吳 揚(yáng)， 王寶霞， 郭媛媛， 王玉琴

(南通大學(xué)航海醫(yī)學(xué)研究所， 江蘇 南通 226019)

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PPAR-α對(duì)心肌肥大的調(diào)控作用及與PI3K/Akt/mTOR通路的關(guān)系*

吳 揚(yáng)△， 王寶霞， 郭媛媛， 王玉琴

(南通大學(xué)航海醫(yī)學(xué)研究所， 江蘇 南通 226019)

目的：研究過氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPAR-α)對(duì)心肌細(xì)胞肥大的調(diào)控作用及其與PI3K/ Akt /mTOR通路的關(guān)系。方法：異丙腎上腺素(ISO)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大；Leica圖像分析軟件測(cè)量心肌細(xì)胞表面積；qRT-PCR方法檢測(cè)心房鈉尿肽(ANP)、β-肌球蛋白重鏈(β-MHC)、PPAR-α mRNA表達(dá)； Western blot檢測(cè)Akt、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、P70S6K蛋白表達(dá)；PPAR-α RNAi抑制PPAR-α的表達(dá)。結(jié)果：①心肌細(xì)胞肥大時(shí)，PPAR-α表達(dá)顯著下降；非諾貝特(Feno)可上調(diào)PPAR-α表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞肥大；Feno對(duì)心肌細(xì)胞肥大的抑制效應(yīng)可被PPAR-α RNAi所逆轉(zhuǎn)；②Feno能明顯抑制ISO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞p-Akt、p-mTOR和p-p70S6K蛋白表達(dá)的增加；Feno 的上述作用可被PPAR-α RNAi所逆轉(zhuǎn)；③PI3K抑制劑LY294002 (LY) 或mTOR抑制劑雷帕霉素(RAPA)均能明顯抑制心肌細(xì)胞肥大，LY或RAPA抑制心肌細(xì)胞肥大的效應(yīng)均可被PPAR-α RNAi所取消。結(jié)論：PPAR-α通過負(fù)性調(diào)控抑制心肌細(xì)胞肥大。PPAR-α抑制心肌細(xì)胞肥大的作用可能與其抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路有關(guān)。

PPAR-α；PI3K/Akt/mTOR通路；心肌細(xì)胞肥大；大鼠

過氧化物酶體增殖物激活受體-α(peroxisome proliferator activated receptor-α，PPAR-α)是一種配體依賴的核轉(zhuǎn)錄因子。PPAR-α在心肌中的表達(dá)較高，對(duì)細(xì)胞生長、分化、心血管氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)具有調(diào)節(jié)作用[1]。近年來有研究報(bào)道[2]，PPAR-α對(duì)心肌肥大也具有調(diào)控作用。然而其作用機(jī)制和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路迄今尚未完全闡明。由于哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)處于生長調(diào)節(jié)的中心環(huán)節(jié)而備受關(guān)注。有學(xué)者提出[3]，mTOR可能是一些與心肌肥大相關(guān)信號(hào)通路的共同關(guān)鍵調(diào)控因子。Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，也稱作蛋白激酶B(proein kinase B,PKB)，是磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)下游靶點(diǎn), 而mTOR則是PI3K/Akt通路下游的重要因子。mTOR可通過PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞分裂、促進(jìn)轉(zhuǎn)錄和翻譯，控制蛋白質(zhì)合成，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。近年來一些研究已證實(shí)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在心肌肥大的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用[4]。但是PPAR-α是否通過PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路調(diào)控心肌肥大國內(nèi)外鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究應(yīng)用PPAR-α激動(dòng)劑上調(diào)其表達(dá)，或應(yīng)用RNAi下調(diào)PPAR-α的表達(dá)，觀察其對(duì)心肌細(xì)胞肥大的影響，以及與PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 主要試劑

異丙腎上腺素(isoproterenol，ISO，Sigma公司) 、 非諾貝特(Fenofibrate，F(xiàn)eno，Sigma公司)、Lipofectamine 2000 (Invitrogen公司)、PPAR-αRNAi干擾序列(吉瑪生物技術(shù)有限公司)、β-actin單克隆抗體 (Sigma公司)、抗兔單克隆抗體 Akt、P70S6K、mTOR(Cell Signaling Technology Inc 公司)。

1.2 心肌細(xì)胞培養(yǎng)

新生1～3 d SD大鼠(南通大學(xué)動(dòng)物中心提供)，取心臟置預(yù)冷的D-Hanks液中，將心室肌切碎約1 mm3、加入0.125%胰酶攪拌消化。棄上清，細(xì)胞移至15%小牛血清DMEM培養(yǎng)液中孵育。將細(xì)胞接種于無菌培養(yǎng)皿中，于5%CO2、飽和濕度的37℃培養(yǎng)箱中放置2 h。孵育后,加入Brdu使其終濃度為0.1 mmol/L。細(xì)胞計(jì)數(shù)后接種于6孔培養(yǎng)板。培養(yǎng)48 h后，換無血清DMEM培養(yǎng)基，24 h后加入干預(yù)因素[5]。

1.3 心肌細(xì)胞表面積測(cè)定

心肌細(xì)胞加ISO持續(xù)作用48 h后，在相差顯微鏡下拍照，每孔取10個(gè)視野，每個(gè)視野約20個(gè)細(xì)胞。采用Leica圖像分析系統(tǒng)，標(biāo)尺測(cè)量細(xì)胞表面積，取平均值。

1.4 心肌細(xì)胞蛋白含量測(cè)定

將6孔板貼壁培養(yǎng)的心肌細(xì)胞用3 ml 0. 25%胰酶處理使其脫落懸浮, 用細(xì)胞計(jì)數(shù)儀測(cè)定細(xì)胞數(shù)，一個(gè)樣本的細(xì)胞數(shù)約為(8～9)×105。用BCA法測(cè)定心肌細(xì)胞總蛋白含量。

1.5 RNA提取和qRT-PCR

樣品總RNA提取采用TRIzol試劑盒，按試劑盒說明書步驟提取總RNA。逆轉(zhuǎn)錄和實(shí)時(shí)定量PCR(qRT-PCR)實(shí)驗(yàn)按說明書步驟進(jìn)行。根據(jù)目的基因與內(nèi)參基因的Ct值求得各樣本目的基因表達(dá)水平。

1.6 Western blot檢測(cè)

提取各組心肌細(xì)胞總蛋白，BCA試劑盒進(jìn)行蛋白定量。10% SDS-PAGE分離，PVDF膜印跡。室溫封閉2h，加入一抗Akt、P70S6K 、mTOR(或β-actin)，4℃過夜，然后加入辣根過氧化物酶HRP標(biāo)記的二抗孵育2 h。ECL化學(xué)發(fā)光顯色，X光片顯影、定影。將膠片進(jìn)行掃描或拍照，美國UVP公司GDS8000攝取圖像，Image J分析軟件對(duì)條帶進(jìn)行定量分析。

1.7 siRNA 干擾實(shí)驗(yàn)

將三對(duì)干擾序列PPAR-α-429，PPAR-α-755，PPAR-α-1539合并轉(zhuǎn)染至心肌細(xì)胞，其干擾率達(dá)70%～75%。將心肌細(xì)胞接種于24孔板中，在無抗生素含15%小牛血清DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)，轉(zhuǎn)染前一天更換無抗生素、無血清的DMEM培養(yǎng)基，饑餓細(xì)胞24 h。應(yīng)用Lipofectamine 2000將干擾序列轉(zhuǎn)染至心肌細(xì)胞。轉(zhuǎn)染24 h后換正常培養(yǎng)基，加入ISO誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大，繼續(xù)培養(yǎng)24 h用于檢測(cè)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 PPAR-α在心肌細(xì)胞肥大中的作用

分別應(yīng)用PPAR-α 激動(dòng)劑非諾貝特(Feno)上調(diào)PPAR-α表達(dá)或應(yīng)用RNAi下調(diào)PPAR-α表達(dá)，觀察心肌細(xì)胞PPAR-α表達(dá)的變化以及PPAR-α對(duì)心肌細(xì)胞肥大的影響。實(shí)驗(yàn)分組：(1)對(duì)照組, (2)Feno組, (3)Feno+ISO組, (4)ISO組, (5)negtive RNA+ISO，(6)RNAi+ISO組，(7)Feno+RNAi+ISO組。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，ISO組PPAR-α表達(dá)明顯下降。與ISO組比較，F(xiàn)eno+ISO組PPAR-α表達(dá)明顯增加，而RNAi+ISO組PPAR-α表達(dá)下降更明顯。與Feno+ISO組比較，F(xiàn)eno+RNAi+ISO組PPAR-α表達(dá)明顯降低(P<0.01，圖1)。

與對(duì)照組相比，ISO組心肌細(xì)胞表面積、蛋白含量、心肌肥大標(biāo)志基因心房鈉尿肽 (atrial natriuretic peptide，ANP)、β-肌球蛋白重鏈 (β-myosin heavy chain，β-MHC)表達(dá)均顯著增加。與ISO組相比，F(xiàn)eno+ISO組上述指標(biāo)均明顯下降，而RNAi+ISO組則均明顯增加(P<0.05，P<0.01)。Feno+RNAi+ISO組與Feno+ISO組相比，上述各指標(biāo)均顯著增加(P<0.05，P<0.01，圖2)。結(jié)果提示，激活PPAR-α能顯著抑制ISO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大，PPAR-α RNAi可逆轉(zhuǎn)Feno抑制心肌細(xì)胞肥大的作用。

2.2 PPAR-α對(duì)心肌細(xì)胞肥大的影響及與PI3K/Akt/mTOR通路的關(guān)系

2.2.1 Feno或PPAR-α RNAi對(duì)心肌細(xì)胞Akt、mTOR、P70S6K表達(dá)的影響 分別應(yīng)用PPAR-α激動(dòng)劑Feno或PPAR-α RNAi使PPAR-α表達(dá)上調(diào)或下調(diào)，觀察其對(duì)心肌細(xì)胞p-Akt、p-mTOR、p-P70S6K蛋白表達(dá)的影響。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，ISO組、Feno+RNAi+ISO組Akt、mTOR、P70S6K蛋白表達(dá)均明顯增高(P<0.01)。與ISO組相比，F(xiàn)eno+ISO組Akt、mTOR、P70S6K表達(dá)均明顯降低。與Feno+ISO組相比，F(xiàn)eno+RNAi+ISO組p-Akt 、p-mTOR、p-p70S6K蛋白表達(dá)均明顯增加(P<0.01，圖3) 。

2.2.2 PI3K抑制劑LY294002和mTOR抑制劑雷帕霉素對(duì)心肌細(xì)胞肥大的影響 分別應(yīng)用PI3K抑制劑LY294002(LY)或mTOR抑制劑雷帕霉素(RAPA)，觀察其對(duì)ISO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞表面積、蛋白含量、以及ANP和β-MHC mRNA表達(dá)的影響；并應(yīng)用PPAR-α RNAi沉默PPAR-α 表達(dá)，觀察其對(duì)心肌細(xì)胞肥大的影響。實(shí)驗(yàn)分組：(1)對(duì)照組，(2)LY組，(3)RAPA 組，(4)ISO組，(5)LY+ISO組，(6)RAPA+ISO組，(7)RNAi +LY +ISO組，(8)RNAi +RAPA +ISO組。結(jié)果顯示，LY +ISO組、RAPA+ISO組分別與ISO組相比，心肌細(xì)胞表面積、蛋白含量、ANP和β-MHC mRNA表達(dá)水平均明顯減少。RNAi+LY+ISO組與LY+ISO組、RNAi+RAPA+ ISO組與RAPA+ISO組相比，心肌細(xì)胞表面積、蛋白含量、ANP和β-MHC mRNA表達(dá)水平均明顯增加(圖4，P<0.05，P<0.01)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示LY或RAPA均可明顯抑制ISO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大，LY或RAPA抑制心肌細(xì)胞肥大的作用均可被PPAR-α RNAi所逆轉(zhuǎn)。

2.2.3 LY294002或雷帕霉素對(duì)心肌細(xì)胞p-Akt、p-mTOR、p-p70S6K蛋白表達(dá)的影響 分別應(yīng)用PI3K抑制劑LY或mTOR抑制劑RAPA觀察其對(duì)各自下游分子的抑制作用；并應(yīng)用PPAR-α RNAi沉默PPAR-α 表達(dá)，觀察其對(duì)PI3K/Akt/mTOR通路的影響。結(jié)果顯示， ISO組與對(duì)照組相比，心肌細(xì)胞內(nèi)p-Akt、p-mTOR、p-p70S6K蛋白表達(dá)均明顯增高(P<0.05，P<0.01)。LY+ISO組與ISO組比較，p-Akt、p-mTOR、p-p70S6K蛋白表達(dá)均顯著降低。RAPA+ISO組與ISO組比較p-mTOR、p-p70S6K蛋白表達(dá)均顯著降低。RNAi+LY+ISO組與LY+ISO組相比，p-Akt、p-mTOR、p-p70S6K蛋白表達(dá)均明顯增高。RNAi+RAPA +ISO組與RAPA+ISO組相比p-mTOR、p-p70S6K蛋白表達(dá)均明顯增高(圖5)。

3 討論

心肌肥大是心肌對(duì)多種心血管刺激的適應(yīng)性反應(yīng)，是高血壓病的常見并發(fā)癥。持續(xù)的心肌肥大可導(dǎo)致心律失常、心衰甚至猝死，被認(rèn)為是心血管疾病發(fā)病率和死亡率增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。然而迄今為止，關(guān)于心肌肥大的病理機(jī)制及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制仍未完全闡明。目前對(duì)心肌肥大的研究熱點(diǎn)主要集中在細(xì)胞核內(nèi)基因表達(dá)、細(xì)胞內(nèi)外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等方面。細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是胞外刺激與核內(nèi)基因活化的偶聯(lián)環(huán)節(jié)，對(duì)心肌肥大的發(fā)生發(fā)展起著至關(guān)重要的作用。

本研究采用ISO誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大，觀察在ISO誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大過程中PPAR-α的表達(dá)水平變化。結(jié)果表明在ISO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大中，PPAR-α mRNA的表達(dá)明顯下降。這與相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道是一致的[7]。為了進(jìn)一步探討PPAR-α在心肌肥大中的作用，本研究分別應(yīng)用PPAR-α激動(dòng)劑Feno上調(diào)PPAR-α的表達(dá)，或應(yīng)用PPAR-α RNAi特異性干擾PPAR-α的表達(dá)，觀察對(duì)心肌細(xì)胞肥大的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Feno上調(diào)PPAR-α表達(dá)能明顯抑制ISO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞表面積、蛋白含量、以及ANP和β-MHC mRNA表達(dá)水平的增加。應(yīng)用PPAR-α RNAi沉默PPAR-α的表達(dá)，則加強(qiáng)了ISO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大效應(yīng)，并且逆轉(zhuǎn)了Feno對(duì)心肌細(xì)胞肥大的抑制作用。研究結(jié)果表明，激活PPAR-α可抑制ISO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大反應(yīng)。

業(yè)已證明，PI3K/Akt信號(hào)通路參與心肌肥大的的發(fā)生發(fā)展過程。一些生物活性物質(zhì)通過激活PI3K/Akt，進(jìn)一步引起下游mTOR的活化[3、8]?；罨膍TOR主要通過下游分子p70S6K促進(jìn)細(xì)胞生長。mTOR抑制劑RAPA則通過特異性抑制mTOR激酶活性，抑制mTOR/p70S6K信號(hào)通路的激活，從而抑制細(xì)胞蛋白的合成。近年來有文獻(xiàn)報(bào)道[4、9]，在心肌肥大發(fā)生發(fā)展過程中mTOR具有極其重要的調(diào)節(jié)作用，血管緊張素-Ⅱ,內(nèi)皮素-1等均可通過PI3K/Akt通路激活mTOR，促進(jìn)心肌肥大。在應(yīng)用RAPA對(duì)小鼠進(jìn)行在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠左心室壓力超負(fù)荷造模前使用RAPA可明顯降低心肌肥大的程度。鑒于國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，我們推測(cè)PPAR-α負(fù)性調(diào)控心肌肥大的作用有可能與PI3K/Akt/mTOR通路相關(guān)。為了驗(yàn)證兩者的關(guān)系，本研究分別應(yīng)用Feno或PPAR-α RNAi上調(diào)或下調(diào)PPAR-α的表達(dá)，觀察ISO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞p-Akt、p-mTOR和p-p70S6K蛋白表達(dá)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ISO刺激能使心肌細(xì)胞p-Akt、p-mTOR和p-p70S6K蛋白表達(dá)明顯增加。應(yīng)用Feno上調(diào)PPAR-α表達(dá)可明顯抑制ISO誘導(dǎo)的p-Akt、p-mTOR和p-p70S6K蛋白表達(dá)的增加。應(yīng)用PPAR-α RNAi特異性沉默PPAR-α的表達(dá)，不僅明顯增強(qiáng)ISO誘導(dǎo)的p-Akt、p-mTOR和p-p70S6K蛋白表達(dá)，而且PPAR-α RNAi還可逆轉(zhuǎn)Feno對(duì)心肌細(xì)胞p-Akt、p-mTOR和p-p70S6K蛋白表達(dá)的抑制作用。研究表明Feno對(duì)心肌細(xì)胞肥大的抑制作用具有PPAR-α依賴性，激活PPAR-α可負(fù)性調(diào)控ISO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大，其作用機(jī)制可能與抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路有關(guān)。

為了進(jìn)一步探討PPAR-α負(fù)性調(diào)控心肌細(xì)胞肥大作用與PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的關(guān)系，本研究分別應(yīng)用PI3K抑制劑LY或 mTOR抑制劑RAPA預(yù)處理ISO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞，觀察對(duì)心肌細(xì)胞肥大和PI3K/Akt/mTOR通路相關(guān)蛋白表達(dá)的影響。結(jié)果表明LY或RAPA均能明顯抑制ISO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞表面積、蛋白含量、以及ANP和β-MHC表達(dá)的增加。ISO刺激能使心肌細(xì)胞p-Akt、p-mTOR和p-p70S6K蛋白表達(dá)明顯增加。LY或RAPA均可顯著抑制ISO誘導(dǎo)的p-Akt、p-mTOR及p-p70S6K蛋白表達(dá)的增加。LY或RAPA的上述作用均可被PPAR-αRNAi所取消。實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證明PPAR-α是通過PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制心肌細(xì)胞肥大。

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The effect of relgulation of PPAR-α on cardiac hypertrophy and the relationship between the effect of PPAR-α with PI3K/Akt/mTOR pathway

WU Yang△, WANG Bao-xia, GUO Yuan-yuan, WANG Yu-qin

(Institute of Navigation Medicine, Nantong University, Nantong 226001, China)

Objective: To investigate the effect of peroxisiome proliferator activated receptor-α(PPAR-α) on the regulation of cardiomyocyte hypertrophy and the relationship between the effect of PPAR-α with PI3K/Akt//mTOR signal pathway. Methods: Cardiomyocyte hypertrophy was induced by isoproterenol (ISO). The cell surface area was measured by image analysis system (Leica). The expressions of atrial natriuretic peptide (ANP) , β-myosin heavy chain(β-MHC) and PPAR-α mRNA were detected by qRT-PCR. The protein expressions of Akt, mTOR and P70S6K were detected by Western blot. The expression of PPAR-α was suppressed by RNAi. Results: ①The expression of PPAR-α was significantly reduced in cardiomyocyte hypertrophy. PPAR-α activator Fenofibrate (Feno) increased the expression of PPAR-α and suppressed cardiomyocyte hypertrophy. The inhibitory effect of Feno on cardiomyocyte hypertrophy was reversed by PPAR-α RNAi. ②Feno significantly inhibited the increase of the protein expressions of p-Akt, p-mTOR and p-p70S6K in ISO induced cardiomyocyte hypertrophy, which could be blocked by PPAR-α RNAi. ③PI3K antagonist LY294002 (LY) or mTOR antagonist rapamycin (RAPA) markedly inhibited cardiomyocyte hypertrophy. The inhibitory effects of LY or RAPA on cardiomyocyte hypertrophy were reversed by PPAR-α RNAi. Conclusion: PPAR-α can negatively regulate cardiomyocyte hypertrophy. The effect might be associated with PPAR-α inhiting PI3K/ Akt/mTOR signal pathway.

PPAR-α； PI3K/Akt/mTOR pathway； cardiomyocyte hypertrophy； rat

2014-09-01

2015-03-04

R331

A

1000-6834(2015)03-284-05

10.13459/j.cnki.cjap.2015.03.025

△【通訊作者】Tel: 13906292310； E-mail： wy@ntu.edu.cn