羅世煒，林楚生，翁建東

論著·臨床

阿加曲班治療急性腦梗死療效及對(duì)血清和肽素、N末端腦鈉肽前體的影響

羅世煒，林楚生，翁建東

目的 觀察阿加曲班治療急性腦梗死患者的臨床效果及對(duì)血清和肽素(CPP)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)的影響。方法 2013年2月—2015年2月收治的急性腦梗死患者70例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各35例，2組患者均給予常規(guī)吸氧、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療，觀察組靜脈滴注阿加曲班，對(duì)照組靜脈滴注奧扎格雷鈉；觀察2組患者臨床療效及治療前后神經(jīng)功能、日常生活能力、血液流變學(xué)變化情況，并測(cè)定血清CPP、NT-proBNP水平變化。結(jié)果 觀察組總有效率為91.4%(32/35)，明顯高于對(duì)照組的71.4%(25/35)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.629，P<0.05)；與治療前比較，治療后2組患者NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分均有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中觀察組治療后1周、2周NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，Barthel評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；2組治療后血漿黏度、全血黏度、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及血清CPP、NT-proBNP水平均較治療前顯著降低(P﹤0.01)，其中觀察組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P﹤0.01)。結(jié)論 阿加曲班治療急性腦梗死患者療效確切，明顯改善血液流變學(xué)，顯著降低血清CPP、NT-proBNP水平，有效改善神經(jīng)功能，提高生活自理能力，值得臨床推廣應(yīng)用。

阿加曲班；腦梗死；和肽素；N末端腦鈉肽前體

腦梗死是臨床常見的腦血管病，好發(fā)于中老年患者[1，2]。該病臨床表現(xiàn)為頭痛、頭暈、半身不遂等，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致昏迷甚至死亡。臨床調(diào)查顯示[3，4]，腦梗死患者預(yù)后較差，給患者及家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前臨床上對(duì)腦梗死多采用肝素等抗凝治療，然而抗凝治療禁忌證較多，且易出現(xiàn)出血性風(fēng)險(xiǎn)，給患者帶來潛在危害[5]。阿加曲班是新型的抗凝藥物，與其他抗凝藥物相比阿加曲班直接作用凝血酶達(dá)到抗凝效果。國(guó)內(nèi)外研究顯示[6，7]，血清和肽素(CPP)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是腦血管病診斷、預(yù)后評(píng)價(jià)的生物學(xué)標(biāo)記物之一，CPP、NT-proBNP與腦血管病預(yù)后不良呈正相關(guān)關(guān)系?，F(xiàn)對(duì)急性腦梗死患者35例采用阿加曲班治療，觀察患者療效、血液流變學(xué)及血清CPP、NT-proBNP的變化，旨在為腦梗死的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年2月—2015年2月醫(yī)院收治的急性腦梗死患者70例作為研究對(duì)象，男41例，女29例；年齡46～76(56.8±10.7)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合“第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議修訂的缺血性腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)”[8]，并經(jīng)MR或CT檢查確診；(2)為腦血管病急性發(fā)作期，發(fā)病時(shí)間<72 h；(3)患者首次接受治療；(4)入組時(shí)生命體征平穩(wěn)，無意識(shí)障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)出血性腦血管疾??；(2)肝、腎功能異常；(3)合并惡性腫瘤或其他嚴(yán)重慢性疾??；(4)對(duì)治療藥物過敏。將70例腦梗死患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各35例， 2組患者性別、年齡、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法 2組患者均給予吸氧、營(yíng)養(yǎng)支持治療，并根據(jù)病情程度給予控制血糖、血壓、調(diào)脂等對(duì)癥處理。觀察組：阿加曲班(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，20 ml∶10 mg)60 mg 溶于生理鹽水500 ml中持續(xù)靜脈滴注，第1、2天；第3～7天阿加曲班減量至20 mg溶于生理鹽水200 ml中分為早晚靜脈滴注，治療1周為1個(gè)療程。對(duì)照組：奧扎格雷鈉(悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，20 mg/支)80 mg溶于生理鹽水500 ml中靜脈滴注， 2次/d，治療2周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) (1)神經(jīng)功能評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分： 2組患者于入院時(shí)和治療結(jié)束后采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評(píng)分和日常生活能力(Barthel指數(shù))評(píng)分。NIHSS評(píng)分按參考文獻(xiàn)[9]標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定； Barthel指數(shù)評(píng)分：>60分，日常生活功能良好，可自理；40～60分，日常生活功能存在一定功能障礙；<40分，重度功能障礙，日常生活無法自理。(2)血液流變學(xué)變化：觀察2組患者治療前后血液流變學(xué)變化情況。(3)血清CPP、NT-proBNP水平檢測(cè)：治療前后于清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，以3 000 r/min高速離心分離血漿，于-80℃冰箱內(nèi)保存、待檢；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)測(cè)定血清CPP、NT-proBNP水平。

1.4 臨床療效判定 治療結(jié)束后根據(jù)NIHSS制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)定[9]，痊愈：功能缺損評(píng)分減少>90%，病殘程度0級(jí)；顯效：功能缺損評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；有效：功能缺損評(píng)分減少20%～45%；無效：功能缺損評(píng)分減少<20%或惡化?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組治療后總有效率為91.4%,高于對(duì)照組的71.4%,2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.629，P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.2 NIHSS和Barthel評(píng)分比較 與治療前比較，2組治療后NIHSS均降低，Barthel指數(shù)評(píng)分均明顯升高，且隨著時(shí)間而變化(F觀察組=5.682、6.812,P<0.01；F對(duì)照組=5.351、6.935，P<0.01)；觀察組治療后1周、2周NIHSS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，Barthel評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

表3 2組患者NIHSS神經(jīng)功能評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分比較分)

表4 2組患者治療前后血液流變學(xué)變化情況

注：與治療前比較，aP<0.01

表5 2組患者治療前后血清CPP、NT-proBNP水平變化情況

2.3 血液流變學(xué)變化 與治療前比較，治療后2組患者血漿黏度、全血黏度、紅細(xì)胞壓積及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均顯著降低(t觀察組=13.348、10.681、7.915、11.148，P<0.01；t對(duì)照組=5.962、6.267、3.629、8.375，P<0.01)，且觀察組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.01)。見表4。

2.4 血清CPP、NT-proBNP水平變化 治療前2組患者血清CPP、NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后2組患者血清CPP、NT-proBNP水平均明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.01)。見表5。

3 討 論

腦梗死屬于缺血性腦血管疾病，發(fā)病原因是由于動(dòng)脈血管硬化、血液流變學(xué)異常、高血壓、血小板功能異常及血栓形成所導(dǎo)致。臨床表現(xiàn)為突然出現(xiàn)半側(cè)肢體活動(dòng)不便、口眼歪斜等，是中老年人重要的致殘和致死疾病，嚴(yán)重危害人們的生命健康[10]。相關(guān)調(diào)查顯示[11]，腦梗死占急性腦血管疾病發(fā)病率的76.4%。目前，臨床主要采用溶栓、肝素、改善循環(huán)等對(duì)癥治療，但往往效果欠佳；由于抗凝劑應(yīng)用的劑量不當(dāng)及禁忌證較多，增大出血的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

阿加曲班為一種合成低分子左旋精氨酸衍生物，具有選擇性凝血酶抑制劑；與凝血酶催化位點(diǎn)可逆性結(jié)合，無需抗凝血酶作為輔助因子達(dá)到抗凝目的，能直接作用于凝血酶[13]。具有以下特點(diǎn)：(1)阿加曲班具有高度選擇性和親合性，其活性強(qiáng)，能大大降低血漿中凝血酶—抗凝血酶復(fù)合物水平，有效改善患者的高凝狀態(tài)。(2)阿加曲班起效快，半衰期短，易于控制抗凝水平。(3)阿加曲班與肝素?zé)o交叉反應(yīng)，由肝臟代謝，無相互干擾及作用，合并用藥時(shí)無需調(diào)整劑量。(4)阿加曲班較肝素或水蛭素，達(dá)到相同的抗凝水平，其抗栓的作用更強(qiáng)，安全性及有效性更高；國(guó)外有關(guān)研究表明[14]，阿加曲班在急性腦梗死48 h內(nèi)用藥，臨床有效率高，不良反應(yīng)小。(5)阿加曲班對(duì)正常凝血功能影響小，出現(xiàn)的并發(fā)癥較少。

血清CPP、NT-proBNP水平是腦血管疾病的生物學(xué)預(yù)后指標(biāo)之一，可作為急性心肌梗死、尿崩癥等多種疾病的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)。蔣翡翎等[15]研究表明，血清CPP、NT-proBNP水平的升高與腦血管疾病發(fā)作密切相關(guān)。由于腦梗死急性期HPA軸激活，使機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，AVP水平升高；從而發(fā)揮收縮血管與抗利尿作用，使水鈉潴留增加，導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂；并增加腎臟對(duì)水分再次吸收，導(dǎo)致心臟負(fù)荷增大，進(jìn)一步損害神經(jīng)細(xì)胞，同時(shí)加重腦水腫癥狀。趙智江等[16]報(bào)道，阿加曲班能有效降低血清CPP、NT-proBNP水平，減輕應(yīng)激反應(yīng)。血清CPP源自于下丘腦及垂體的神經(jīng)肽，與血管加壓素釋放相關(guān)，急性腦梗死發(fā)作時(shí)，血清水平迅速升高，是急性腦梗死靈敏性指標(biāo)，與神經(jīng)損害程度相關(guān)；本研究結(jié)果顯示，阿加曲班能顯著降低血清CPP水平，減少對(duì)腦神經(jīng)損傷[17]。血清NT-proBNP具有擴(kuò)血管、利鈉、利尿作用，在急性腦梗死發(fā)作時(shí)含量增加，與腦水腫程度及腦梗死面積呈正相關(guān)關(guān)系，可作為評(píng)價(jià)腦梗死嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。本研究顯示，阿加曲班能顯著降低血清NT-proBNP水平，降低腦損傷程度。觀察組總有效率(91.4%)顯著高于對(duì)照組(71.4%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)，提示阿加曲班為一種凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合，用于急性腦梗死患者抗凝治療，具有良好的臨床效果。 綜上所述，阿加曲班治療腦梗死療效確切，改善血液流變學(xué)，能顯著降低患者血清CPP、NT-proBNP水平，改善神經(jīng)功能及生活自理能力，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Argatroban in treatment of acute cerebral infarction and impact on the levels of serum copeptin, NT-proBNP

LUOShiwei,LINChushengWENGJiandong.DepartmentofNeurology,People'sHospitalofJieyangCity,GuangdongProvince,Jieyang522000,China

Objective To observe the clinical effect of argatroban on patients with acute cerebral infarction and impact on serum copeptin (CPP), N-terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP).Methods From February 2013 to February 2015, 70 patients with acute cerebral infarction were enrolled. According to the random number table method, they were divided into observation group and control group, 35 cases in each group. Patients in the two groups were given conventional oxygen therapy, nutritional support, symptomatic treatment, observation group was given intravenous drip of argatroban, control group with intravenous infusion of sodium ozagrel; to observe the changes of nerve function, activities of daily living and blood rheology in the 2 groups before and after treatment and determination of serum CPP, NT-proBNP levels.Results The total efficiency of observation group was 91.4% (32/35), which was significantly higher than the control group’s 71.4% (25/35), differences revealed statistical significant (χ2=4.629,P<0.05); compared with before treatment, 2 groups of patients after treatment’s NIHSS score and Barthel index score improved significantly (P<0.01),1 week and 2 weeks after treatment,the observation group’s NIHSS were lower than the control group, Barthel score was higher than the control group (P<0.05); after treatment, the 2 groups’ whole blood viscosity, plasma viscosity, hematocrit, erythrocyte aggregation index and serum CPP, NT-proBNP levels decreased significantly than before treatment (P<0.01),the observation group improved significantly than the control group (P<0.01).Conclusion Argatroban therapy has definite curative effect in patients with acute cerebral infarction and improve blood rheology, significantly reduced the serum CPP, NT-proBNP levels, effectively improve the nerve function, improve self-care ability, it is worthy of clinical application.

Argatroban; Cerebral infarction; Copeptin; N-terminal brain natriuretic peptide

522000 廣東省揭陽市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.008

2015-06-25)