路琳，崔秀潔，姜北

論著·臨床

胃癌根治術后腹腔熱灌注化療聯(lián)合XELOX方案的臨床效果觀察

路琳，崔秀潔，姜北

目的 觀察胃癌根治術后腹腔熱灌注化療聯(lián)合奧沙利鉑(OXA)+卡培他濱(Xeloda)(XELOX方案)輔助化療的臨床療效與安全性。方法 2011年1月—2012年3月收治胃癌術后患者112例，按術后治療方法分為觀察組(54例)和對照組(58例)，觀察組術后給予腹腔熱灌注化療(順鉑+5-氟尿嘧啶)2～3次，2周后予XELOX 4周期化療方案；對照組術后僅予XELOX 4周期化療方案。比較2組化療期間藥物毒性反應，化療結束后30 d采血檢測腫瘤標志物[癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原19-9(CA19-9)]水平，隨訪觀察患者復發(fā)率、轉移率與3年生存率。結果 觀察組化療后30 d CEA水平為(4.2±2.0)μg/L，CA19-9水平為(19.7±6.5) U/ml，對照組分別為(7.1±3.1)μg/L、(37.4±15.1) U/ml，均顯著低于治療前(P<0.01)，且治療后觀察組水平明顯低于對照組(U=5.923、8.153，P<0.01)。觀察組特異性毒性反應主要為腹膜刺激癥狀40例(18.5%)，明顯高于對照組的2例(3.4%)(χ2=6.639，P=0.010)，其余藥物毒性反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組隨訪期內復發(fā)率為13.5%、遠處轉移率為19.3%，均低于對照組的32.1%、30.4%，其中復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.267，P=0.022)。觀察組3年生存率為77.8%，明顯高于對照組的58.6%(χ2=4.705，P=0.030)。結論 胃癌根治術后在行XELOX方案輔助化療基礎上，聯(lián)合行腹腔熱灌注化療能進一步殺滅脫落癌細胞，降低腫瘤復發(fā)與遠處轉移率，延長遠期生存時間，不良反應輕微可控。

胃癌根治術；腹腔熱灌注化療；XELOX化療方案；腫瘤標志物；復發(fā)率；生存率

外科手術是治療胃癌的最佳手段，若腫瘤侵犯漿膜或臨近淋巴結，即便實施根治術，術后仍可有50%的患者因為腹腔種植造成局部復發(fā)或遠處轉移[1]，因此胃癌根治術后進行輔助化療對于消除微小轉移灶或脫落癌細胞尤為必要。腹腔熱灌注化療( hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy, HPPC)是一種集熱療、化療、低滲沖洗于一體的腫瘤治療方法，近年來逐步應用于胃腸道手術術后的輔助化療。奧沙利鉑(OXA)聯(lián)合卡培他濱(Xeloda)是高效低毒的胃腸道腫瘤一線化療方案，筆者在對胃癌術后患者行OXA+Xeloda輔助化療基礎上，聯(lián)合應用HPPC治療，并對其遠期療效進行了隨訪觀察，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年1月—2012年3月我院診治胃癌術后患者112例，入選標準：經病理組織學確診為胃癌，胃癌根治術后患者，年齡<70歲，Karnofsky(KPS)評分≥70分，骨髓功能、心肝腎功能正常，簽訂治療隨訪協(xié)議。排除標準：術后復發(fā)者，術前行輔助放化療治療者，術后有化療禁忌證者及合并嚴重感染者。112例中男61例，女51例，年齡34～68歲。腺癌72例，黏液腺癌29例，印戒細胞癌11例；國際抗癌聯(lián)盟TNM分期II期22例，III期78例，IV期12例；有家族史者43例；實施近端胃癌根治術38例，遠端胃癌根治術44例，全胃切除術30例。根據術后化療方法不同將患者分為觀察組(54例)與對照組(58例)，2組患者性別、年齡、病情、手術方式等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。全部患者或家屬均簽署知情同意書，研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查批準。

1.2 術后化療方案 觀察組給予腹腔熱灌注聯(lián)合全身化療方案：(1)手術關腹前置熱灌注管與引流管，按照順鉑(DDP)100 mg/m2+5-氟尿嘧啶(5-FU)500 mg/m2+地塞米松10 mg加生理鹽水4 000～5 000 ml配制化療液，采用珠海和佳HG-CZ-102型熱灌注機進行腹腔熱灌注化療，設定進體溫度(44±0.5)℃、出體溫度(41±0.5)℃、灌注速度500～600 ml/min，持續(xù)灌注60 min，灌注后囑患者反復翻身，以助藥物在腹腔內均勻分布。灌注結束后，開放引流管，保留化療液1 000 ml于腹腔。每周灌注2次，共灌注2～3次。(2)灌注化療2周后行奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX方案)全身化療?；熐办o脈推注鹽酸格拉司瓊9 mg、奧沙利鉑(OXA) 130 mg/m2加5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注3 h，第l天；卡培他濱(Xeloda)1 250 mg/m2口服，每日2次，第1～14天。 每21天為1個化療周期，連續(xù)化療4個周期。對照組僅給予XELOX方案化療化療4個周期。

表1 2組患者一般臨床特征比較 [例(%)]

1.3 觀察項目 (1)腫瘤標志物：術前與化療結束后30 d采取空腹肘靜脈血，采用羅氏E170 型電化學發(fā)光分析儀及羅氏公司配套試劑盒(電化學發(fā)光法)測定癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原19-9(CA19-9)水平。(2)化療藥物毒性反應：參照美國國家癌癥研究所制定的常見毒性分級標準NCI-CTC 3.0版標準[2]，記錄化療期間藥物毒性反應及程度，0度(無反應)，I度(輕度反應)，II度(中度可耐受)，III度(中度不可耐受)，IV度(有嚴重并發(fā)癥)。(3)隨訪分析：化療結束后進行隨訪，記錄局部復發(fā)、遠處轉移情況及生存時間。

2 結 果

2.1 腫瘤標志物比較 與術前比較，化療結束后30 d，2組腫瘤標志物水平均顯著下降(P<0.05)，且觀察組CEA、CA19-9水平均明顯低于對照組(P<0.01)。見表2。

2.2 藥物毒性反應比較 2組均未出現因化療藥物毒性反應而終止療程者。觀察組特異性毒性反應主要是灌注藥液后產生的腹脹、腹痛等腹膜刺激癥狀，發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.05)，但并未出現藥物性腹膜炎、吻合口瘺、切口裂開、粘連性腸梗阻等嚴重藥物相關性并發(fā)癥。其余藥物毒性反應類型相近，觀察組發(fā)生率略高于對照組，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.3 隨訪情況比較 2組化療結束后進行隨訪，其中2組各失訪2例。隨訪時間15～36個月。隨訪期間，觀察組局部復發(fā)7例(13.5%)、腹膜后淋巴結轉移7例(13.5%)、肝轉移3例(5.8%)；對照組局部復發(fā)18例(32.1%)，腹膜后淋巴結轉移10例(17.9%)、肝轉移5例(8.9%)、肺轉移2例(3.6%)；2組患者復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.267，P=0.022)，觀察組遠處轉移率(19.3%)低于對照組(30.4%)，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.780，P=0.182)。

2.4 生存情況比較 化療結束36個月后，觀察組生存42例，對照組生存34例，2組3年生存率(77.8% vs.58.6%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.705，P=0.030)。2組生存時間分布經Log-rank檢驗顯示差異有統(tǒng)計學意義(χ2=129.995，P<0.01)。見圖1。

3 討 論

胃癌術后減少復發(fā)和遠處轉移是提高胃癌術后生存率的關鍵因素。胃癌手術后，患者可因癌細胞侵透胃漿膜、術中切緣癌細胞的脫落及阻斷血管、淋巴管內殘留的癌細胞等因素造成局部復發(fā)或轉移[3]；同時，原發(fā)腫瘤的切除客觀上會造成殘留微小癌灶的快速增殖[4]。而胃癌是對化療相對敏感的腫瘤，因此，胃癌術后常通過輔助化療，清除腹腔內的微小轉移灶與游離癌細胞，避免復發(fā)為實體瘤。

圖1 2組化療結束后生存時間比較

氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合鉑類藥物是消化道腫瘤化療用藥的經典方案。本研究中采用了高效低毒的XELOX方案為基礎化療方案，其中，OXA是繼卡鉑(CBP)、順鉑(DDP)之后的第三代鉑類藥物，通過與腫瘤DNA鏈上的G共價結合，形成鉑化加合物，抑制腫瘤細胞DNA的合成及修復；OXA與CBP、DDP無交叉耐藥性，且無心、腎、耳毒性，血液毒性小于CBP，胃腸道毒性小于DDP。Xeloda是新一代口服氟尿嘧啶類藥物，是5-FU的前體，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸細胞內胸苷酸合成酶轉化為胸苷酸，干擾腫瘤RNA和蛋白質的合成?？诜eloda較靜脈應用5-FU具有使用方便、胃腸道局部濃度高，且不良反應小的優(yōu)勢[5]。研究報道[6]。應用XELOX方案治療晚期胃癌的總體有效率為41.5%～46.7%，無疾病進展時間6.2～7.5個月[7]。馮丹等[8]報道，mFOLFOX方案與XELOX方案治療老年晚期胃癌的近期有效率分別為41.4%、38.9%；疾病控制率分別為79.3%、77.8%，且2組不良反應均可耐受。CEA、CA19-9 是胃腸道腫瘤的標志物，陽性界值分別為CEA>5 μg/L、CA19-9>39 U/ml[9]，本研究中，筆者觀察到2組患者術后腫瘤標志物均較術前顯著下降，可推測XELOX能明顯抑制體內腫瘤細胞的生長。雖然術后靜脈化療可消除手術不能識別的微小轉移灶，但由于血漿—腹膜屏障的存在使腹腔內藥物濃度較低，靜脈全身化療效果并不理想。研究中對照組術后局部復發(fā)率為32.1%，遠處轉移率為30.4%，3年生存率為58.6%。

表2 2組患者術前與化療結束后30d腫瘤標志物水平比較

表3 2組患者化療藥物毒性反應發(fā)生率比較 [例(%)]

HPPC是一種集熱療、局部化療和低滲灌洗為一體的區(qū)域化療方法。該療法借助大量生理鹽水作為灌注載體，使腹腔內脫落癌細胞和殘留微小癌灶直接持續(xù)浸潤在化療液中，較靜脈化療局部藥物濃度提高10～30倍[10]。同時，43℃是多數惡性腫瘤細胞的臨界致死溫度；42℃熱療可顯著增強順鉑對胃癌SGC-7901細胞的毒性作用，誘導癌細胞凋亡[11]。常溫下化療藥物對腫瘤組織僅能滲透到3 mm，而高溫可以促進滲透增加到5 mm[12]。 HPPC將藥物加熱至42～45℃，該溫度能改變癌細胞細胞膜的通透性，加速腫瘤細胞內的溶酶體活性與腫瘤細胞的崩解及癌細胞DNA的斷裂[13]。國外報道[14]，熱療能增強NK細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞的活性，并促進IL-6、IL-8、TNF-α等細胞因子的合成，增強體積免疫能力。此外，化療藥物經門靜脈入肝臟代謝，僅少量藥進入體循環(huán)，既能有效殺死肝內的游離癌細胞，又能減輕藥物對全身的不良反應。文獻報道[15]，腹腔循環(huán)熱灌注聯(lián)合DCF或ECF化療總體有效率為68.3%、臨床獲益率為92.5%，均顯著高于單純靜脈化療方案的48.8%、72.7%(P<0.05)。本研究中觀察組在實施XELOX化療之前，給予2～3次DDP聯(lián)合5-FU 的HPPC治療，治療結果表明，化療結束后30 d，觀察組腫瘤標志物水平較對照組下降更為明顯，而隨訪期內觀察組復發(fā)率、遠處轉移率均顯著低于對照組，而3年生存率則顯著高于對照組，說明胃癌術后HPPC治療序貫XELOX方案化療較單純XELOX化療更能殺滅腹腔內殘留腫瘤細胞，減少復發(fā)率，進而延長存活時間，提高遠期生存率。實施HPPC治療，除腹膜刺激癥狀外，并未明顯增加患者的藥物不良反應，也說明胃癌術后實施HPPC治療具有臨床安全性。

綜上所述，HPPC治療集熱療、局部化療和低滲灌洗于一身，具有熱增敏、改善藥物代謝、降低藥物毒性反應等優(yōu)勢，胃癌患者術后實施HPPC治療聯(lián)合XELOX全身化療，能進一步殺滅腹腔內殘留的微小轉移灶與游離癌細胞，達到改善局部治療效果，提高遠期生存率的目的。

1 郭繼紅,閏志峰,張祖平.進展期胃癌患者67例術后腹腔持續(xù)溫熱灌注聯(lián)合靜脈化療的臨床觀察[J].中國實用醫(yī)刊,2012,39(12):72-743.

2 吳尉,朱躍紅,袁志軍,等.吉西他濱或培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床比較研究[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志,2010,9(8):576-577.

3 鄭琳,黎海亮,郭晨陽,等.FOLFOX方案肝動脈化療栓塞并留管灌注聯(lián)合替吉奧治療胃癌術后肝轉移的臨床療效評價[J].疑難病雜志,2013,12(2):117-119.

4 Li TJ,Huang CC,Ruan PW,et al.In vivo anti-cancer efficacy of magnetite nanocrystal - based system using locoregional hyperthermia combined with 5-fluorouracil chemotherapy[J].Biomaterials,2013,34(32):7873-7883.

5 石書紅,張輝.老年胃癌患者術后三維適形放射治療同步XELOX方案化學治療的療效[J].中國醫(yī)藥導刊,2013,15(12):2006-2007.

6 閔娜,何本夫,張羅生,等.XELOX方案一線治療晚期或復發(fā)胃癌的臨床研究[J].南方醫(yī)科大學學報,2010,30(3):599-601.

7 崔玉忠,王洪敏,王永濤.Xelox方案治療晚期胃癌62例分析[J].實用癌癥志,2011,26(6):658-659.

8 馮丹,張穎一,傅強,等.不同化療方案一線治療老年晚期胃癌近期療效分析[J].醫(yī)學研究雜志,2011,40(8):64-67.

9 詹宏杰,梁寒,王寶貴.60 例進展期胃癌術中腹腔熱灌注化療的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床,2010,37(4):229-231.

10 Clares B,Biedma-Ortiz RA,Sáez-Fernández E,et al.Nano-engineering of 5-fluorouracil-loaded magnetoliposomes for combined hyperthermia and chemotherapy against colon cancer[J]. Eur J Pharm Biopharm,2013,85(3 A):329-338.

11 張自森,薛長年,張劍,等.腹腔熱灌注順鉑聯(lián)合卡培他濱治療晚期胃癌腹腔積液[J].實用醫(yī)學雜志,2012,28(20):3447-3449.

12 白賽曦,崔書中,巴明臣,等.精確腹腔熱灌注化療治療中晚期結直腸癌的臨床療效觀察[J].實用醫(yī)學雜志,2013,29(15):2488-2490.

13 林維凱.奧沙利鉑聯(lián)合腹腔熱灌注治療胃腸癌的效果觀察[J].中國當代醫(yī)藥,2013,20(9):64-65.

14 Fujitani K.Overview of adjuvant and neoadjuvant therapy for resectable gastric cancer in the East[J]. Dig Surg,2013,30(2):119-129.

15 張曉飛,劉文超,喻召才,等.腹腔循環(huán)熱灌注聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床研究[J].現代腫瘤醫(yī)學,2010,18(12):2415-2418.

Clinical efficacy of hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy combined with XELOX chemotherapy in treatment of gastric cancer after radical surgery

LULin,CUIXiujie,JIANGBei.DepartmentofOncology,theCentralHospitalofChaoyangCity,LiaoningProvince,Chaoyang122000,China

Objective To observe the clinical efficacy and safety of the gastric cancer radical postoperative intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy combined with oxaliplatin (OXA) + capecitabine (Xeloda) (XELOX regimen) adjuvant chemotherapy.Methods From 2011 January to 2012 March, 112 cases gastric cancer patients were enrolled, according to the method of postoperative treatment, they were divided into observation group (54 cases) and control group (58 cases). Patients in the observation group were given chemotherapy of intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy (cisplatin + fluorouracil) 2-3 times, 2 weeks later were given XELOX for 4 cycles of chemotherapy; after surgery, in the control group, patients only

XELOX for 4 cycles of chemotherapy. Compared chemotherapy drug toxicity of the 2 group, after 30 days of chemotherapy, blood samples were collected to detect tumor marker [carcinoembryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen 199 (CA19-9)] level. All the patients were followed up to observe the recurrence rate, metastasis rate and 3 years survival rate.Results In the observation group after chemotherapy, after 30 days’ CEA levels was (4.2±2.0)μg/L, CA19-9 level was (19.7±6.5) U / ml. The control group were (7.1±3.1)μg/L, (37.4±15.1) U/ml respectively, all were significantly lower than before treatment (P<0.01), and observation group was significantly lower than that of the control group (U=5.923,U=8.153,P<0.01). Observation group’s specific toxicity mainly was peritoneal irritation symptoms with 40 cases (18.5%), which was significantly higher than that of control group’s 2 cases (3.4%) (χ2=6.639,P=0.010), the rest of the drug toxicity showed no statistical significance differences (P>0.05). Observation group’s rate of recurrence during the follow-up period was 13.5%, metastasis rate was 19.3%, which were lower than the control group’s 32.1% and 30.4%. The difference of the recurrence rate was statistically significant (χ2=5.267,P=0.022). The observation group’s 3 years survival rate was 77.8%, which was significantly higher than the control group’s 58.6% (χ2=4.705,P=0.030).Conclusion After radical gastrectomy for gastric cancer, combined with XELOX regimen adjuvant chemotherapy and intraperitoneal perfusion chemotherapy can further kill off cancer cells, reduce tumor recurrence and metastasis rate, prolong the long-term survival time, adverse reactions are mild and controllable.

Gastrectomy; Peritoneal perfusion chemotherapy; XELOX regimen; Tumor markers; Recurrence rate; Survival rate

122000 遼寧省朝陽市中心醫(yī)院腫瘤內科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.016

2015-06-30)