袁博，任暉，鞏潔，李靜，鄭時康，王甲文，王蕊，高天林

論著·臨床

射血分數(shù)正常的心力衰竭患者血清膽紅素水平與舒張功能不全的相關(guān)性研究

袁博，任暉，鞏潔，李靜，鄭時康，王甲文，王蕊，高天林

目的 探討射血分數(shù)正常的心力衰竭(HFpEF)患者血清膽紅素水平與舒張功能不全的相關(guān)性。方法 2014年1—12月診治HFpEF患者80例為HFpEF組，根據(jù)超聲檢查結(jié)果分為3個亞組：輕度亞組13例、中度亞組44例、重度亞組23例，另選取健康體檢者30例為健康對照組。通過心臟超聲測量左房內(nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑、左室短軸縮短率、左室射血分數(shù)、左室舒張末期容積、E峰、A峰、舒張早期二尖瓣環(huán)運動速度，并計算E/Ea值。綜合統(tǒng)計分析膽紅素水平與心臟超聲各項結(jié)果的關(guān)系。結(jié)果 中度亞組和重度亞組HFpEF患者總膽紅素(TB)和直接膽紅素(DB)均明顯高于健康對照組(TB：t中度=1.732，P=0.045；t重度=2.032，P=0.025。DB：t中度=2.732，P=0.007；t重度=2.036，P=0.026)，HFpEF患者組內(nèi)比較可見，重度亞組HFpEF患者血清TB和DB明顯低于輕度亞組(TB：t=1.715，P=0.047；DB：t=2.032，P=0.024)。HFpEF組患者Ea峰明顯低于健康對照組(t=0.010，P=0.017)，而E/Ea高于健康對照組(t=0.022，P=0.032)。重度亞組患者Ea峰和E/Ea均明顯差于輕度亞組(Ea峰：t=2.079，P=0.023；E/Ea：t=2.411，P=0.011)。TB及DB水平與E/Ea呈負相關(guān)(r=-0.401，P=0.040；r=-0.434，P=0.030)。通過多元逐步回歸分析表明，血清TB水平可作為自變量能分別進入E峰(P=0.003)和Ea峰(P=0.003)為因變量的線性回歸模型方程。結(jié)論 膽紅素水平與心室舒張功能密切相關(guān)，可能是影響HFpEF發(fā)生機制中的重要危險因素。

膽紅素;心力衰竭，保留射血分數(shù)的舒張功能，臨床意義

膽紅素是血紅蛋白分解代謝的終末產(chǎn)物，通常被認為是一種脂溶性的廢棄物。但是近年來的研究認為血清膽紅素水平與體內(nèi)炎性反應(yīng)、凋亡以及氧化應(yīng)激等密切相關(guān)。早在1994年Schwertner等[1]通過綜合分析619例冠心病患者臨床資料后發(fā)現(xiàn)膽紅素水平與冠心病風(fēng)險呈負相關(guān)，后期的一些研究還發(fā)現(xiàn)膽紅素可以通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)進而降低冠心病的風(fēng)險[2]，同時還發(fā)現(xiàn)膽紅素水平與周圍血管病變、腦卒中以及危重患者臨床預(yù)后密切相關(guān)[3，4]。射血分數(shù)正常的心功能不全(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)患者主要表現(xiàn)為左心射血功能正常(LVEF>50%)和舒張功能不全。據(jù)統(tǒng)計，HFpEF患者約占所有心功能不全患者的24%～55%，在病死率方面，HFpEF患者與EF下降的心力衰竭患者差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義[5]。慢性氧化應(yīng)激是心功能慢性損傷的主要病理機制之一，膽紅素作為一種生理性的抗氧化劑，是否參與HFpEF患者心功能損傷的保護反應(yīng)是值得研究的臨床問題?，F(xiàn)綜合分析膽紅素水平和心功能情況，總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年1—12月于我院診治HFpEF患者80例。HFpEF診斷參照2007年歐洲心臟病協(xié)會(ESC)診斷左室射血分數(shù)正常心力衰竭的共識[6]：(1)心功能NYHA分級≥II級，存在心力衰竭的癥狀或體征(氣短、勞力型呼吸困難，夜間陣發(fā)性呼吸困難、肺部啰音、肺水腫、踝部水腫、心悸、乏力、肝腫大等)；(2)左室收縮功能正常：左室射血分數(shù)≥50%；(3)左室舒張功能障礙：組織多普勒(TDI)檢測，當(dāng)E/Ea>15時提示存在舒張功能障礙，或者當(dāng)8220 pg/ml(年齡<75歲)，NT-proBNP> 450 pg/ml(年齡≥75歲)。排除標準：合并收縮性心功能不全、瓣膜病、心房纖顫、慢性阻塞性肺疾病、腫瘤、甲狀腺功能減退、肝膽疾病、血液病、風(fēng)濕免疫病等疾病的患者。根據(jù)心臟多普勒超聲檢查結(jié)果，將80例HFpEF患者分為3個亞組：輕度亞組(E/A<0.8, E/Ea<8)13例、中度亞組(0.88～12)44例和重度亞組(E/A>2, E/Ea>12)23例。另選取30例健康正常志愿者作為健康對照組。

1.2 觀測項目及方法

1.2.1 臨床資料記錄： 入院后詳細記錄患者性別、年齡、高血壓、冠心病、糖尿病等慢性病病史，并完善血脂代謝及肝腎功能等測定。本研究所有生化指標檢測均由我院檢驗科完成。

1.2.2 心臟多普勒超聲檢查： 采用Philips iE33彩色多普勒超聲顯像儀，S5-1探頭。在標準左室長軸切面測量收縮末期左房內(nèi)徑(LAD)，并于腱索水平測量舒張末期左室內(nèi)徑(LVEDE)及左室短軸縮短率(LVFS)。在心尖四腔切面通過Simpson法測量左室射血分數(shù)(LVEF)，通過脈沖多普勒測量二尖瓣口舒張期血流流速E峰、A峰。在TDI條件下記錄二尖瓣環(huán)室間隔側(cè)、左室側(cè)壁側(cè)運動頻譜，取其平均值，測量舒張早期二尖瓣環(huán)運動速度Ea，并計算E/Ea值。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較 4組患者性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。HFpEF組中冠心病、高血壓和糖尿病患者明顯明顯多于健康對照組(冠心?。害?=6.221，P=0.013；高血壓?。害?=5.787，P=0.016；糖尿?。害?=5.234，P=0.022)，但HFpEF組內(nèi)各病種無分布差異(P>0.05)。肝功能[天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)]、腎功能[血清尿素氮(BUN)]和血清肌酐(SCr)及血脂(TC、TG、HDL-C和LDL-C)4組患者比較無差異(P>0.05)。中度和重度亞組患者總膽紅素(TB)和直接膽紅素(DB)均明顯高于健康對照組(TB：t中度=1.732，P=0.045；t重度=2.032，P=0.025。DB：t中度=2.732，P=0.007；t重度=2.036，P=0.026)，而重度亞組患者血清TB和DB水平明顯低于輕度亞組(TB：t=1.715，P=0.047；DB：t=2.032，P=0.024)。見表1。

2.2 超聲指標比較 LVEDD、LVESD、IVS、LVPW、LVEF、LVFS以及E峰在4組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。HFpEF組患者Ea峰明顯低于健康對照組(t=0.010，P=0.017)，而E/Ea高于健康對照組(t=0.022，P=0.032)。重度亞組患者Ea峰和E/Ea均明顯差于輕度亞組(Ea峰：t=2.079，P=0.023；E/Ea：t=2.411，P=0.011)。見表2。

表1 各組一般臨床資料

注：與對照組比較,aP<0.05；與輕度亞組比較,bP<0.05

表2 各組左室結(jié)構(gòu)及功能超聲指標

注：與對照組比較，aP<0.05；與輕度亞組比較，bP<0.05

2.3 相關(guān)回歸分析 (1)Pearson線性相關(guān)分析：80例患者血清TB、DB和IB水平與LVEDD、LVESD、IVS、LVPW、LVEF及FS無明顯相關(guān)性(P>0.05)，但TB水平與E/Ea呈負相關(guān)(r=-0.401，P=0.040)，尤其是DB更明顯(r=-0.434，P=0.030)。見表3。(2)多元逐步回歸分析表明，在模型篩選中LVEDD等指標未達進入標準，而模型1引入Ea峰，模型2再次引入E/Ea。擬合優(yōu)度檢測可見兩模型R2分別為0.667和0.704，且均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。最終，TB水平可作為因變量進入E峰(P=0.003)和Ea峰(P=0.003)為自變量的線性回歸模型方程,Y(膽紅素)=X1(Ea)×1.198+X2(E/Ea) ×5.090+12.6，說明血清總膽紅素水平可以作為一個獨立的因素對心室結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。

3 討 論

本研究綜合分析80例HFpEF患者血清膽紅素水平與左室舒張功能的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HFpEF患者膽紅素水平較健康人明顯升高，尤其是中重度的HEpEF患者，通過相關(guān)性分析和回歸分析發(fā)現(xiàn)膽紅素水平與HFpEF患者左室舒張功能不全程度密切相關(guān)。

HFpEF在與LVEF降低的心功能不同，前者主要是以心臟舒張功能減弱為主[7]。超聲心動圖作為一種方便并且較為廉價的檢查是診斷HFpEF的主要手段。目前已證實活性氧(ROS)可以通過多途徑參與了心臟重構(gòu)過程的病理改變，包括ROS激活基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)，導(dǎo)致心臟組織細胞外基質(zhì)分布重構(gòu)。ROS也可以通過激活一系列信號通路，促進細胞凋亡和壞死，進而導(dǎo)致心肌失代償性肥大和肌細胞萎縮[8]。1994年Schwertner等[1]首次觀察到血清膽紅素水平與冠心病的發(fā)病率呈負相關(guān)，并首次提出了血清膽紅素可能存在一定的抗氧化作用。本研究發(fā)現(xiàn)HFpEF患者血清膽紅素水平明顯低于健康對照組，同時隨著心臟舒張功能不全的加重，膽紅素水平下降越明顯。也有研究發(fā)現(xiàn)膽紅素的抗氧化作用明顯優(yōu)于維生素C、β胡蘿卜素等傳統(tǒng)的抗氧化劑[9]。本研究通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)HFpEF患者血清膽紅素水平出現(xiàn)不同程度的下降，而這種下降在中/重度舒張功能不全的患者中表現(xiàn)得尤為明顯，提示膽紅素可能參與心力衰竭患者早期舒張功能不全的發(fā)病機制當(dāng)中。

關(guān)于膽紅素的心肌保護機制研究方面，目前較為熱門的是血紅素氧合酶(HO)/一氧化碳(CO)—膽紅素系統(tǒng)學(xué)說。HO作為血紅素分解代謝的起始與限速酶，可以將血紅素分解為CO、膽紅素和鐵。而目前已觀察到HO/CO-TB系統(tǒng)對整個心血管都具有調(diào)節(jié)作用[10]。動物實驗中發(fā)現(xiàn)服用HO基質(zhì)的自發(fā)性高血壓大鼠，可以明顯降低平均血壓，抑制心室重構(gòu)改變[11]。也有研究報道，在自發(fā)性高血壓大鼠體內(nèi)通過藥物誘導(dǎo)HO-1表達增加，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實驗組大鼠左心室重量/體質(zhì)量比率較對照組明顯下降，進一步說明HO/CO-TB系統(tǒng)具有心肌保護作用，而CO的主要作用是擴張血管，因此心臟結(jié)構(gòu)保護作用主要與TB有關(guān)[12，13]。膽紅素還有抗凋亡的作用，其機制可能是通過抑制氧自由基的大量生成,以及穩(wěn)定線粒體膜的穩(wěn)定性,減少細胞調(diào)亡相關(guān)蛋白因子的釋放等[14～16]。值得注意的是，膽紅素作為亞鐵血紅素分解代謝的原始產(chǎn)物,具有神經(jīng)保護及神經(jīng)毒害的雙重作用。在生理濃度下,膽紅素是強有力的抗氧化劑,能夠保護腦組織免受氧化應(yīng)激損害。本研究通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平在HFpEF患者中下降，其具體機制尤其是HO/CO-TB軸在HFpEF發(fā)生發(fā)展中所扮演的角色則需要后續(xù)進一步研究。

綜上所述，膽紅素水平改變可能是HFpEF發(fā)生機制中的重要組成部分之一，值得深入研究。

1 Schwertner HA,Jackson WG,Tolan G.Association of low serum concentration of bilirubin with increased risk of coronary artery disease[J].Clin Chem,1994,40(1):18-23.

2 Kaya MG,Sahin O,Akpek M,et al.Relation between serum total bilirubin levels and severity of coronary artery disease in patients with Non-ST-Segment elevation myocardial infarction[J].Angiology,2014,65(3):245-249.

3 Mahabadi AA,Lehmann N,Mohlenkamp S,et al.Association of bilirubin with coronary artery calcification and cardiovascular events in the general population without known liver disease:the Heinz Nixdorf Recall study[J].Clin Res Cardiol,2014,103(8):647-653.

4 Turfan M,Duran M,Poyraz F,et al.Inverse relationship between serum total bilirubin levels and severity of disease in patients with stable coronary artery disease[J].Coron Artery Dis,2013,24(1):29-32.

5 Katz DH,Burns JA,Aguilar FG,et al.Albuminuria is independently associated with cardiac remodeling,abnormal right and left ventricular function,and worse outcomes in heart failure with preserved ejection fraction[J].JACC Heart Fail,2014,2(6):586-596.

6 周琦,吳華麗.高血壓心臟病左室射血分數(shù)正常心力衰竭患者血漿正五聚蛋白3變化及纈沙坦干預(yù)作用[J].疑難病雜志,2013,12(11):828-831.

7 魯明軍,王瑋,蘇楠,等.重組人腦鈉肽對射血分數(shù)正常心力衰竭患者腦鈉肽前體的影響[J].嶺南心血管病雜志,2013,19(4):472-474.

8 Hristovski Z,Projevska-Donegati D,Georgievska-Ismail L.Echocardiographic predictors of chronotropic incompetence to exercise in patients with heart failure with preserved ejection fraction[J].Prilozi,2014,35(2):137-146.

9 夏文芳,于勝波,趙慶彥,等.心房顫動對慢性收縮性心力衰竭患者和射血分數(shù)正常心力衰竭患者預(yù)后的影響[J].中國心臟起搏與心電生理雜志,2014,5(5):423-426.

10 薛盛龍,陳紹奉,陳明華.高血壓合并左室射血分數(shù)正常心力衰竭患者的E/E'比值與血漿腦鈉肽水平的相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué),2013,25(4):392-393.

11 鐘志娟,許堅鋒,陳紅濤,等.冠心病患者超敏 C 反應(yīng)蛋白及總膽紅素檢測的臨床意義[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床,2012,9(20):2544-2545.

12 常志紅,牛青英,原巧靈,等.慢性心力衰竭病人血清膽紅素、尿酸、NT proBNP 與心功能的相關(guān)性研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2014,4(4):411-412.

13 馬珂,祿林欣,馮玫,等.慢性心力衰竭患者血清膽紅素水平變化與心功能的關(guān)系[J].臨床急診雜志,2014,7(7):430-431.

14 宋思捷,朱葉芳,黨姍姍,等.反式激活蛋白-NEMO結(jié)合域抑制核因子-κB活化在膽紅素誘導(dǎo)大鼠海馬神經(jīng)元凋亡中的作用[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2013,33(2):172-176.

15 宋思捷.TAT-NBD抑制NF-kB活化在膽紅素誘導(dǎo)大鼠海馬神經(jīng)元凋亡中的作用[D].重慶:重慶醫(yī)科大學(xué),2013.

16 姚海木,沈德良,趙曉燕，等.血清總膽紅素對心絞痛患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后的預(yù)后價值研究[J].中國全科醫(yī)學(xué),2015,18(4):408-412.

《疑難病雜志》參考文獻著錄格式要求

本刊將于2015年12月1日執(zhí)行GB/T7714-2015《信息與文獻 參考文獻著錄規(guī)則》，請廣大作者在撰稿時參照新標準。

1 文內(nèi)標注格式

按引用文獻出現(xiàn)的先后順序連續(xù)編碼，并將序號置于方括號中。正文指明原始文獻作者姓名時，序號標注于作者姓名之后(如例1)；正文未指明作者或非原始文獻作者時，序號標注于句末(如例2)；正文直接述及文獻序號時，不用角碼標注(如例3)。標注盡可能靠近有關(guān)引文，標注寫在標點符號之前。圖中引用參考文獻，序號標注寫在圖的說明或注釋中。表中引用參考文獻，在表注中依次標注；若必須在表身中標注，可另列一欄并將引文序號置于方括號之中，以避免與表中其他數(shù)字相混淆。

例1.薛杜普等[1]指出棉酚從體內(nèi)排泄緩慢。

例2.麥膠敏感性腸病的發(fā)病有三種機制參與[2，4～6]。

例3.間質(zhì)細胞cAMP含量測定方法見文獻[7]。

2 參考文獻表著錄格式

期刊：韓爽，郭藝芳.2013年心血管病領(lǐng)域研究熱點回顧[J].疑難病雜志，2014，12(1)：1-4.

書籍：俞茂華，楊永年，葉紅英.糖皮質(zhì)激素的內(nèi)科臨床應(yīng)用[M]//陳灝珠，林果為，王吉耀.實用內(nèi)科學(xué).14版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：1191-1197.

報紙文獻：陳敏華.中晚期肝癌射頻消融治療[N].中國醫(yī)學(xué)論壇報，2011-06-30(B2).

電子文獻：Cohen J. HIV Treatment as Prevention [J/OL].Science，2011，334(6063)：1628[2011-11-23]. http://www.sciencemag.org/content/334/6063/1628.summary.

The relation study between serum bilirubin and diastolic cardiac dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction patients

YUANBo,RENHui,GONGJie,LIJing,ZHENGShikang,WANGJiawen,WANGRui,GAOTianlin.DepartmentofCardiovascularMedicine,AnkangCentralHospital,ShaanxiProvince,Ankang725000,China

Objective To investigate the correlation between serum bilirubin level and diastolic dysfunction in patients with heart failure (HFpEF) with normal ejection fraction.Methods From 2014 January to 2014 December, 80 patients with HFpEF were enrolled. According to the results of ultrasound examination, patients were divided into 3 subgroups: mild subgroup with 13 cases, moderate sub group with 44 cases, severe sub group with 23 cases, 30 cases of healthy physical examination were selected as healthy control group. Left atrial diameter, left ventricular end diastolic diameter, left ventricular ejection fraction, left ventricular end diastolic volume, E peak, A peak, early diastolic mitral annular velocity were measured by echocardiography, and E/Ea values were calculated. The relationship between bilirubin level and cardiac ultrasound and the results of echocardiography were analyzed.Results Moderate sub group and severe subgroups’ total bilirubin (TB) and direct bilirubin (DB) were significantly higher than those of healthy control group (TB in moderate subgroups:t=1.732,P=0.045;TB in severe sub group:t=2.032,P=0.025. DB in moderate subgroups:t=2.732,P=0.007;TB in severe sub group:t=2.036,P=0.026), comparison within HFpEF group, severe HFpEF subgroup’s serum TB and dB was significantly lower than that of the mild sub group (TB:t=1.715,P=0.047; DB:t=2.032,P=0.024). HFpEF group’s EA peak was significantly lower than that in healthy control group (t=0.010,P=0.017) and E / EA was higher than that of healthy control group (t=0.022,P=0.032). Severe subgroup’s EA peak and E / EA were significantly lower than mild sub group (EA peak:t=2.079,P=0.023; E / EA:t=2.411,P=0.011). A negative correlation between TB and DB levels and E/Ea were existed (r=-0.401,P=0.040;r=-0.434,P=0.030). By multivariate stepwise regression analysis showed that serum level of TB can be as an independent variable into e peak (P=0.003) and EA peak (P=0.003) respectively as the dependent variable for linear regression equation.Conclusion Bilirubin level is closely related to ventricular diastolic function, which may be an important risk factor in the pathogenesis of HFpEF.

Bilirubin; Heart failure,preserved ejection fraction; Diastolic function; Clinical significance

725000 陜西省安康市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.004

2015-02-27)