磷酸化。其中Lyn激酶具有LynA和LynB兩個(gè)亞型。LynB很少與三磷酸肌醇的產(chǎn)生和鈣流反應(yīng)相聯(lián)系。LynB單獨(dú)表達(dá)導(dǎo)致磷脂酶Cγ-1和Cγ-2磷酸化減少，以及降低磷脂酶Cγ-1與接頭蛋白LAT間的相互作用，并增加與負(fù)性調(diào)控脂質(zhì)磷酸酶SHIP-1的結(jié)合。相反，LynA和LynB均能夠引起相似的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸磷酸化，LynA或LynB均不能單獨(dú)使肥大細(xì)胞脫顆粒，也不能單獨(dú)阻斷由于缺乏Lyn所形成的細(xì)胞因子IL-6的過量產(chǎn)生。由此可見，Lyn對肥大細(xì)胞脫顆粒存在促進(jìn)和抑制的雙重作用。

1.3.2 Fyn Fyn激酶在FcεRI介導(dǎo)的人肥大細(xì)胞脫顆粒中主要起正向調(diào)節(jié)作用。Gomez等[8]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)yn缺失的肥大細(xì)胞不分泌LTB4、LTB5、IL-6、TNF、CCL2和CCL4，并抑制了JNK和p38 MAPK的活化。也有研究結(jié)果[9]顯示，F(xiàn)yn激酶調(diào)控瞬時(shí)受體電位鈣通道(TRPC)的鈣流進(jìn)入和所控制的脫顆粒過程。免疫沉淀實(shí)驗(yàn)表明，IgE抗原刺激后，F(xiàn)yn激酶與3型、6型和7型TRPC通道形成復(fù)合物，但未發(fā)生磷酸化。Lu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，從三白草根莖分離獲得的倍半木脂素saucerneol F，可通過抑制Fyn介導(dǎo)的途徑減少M(fèi)APK磷酸化及JNK來降低小鼠骨髓來源肥大細(xì)胞(BMMCs)的脫顆粒。因此大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)yn激酶與FcεRI介導(dǎo)的人肥大細(xì)胞脫顆?，F(xiàn)象密切相關(guān)，且處于激活肥大細(xì)胞脫顆粒的上游階段。

1.3.3. Syk 脾酪氨酸激酶(Syk)是FcεRI介導(dǎo)的人肥大細(xì)胞脫顆粒過程中一種非常關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子。Sanderson等[11]研究發(fā)現(xiàn)，藥理學(xué)上抑制Syk激酶活性可以完全阻斷RBL-2H3肥大細(xì)胞或骨髓由來的嗜堿粒細(xì)胞的脫顆?，F(xiàn)象。并且Lyn沉默進(jìn)一步提高肥大細(xì)胞脫顆粒的致敏效應(yīng)，對Lyn的表達(dá)干擾破壞了Syk介導(dǎo)的FcεRI近端信號。Lee等[12]研究發(fā)現(xiàn)一種小分子化合物，Streptochlorin具有抗過敏作用。其在RBL-2H3細(xì)胞中，可抑制Akt、p38、ERK、JNK磷酸化，并抑制Syk、Lyn、Fyn的磷酸化，從而減少TNF-α、IL-6等活性介質(zhì)的釋放。由此可推斷，Syk與肥大細(xì)胞脫顆粒密切相關(guān)，并且參與Lyn及Fyn信號通路。關(guān)于Syk的作用可以進(jìn)一步參考我們以往發(fā)表的綜述，在此不再贅述[13]。

1.3.4 其他激酶 對于其他Src家族激酶亦有相關(guān)報(bào)道。如Lee等[14]研究認(rèn)為，F(xiàn)gr在FcεRI介導(dǎo)的人肥大細(xì)胞脫顆粒中作用與Fyn相似，同樣具有正向調(diào)節(jié)作用。其研究發(fā)現(xiàn)IgE刺激后，F(xiàn)gr介導(dǎo)Syk以及下游信號的磷酸化增加。Fgr與Fyn似乎采取一致行動(dòng)，當(dāng)過表達(dá)Fgr時(shí)，引起的Syk磷酸化和脫顆?，F(xiàn)象可被Fyn的過表達(dá)進(jìn)一步增強(qiáng)，卻被Lyn的過表達(dá)所抑制，說明Fgr通過增加Syk磷酸化來促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒過程。而Hong等[15]則進(jìn)行了Hck與肥大細(xì)胞脫顆粒關(guān)系的研究。Hek激酶缺乏的肥大細(xì)胞脫顆粒和細(xì)胞因子明顯減少，Lyn的負(fù)調(diào)節(jié)作用增加。并且其認(rèn)為Lyn、Fyn、Hck在肥大細(xì)胞脫顆粒過程中存在層次關(guān)系， HCK激酶通過抑制Lyn激酶調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞活化。由此可見，SFKs在肥大細(xì)胞脫顆粒中作用明顯，且存在微妙的內(nèi)部聯(lián)系，對微調(diào)肥大細(xì)胞活化似乎有著至關(guān)重要的作用。

高親和力IgE受體(FcεRI)與多價(jià)抗原結(jié)合的相互作用啟動(dòng)一系列信號事件引起肥大細(xì)胞脫顆粒和炎癥介質(zhì)的釋放。早期的研究表明，Src家族激酶信號級聯(lián)反應(yīng)起步于FcεRI受體β亞基的酪氨酸磷酸化。為此學(xué)者們分別提出了受體自身的轉(zhuǎn)磷酸化、脂筏、蛋白酪氨酸激酶-酪氨酸磷酸酶相互作用3個(gè)當(dāng)代模型[16]。如上所述，我們針對蛋白酪氨酸激酶-酪氨酸磷酸酶相互作用模型中，評價(jià)了蛋白酪氨酸激酶在脫顆粒中的作用和相互關(guān)系，如Fig 2所示。

2 抑制肥大細(xì)胞的脫顆粒的SFKs抑制劑藥物的研究進(jìn)展

2.1 小分子SFKs抑制劑SFKs是一類非受體型酪氨酸激酶，存在于多種細(xì)胞中，參與人體生長，分化，免疫等多種功能，在肥大細(xì)胞脫顆粒的信號傳導(dǎo)中起著重要的作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)了許多酪氨酸激酶抑制劑，為治療過敏性疾病提供了新的方向。

2.1.1 RO9021 RO9021是羅氏公司開發(fā)的一種ATP競爭性抑制劑，口服生物利用度好，臨床多用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等，結(jié)構(gòu)示意圖見Fig 3。Liao等[17]研究發(fā)現(xiàn)，RO9021做為Syk抑制劑，可以阻斷人單核細(xì)胞的FcγR受體信號和人肥大細(xì)胞的FcεRI受體信號?？梢砸种平M胺的釋放，且呈濃度依賴性，其IC50為(22.8±1.7) nmol·L-1，為RO9021開展治療過敏型疾病研究提供了很好的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

2.1.2 R112 美國Rigel公司新型研制的鼻內(nèi)制劑R112(見圖4)，是一個(gè)Syk激酶抑制劑，已進(jìn)入Ⅱ期臨床，對季節(jié)性過敏性鼻炎具有極好的療效。Rossi等[18]研究發(fā)現(xiàn)R112可以抑制脫顆粒的發(fā)生，防止脂質(zhì)介質(zhì)及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，對在FcεRI介導(dǎo)的人肥大細(xì)胞脫顆?？梢钥焖佟氐椎囊种?。由此推斷該化合物可能對多種過敏性疾病都有療效。隨后Rigel公司陸續(xù)開發(fā)了該系列的化合物R406、R788對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有潛在作用。

2.1.3 塞卡替尼 塞卡替尼(saracatinib)(見圖5)是一種高選擇性的Src/Abl激酶雙重抑制劑，對卵巢癌有較好的潛在作用，目前正處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段[19]。而de Wispelaere等[20]研究發(fā)現(xiàn)，塞卡替尼具有抗登革病毒(DV)感染的作用，其主要通過抑制Fyn激酶活性而阻止DV的復(fù)制，從而起到抗感染的作用。由此推斷，塞卡替尼做為Fyn抑制劑，可能在抗過敏疾病中也有較好的作用。

2.1.4 INNO-406 (見圖6)這是由日本新藥株式會(huì)社(Nippon Shinyaku)開發(fā)的第二代酪氨酸酶抑制劑。主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和費(fèi)城急性淋巴細(xì)胞白血病，是基于伊馬替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾得到的化合物，同樣為Abl抑制劑。同時(shí)其為Lyn激酶抑制劑。目前其做為B細(xì)胞慢性淋巴白血病和前列腺癌的治療藥正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)[21]，

Fig 2 Relationship between SFKs and degranulation of mast cell

Fig 3 RO9021

Fig 4 R112

Fig 5 Saracatinib

在抗過敏性疾病作用尚不清楚。

2.2 SFKs天然抑制劑雖然目前市場上針對過敏性疾病的藥物已經(jīng)有很多，類似于糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、白三烯抑制劑等，但這些藥物一般只能控制病情、治標(biāo)不治本，且具有較多的副作用，對于改善患者生活質(zhì)量無太大的幫助[22]。因此從中草藥中尋找防治過敏性疾病的有效藥物一直是人們關(guān)注的研究。研究發(fā)現(xiàn)，中藥中歐當(dāng)歸內(nèi)酯A、桑色素、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、白皮杉醇等具有抑制Src家族激酶的作用和抑制肥大細(xì)胞脫顆?，F(xiàn)象的發(fā)生，這為抗過敏藥物的開發(fā)提供了新的方向。

Fig 6 INNO-406

2.2.1 歐當(dāng)歸內(nèi)酯A(見圖7) 歐當(dāng)歸內(nèi)酯A(Levistilide A)是主要從川芎、當(dāng)歸提取分離獲得。其藥理學(xué)活性研究較少。我們最近的研究結(jié)果[23]表明，具有很強(qiáng)的抗炎作用，能夠抑制TNF-α、MCP-1、IL-1β、IL-32的產(chǎn)生，能夠阻斷Syk和NF-κB活性。其直接抑制Syk激酶的酶活性IC50為0.129 μmol·L-1。

2.2.2 桑色素 桑色素(Morin)(見圖8)是黃酮類化合物的一種，在自然界中分布廣泛，主要從桑葉、桑白皮和桑椹中提取得到，具有抗炎、抗腫瘤及抗氧化等作用。研究證明桑色素具有抑制肥大細(xì)胞激活的功能。Kim等[24]研究發(fā)現(xiàn)，桑色素能抑制TNF-α、IL-4的產(chǎn)生，抑制脫顆?，F(xiàn)象。其進(jìn)行體外激酶實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)桑色素可抑制Fyn激酶，對Lyn、Syk無作用。由此推測，桑色素是一種Fyn的抑制劑，在IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)中通過抑制Fyn激酶起到抗過敏作用。

Fig 7 Levistilide A

Fig 8 Morin

2.2.3 白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ 白術(shù)為菊科植物白術(shù)的根莖，其內(nèi)酯類物質(zhì)白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ 、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ具有抗炎、抗腫瘤的作用。Zhang等[25]研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ(見圖9)能抑制TNF-α、IL-4的產(chǎn)生，且效果較PP2好。另外其能抑制Lyn、Fyn、Syk、LAT、Gab2、Akt、p38和JNK的磷酸化。由此推斷白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ是一種能廣泛抑制Src家族激酶的化合物，在開發(fā)為過敏性疾病治療藥上有很好的前景。

Fig 9 atractylenolide Ⅲ

2.2.4 白皮杉醇 白皮杉醇(見圖10)是白藜蘆醇的3’羥基化類似物，是Syk特異性抑制劑。它主要存在于大黃蘚、大黃、葡萄和甘蔗中，是一種多酚類化合物，具有抗氧化、清除自由基等作用。Singh等[26]報(bào)道白皮杉醇可抑制離子霉素誘導(dǎo)的脫顆粒現(xiàn)象(非Sky調(diào)節(jié))。由此推斷，該化合物對于抑制脫顆粒具有多種分子靶點(diǎn)，可多方面抑制過敏反應(yīng)。

Fig 10 piceatannol

2.2.5 其他 近年來的研究顯示，發(fā)現(xiàn)多種中藥成分對SFKs都具有抑制作用。Jelic等[27]發(fā)現(xiàn)迷迭香酸是一種新型的Fyn抑制劑。大黃素可抑制Syk的磷酸化,從而抑制肥大細(xì)胞活化，達(dá)到抗過敏的作用[28]。番石榴的乙酸乙酯提取物通過抑制Syk、LAT的磷酸化，而不是抑制Lyn的磷酸化達(dá)到抑制IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)的效果[29]。魚腥草水提物能抑制Syk、Lyn的磷酸化[30]，白藜蘆醇抑制Syk的磷酸化[31]來發(fā)揮抑制肥大細(xì)胞脫顆粒的作用。

中草藥中存在多種SFKs抑制劑，且大量被證實(shí)具有抗過敏作用，雖然這些SFKs抑制劑尚缺乏臨床證據(jù)，但其作為多靶點(diǎn)的抗過敏天然活性物質(zhì)，仍具有重要的研究價(jià)值和廣泛的應(yīng)用前景。

3 問題與展望

綜上所述，SFKs在FcεRI介導(dǎo)的人肥大細(xì)胞脫顆粒中起著重要的調(diào)節(jié)作用。Lyn激酶對肥大細(xì)胞脫顆粒具有雙向調(diào)節(jié)作用，F(xiàn)yn激酶對肥大細(xì)胞脫顆粒為正向調(diào)節(jié)作用，Syk激酶在驅(qū)動(dòng)肥大細(xì)胞活化及傳導(dǎo)細(xì)胞信號中起著核心作用。因此利用分子生物學(xué)技術(shù)把SFKs作為干預(yù)靶點(diǎn)，將為過敏性疾病的治療提供新策略和新方法。目前，中藥已經(jīng)開展了抗過敏藥物的研究，并且發(fā)現(xiàn)多種化合物可抑制SFKs活性，但是對其具體作用機(jī)制研究尚不明確。國內(nèi)抗過敏藥物的研究主要停留在藥效學(xué)研究上，將其引入到SFKs抑制劑的研究上，為過敏性疾病的研究提供新的靶點(diǎn)，進(jìn)行系統(tǒng)、深入的研究，對開發(fā)新一代抗過敏藥物具有深遠(yuǎn)意義。

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Role of tyrosine kinase of mast cell in allergy and its drug target

QIAN Fei1,2, ZHU Tian-tian1,2, LING Shuang1, LI Yi-ming2, XU Jin-wen1

(1.MuradResearchCenterforModernizedChineseMedicine; 2.SchoolofPharmacy,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

The degranulation of mast cells represents a pivotal event in the allergic disorders. The Src family kinases(SFKs) are as a starting signal in the activation of mast cell. Lyn, Fyn and Syk play important regulatory role in the degranulation of mast cells. Regulating SFKs can reduce the degranlation process and inhibit the allergic disorders. Therefore, SFKs inhibitors can be potential drugs in the allergy. It is necessary to study the targeted medicine of SFKs, which will be a new direction of drug development.

mast cell; degranulation; SFKs; Fyn; Lyn; Syk; SFKs inhibitor

時(shí)間：2015-3-16 15:41 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150316.1541.014.html

2014-10-01,

2015-01-08

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No 81274130,81173518);國家自然科學(xué)基金中加合作項(xiàng)目(No 812111278);上海市教委085項(xiàng)目高等教育內(nèi)涵建設(shè)基金(No 085ZY1202)

錢 菲(1990-)，女，碩博連讀生，研究方向：中藥藥理學(xué)，qianfei0517@126.com； 許錦文(1959-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥藥理學(xué)，通訊作者,jinwen.xu88@gmail.com； 李醫(yī)明(1966-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥化學(xué)，通訊作者,ymlius@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.04.006

A

1001-1978(2015)04-0465-05

R-05；R329.24；R345.57；R593.1；R976