王 清 胡 霞

EPO對Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者化療所致神經(jīng)毒性損傷的影響

王 清 胡 霞

目的研究EPO對Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者化療所致神經(jīng)毒性的保護(hù)作用。方法將81例Ⅲ～Ⅳ卵巢癌患者分為對照組37例(紫杉醇+順鉑)與治療組44例(紫杉醇+順鉑+EPO)；記錄出現(xiàn)神經(jīng)毒性的時間和紫杉醇劑量；療程結(jié)束后回訪6個月，記錄患者神經(jīng)恢復(fù)情況。結(jié)果對照組26例出現(xiàn)神經(jīng)毒性，治療組20例出現(xiàn)神經(jīng)毒性，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性的時間對照組為(8.6±1.6)周，治療組為(13.3±2.7)周，2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性時紫杉醇的劑量對照組為(337.1±51.2)mg，治療組為(642.9±74.3)mg，2組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05。療程結(jié)束后回訪6個月，治療組較對照組患者神經(jīng)恢復(fù)時間早，P<0.05。結(jié)論EPO對 Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者化療所致的神經(jīng)損傷有保護(hù)作用，并且可以加快神經(jīng)損傷的恢復(fù)。

促紅細(xì)胞生成素；卵巢癌；化療；神經(jīng)毒性

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1723～1725)

卵巢癌的發(fā)病率在婦科腫瘤中位居第3位，僅次于子宮頸癌和子宮體癌，化療是卵巢癌患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后常規(guī)的治療方式，常用的藥物包括紫杉醇類、鉑類、環(huán)磷酰胺等。早期的研究中，紫杉醇是治療卵巢癌的首選藥物，隨著用藥劑量的增加，毒副作用也隨之增加[1]，其中肢體麻木與感覺異常等神經(jīng)毒性反應(yīng)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)是近年來備受關(guān)注的神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)藥物。研究顯示EPO 除了有造血作用外，還有神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用[2-3]。本文旨在研究EPO對Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者化療所致神經(jīng)毒性的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年6月至2014年6月收治的Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者81例，年齡42～76歲，平均(57.7±7.2)歲?；颊呔尚g(shù)后病理檢查結(jié)果證實為晚期卵巢癌，其中Ⅲ期52例，Ⅳ期29例。

1.2 實驗方法

所有患者均行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后給予紫杉醇加順鉑聯(lián)合為基礎(chǔ)化療方案，根據(jù)患者是否接受EPO治療分為治療組44例(化療加EPO)和對照組37例(單純化療)。所有患者化療6個療程。對照組給予135 mg/m2靜脈滴注，24 h后繼以順鉑75 mg/m2靜脈滴注；治療組在對照組治療方案的基礎(chǔ)上行EPO皮下注射，每周3次，血紅蛋白>150 g/L時停止注射。根據(jù)NCICTC3.0毒性評價標(biāo)準(zhǔn)(美國國家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)2003年修訂版)將化療所致的神經(jīng)毒性分為5級：1級，無癥狀，深腱反射消失或感覺異常，不影響功能；2級，感覺改變或異常，影響功能但不妨礙日常活動；3級，感覺改變或異常妨礙日?；顒樱?級，致殘；5級，死亡。療程結(jié)束后每個月回訪了解患者神經(jīng)毒性恢復(fù)情況，共6個月。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 17.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)雙側(cè)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者神經(jīng)毒性的發(fā)生率與程度比較

2組患者在化療結(jié)束后，對照組有11例未發(fā)生神經(jīng)毒性的癥狀，26例發(fā)生了神經(jīng)毒性的癥狀；治療組有24例未發(fā)生神經(jīng)毒性癥狀，20例發(fā)生了神經(jīng)毒性癥狀。2組患者的神經(jīng)毒性發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=5.044，P<0.05)。對照組出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀的患者中13例為1級，9例為2級，4例為3級，未出現(xiàn)4、5級患者；治療組出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀的患者中11例為1級，8例為2級，1例為3級，同樣未出現(xiàn)4、5級患者。2組患者神經(jīng)毒性程度未見顯著差異(χ2=1.264，P>0.05)。

2.2 2組患者神經(jīng)毒性出現(xiàn)時間及紫杉醇劑量比較

對照組患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性的時間為(8.6±1.6)周，治療組出現(xiàn)神經(jīng)毒性的時間為(13.3±2.7)周，2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05；對照組患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性時紫杉醇的劑量為(337.1±51.2)mg，治療組患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性時紫杉醇的劑量為(642.9±74.3)mg，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05。見表1。

表1 2組患者神經(jīng)毒性出現(xiàn)的時間及紫杉醇劑量比較

2.3 術(shù)后2組發(fā)生神經(jīng)毒性患者恢復(fù)情況比較

對照組發(fā)生神經(jīng)毒性的患者在術(shù)后隨訪6個月時間內(nèi)全部恢復(fù)，治療組發(fā)生神經(jīng)毒性的患者在術(shù)后隨訪的4個月內(nèi)全部恢復(fù)，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.859，P=0.025)；而且如表2所示，術(shù)后第1個月對照組無1例患者神經(jīng)毒性恢復(fù)，而治療組有6例，由此可見，治療組較對照組神經(jīng)恢復(fù)開始的時間早。

表2 術(shù)后2組發(fā)生神經(jīng)毒性患者恢復(fù)情況比較/例

3 討論

紫杉醇從短葉紅豆沙中提取[4]，具有抗癌活性，目前臨床上主要用于卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞癌等[5]。但紫杉醇的周圍神經(jīng)毒性限制了其臨床應(yīng)用，主要表現(xiàn)為肢體呈襪套樣麻木、灼熱感，嚴(yán)重者以四肢遠(yuǎn)端對稱性感覺喪失和震顫麻痹，影響患者的生活質(zhì)量[6-7]。資料顯示，紫杉醇類藥物引起的外周神經(jīng)毒性多為可逆性的[8]，一般情況下，臨床上對于紫杉醇所致的1～2度神經(jīng)毒性不給予特殊處理，3～4級毒性主要通過延期化療和減少化療劑量使患者自行恢復(fù)[9]。

臨床上廣泛應(yīng)用以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合紫杉醇的化療方案，能明顯改善患者的預(yù)后，對于晚期卵巢癌，仍然以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加紫杉醇聯(lián)合順鉑為一線治療方案[10]。化療藥物在抗腫瘤的同時，其抗有絲分裂的作用也導(dǎo)致了正常細(xì)胞的損傷，常見有胃腸道毒性反應(yīng)，骨髓毒性反應(yīng)，神經(jīng)毒性反應(yīng)等。針對癌癥治療的相關(guān)性貧血，臨床上常給予EPO治療。近來研究發(fā)現(xiàn)，EPO不僅能改善癌性貧血，對于化療藥物所致的神經(jīng)毒性也有一定的對抗作用，能保護(hù)神經(jīng)和修復(fù)神經(jīng)損傷[11]。

EPO可結(jié)合周圍神經(jīng)表面的EPO受體，激活ERK/MAP途徑，促進(jìn)Schwann細(xì)胞增殖，保護(hù)Schwann細(xì)胞[12]。本實驗對晚期卵巢癌患者采用紫杉醇聯(lián)合順鉑化療時是否使用EPO治療做一對比研究，結(jié)果顯示EPO治療組患者神經(jīng)毒性的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于未使用EPO組，這一研究結(jié)果證實了采用EPO治療，可以保護(hù)周圍神經(jīng)，減少化療藥物引起的神經(jīng)毒性的發(fā)生。但是本研究結(jié)果中對于發(fā)生神經(jīng)毒性的患者，對照組與治療組患者神經(jīng)毒性等級無顯著差異，原因可能是部分患者EPO治療過程中出現(xiàn)血紅蛋白>150 g/L而停止，未完成EPO治療的全過程，也可能是本實驗納入樣本量小，造成的統(tǒng)計數(shù)據(jù)偏差。對于此方面的不足，后期會加大樣本量，使數(shù)據(jù)結(jié)果更加精確。研究資料顯示，應(yīng)用EPO后患者發(fā)生神經(jīng)毒性的時間較晚、耐受性較好，發(fā)生神經(jīng)毒性時接受的紫杉醇用量較高，從而改善化療的效果[13]。本研究結(jié)果也顯示了EPO治療組患者神經(jīng)毒性出現(xiàn)的時間遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于未使用EPO組，EPO治療組患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性時使用的紫杉醇用量遠(yuǎn)大于對照組。而且在隨后半年的隨訪中，結(jié)果顯示，EPO治療組患者神經(jīng)恢復(fù)出現(xiàn)的時間早于對照組，這也說明EPO對神經(jīng)的保護(hù)作用可以改善預(yù)后。我們認(rèn)為，EPO的發(fā)揮抗炎、抗氧化、抗凋亡、刺激新生血管生成、調(diào)節(jié)神經(jīng)元生成等保護(hù)神經(jīng)作用機(jī)制不僅僅在治療過程中體現(xiàn)，對于患者化療后的神經(jīng)恢復(fù)依然有所體現(xiàn)，因為新生血管的生成，神經(jīng)元的生成其遠(yuǎn)期效應(yīng)一直持續(xù)，故在本實驗隨訪中出現(xiàn)了治療組神經(jīng)恢復(fù)時間小于對照組的結(jié)果。

綜上所述，EPO可以減輕晚期卵巢癌患者化療所致的神經(jīng)毒性，對神經(jīng)的保護(hù)作用毋庸置疑，其作為腫瘤化療的神經(jīng)保護(hù)劑有很大的應(yīng)用前景，但還需要大量的臨床研究去支持。

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(編輯：甘 艷)

Effect of Erythropoietin(EPO) on Chemotherapy-induced Neurotoxicity Injury in Stage Ⅲ～Ⅳ Ovarian Cancer

WANGQing,HUXia.

Objective To study the protective effect of erythropoietin(EPO )on chemotherapy-induced neurotoxicity injury in stage Ⅲ～Ⅳ ovarian cancer.Methods 81 cases of stage Ⅲ～Ⅳ ovarian cancer were divided into the control group (37 caces,paclitaxel+cisplatin) and the treatment group (44 cases,paclitaxel+cisplatin+EPO).Time of emergence of neurotoxicity and the dose of paclitaxel were recorded.Nerve recovery of patients in 6 months after the treatment were recorded.Results 26 cases patients in the control group had neurotoxicity and 20 cases had neurotoxicity in the treatment group,there had significant difference between the 2 groups,P<0.05.Patients in the control group had neurotoxicity in 8.6±1.6 weeks,the treatment group was 13.3±2.7 weeks,the 2 groups had significant difference,P<0.05.Patients in the control group appeared neurotoxicity at the dose of paclitaxel was 337.1±51.2 mg,the treatment group was 642.9±74.3 mg,the difference between the 2 groups was significant,P<0.05.In 6 months after the treatment,the time of neurological recovery in the treatment group was earlier than that of the control group,P<0.05.Conclusion EPO has protective effect on chemotherapy-induced neurotoxicity injury in stage Ⅲ～Ⅳ ovarian cancer,and it can accelerate the recovery of nerve injury.

Erythropoietin(EPO);Ovarian cancer;Chemotherapy;Neurotoxicity

620010 四川省眉山市中醫(yī)醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.042

R737.31

A

1001-5930(2015)11-1723-03

2015-02-09

2015-05-22)

MeishanTraditionalChineseMedicineHospital,Meishan,620010