陳習波 宋華志 何遠春 羅 劍

氬氦刀冷凍消融聯(lián)合肝動脈插管化療栓塞治療原發(fā)性肝癌的療效研究

陳習波 宋華志 何遠春 羅 劍

目的探討氬氦刀冷凍消融聯(lián)合肝動脈化療栓塞(TACE)治療原發(fā)性肝癌的臨床療效。方法回顧性分析行介入治療的32例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料，其中16例單純應用TACE治療(對照組)，16例采用 TACE 聯(lián)合氬氦刀冷凍消融治療(實驗組)，隨訪6月～2年。比較2組患者的6月、1年、2年的生存率，治療有效率，腫瘤壞死程度及AFP變化。結果實驗組與對照組半年、1年、2年的生存率分別為100.0%、75.0%、50.0%及93.7%、50.0%、31.2%，治療組與對照組治療總有效率分別為75.0%、43.7%，腫瘤完全壞死率分別為62.5%、18.8%，AFP轉陰率分別為62.5%、31.3%。2組間在1年、2年的生存率，治療總有效率，腫瘤完全壞死率及AFP轉陰率方面的差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。結論氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌是一種有效的治療方法。

肝動脈灌注化療栓塞；氬氦刀冷凍消融術；原發(fā)性肝細胞癌

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1710～1712)

原發(fā)性肝癌惡性程度高，外科手術是首選。早期肝癌一般無臨床癥狀，被確診時多屬中、晚期；我國肝癌患者多伴有乙肝、肝硬化及其他基礎病，多數(shù)患者難以耐受或拒絕手術，臨床多行肝動脈化療栓塞(TACE)治療肝癌?；谶M一步提高肝癌療效的初衷，自2010年5月-2012年3月，我科聯(lián)合應用氬氦刀冷凍消融及TACE治療原發(fā)性肝癌，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

明確診斷為原發(fā)性肝癌的患者32例，其中男性22例,女性10例；年齡39～72歲,平均 56.7歲；癌灶直徑2.3～7.4 cm；單獨病灶21例，2個病灶11例。腫塊共35個，其中腫塊位于肝右葉29個，肝左葉6個。所有患者甲胎蛋白(AFP)均有不同程度升高，其中18例AFP>1 200 ng/mL。肝功能Child分級:A 級18例,B 級14例。將32例患者分為2組，16例單純應用TACE治療(對照組)，16例采用 TACE 聯(lián)合氬氦刀冷凍消融治療(實驗組)。2組患者在年齡、性別方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

1.2.1 TACE術 采用 Seldinger 法穿刺右側股動脈以5 F RH導管至腹腔干造影，明確腫塊供血血管及門靜脈供血情況，初次TACE需行腸系膜上動脈、腎動脈、膈動脈及內乳動脈造影，了解有無異位供血血管后，引入Progreat微導管超選至腫瘤供血血管后予以灌注化療。具體灌注化療方案：奧沙利鉑100 mg、絲裂霉素20 mg(或吡柔比星40 mg)依次緩慢灌注1 h后，行碘化油10～20 ml+5-FU 0.25 G混合劑栓塞后再用明膠海綿顆粒栓塞，最后行DSA造影復查，術后常規(guī)予止血、抗感染、止吐及保肝等對癥支持治療。

1.2.2 TACE氬氦刀組治療 TACE術后2周內行氬氦刀治療，先行CT掃描肝臟病灶區(qū)間，根據(jù)病灶的數(shù)目、部位、大小、形態(tài)及周邊關系，取不同的固定體位和1～4個體表穿刺點并標記。定位成功后常規(guī)無菌操作，2%利多卡因局麻,CT引導自穿刺點分別置入1.47 mm氬氦刀于靶病灶遠端，再予CT掃描確認氬氦刀部位無誤，即行冷凍，15～20 min后復溫，兩次循環(huán)；復查CT判斷冰球大小，根據(jù)冰球與病灶的位置關系決定是否退移氬氦刀位置再行冷凍治療。術中及術后監(jiān)測患者生命體征。

1.3 觀察指標

所有患者定期隨訪，隨訪時間為6月～2年，統(tǒng)計2組患者的生存率、治療有效率、腫瘤壞死程度、治療前后 Karnofsky's(KPS)評分及AFP變化。

1.4 療效評價

治療效果采用RECIST標準[1]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進展(PD)。實體瘤壞死程度根據(jù)CT增強掃描及DSA 造影結果分為完全壞死(腫瘤區(qū)域不強化，且DSA 造影沒有腫瘤染色)、不完全壞死(腫瘤區(qū)域仍有強化，DSA 造影有腫瘤染色，腫瘤壞死范圍≥90%且<100%)、部分壞死(腫瘤區(qū)域仍有強化,DSA造影有腫瘤染色,腫瘤壞死范圍≥50%且<90%)。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學分析,率的比較采用fisher精確檢驗，進行差異顯著性檢驗，P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義；均數(shù)采用單因素方差分析;生存分析采用Log-Rank法進行分析。

2 結果

2.1 手術不良反應

2組患者手術均順利完成，技術成功率100%，氬氦刀冷凍術后患者均有一過性疼痛，24～36 h后自行緩解。3例患者出現(xiàn)氣胸，肺壓縮5%～25%，給予吸氧、平臥后自行吸收；1例出現(xiàn)皮膚輕度凍傷，給予保持創(chuàng)面清潔干燥，4日后好轉。TACE術后均出現(xiàn)右上腹部不同程度脹痛、肝功能減低，有17例出現(xiàn)嘔吐，9例出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.8 ℃～38.6 ℃，給予對癥處理后于24～72 h后緩解。

2.2 治療效果

實驗組治療總有效率(CR+PR)為75.0%，對照組治療總有效率(CR+PR)為43.7%(表1)，2組治療總有效率有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。根據(jù)病變的CT強化程度及DSA造影腫瘤血供情況來判斷腫瘤的壞死程度，結果見表2，實驗組腫瘤完全壞死率為62.5%，對照組腫瘤完全壞死率為18.8%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。實驗組和對照組治療前后的KPS評分分別為：74.5±3.4，81.3±6.9及75.7±0.9,76.1±8.5，2組治療前后KPS評分變化有顯著性差異(P<0.05)。實驗組的 AFP 轉陰率為 62.5%(12/16)，對照組的 AFP 轉陰率為31.3%(6/16)，2組 AFP 轉陰率有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，治療組治療前后 AFP 值的變化差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組Karnofsky's評分、腫瘤大小及AFP治療前后變化的比較見表3。

表1 2組治療有效率比較(例，%)

表2 2組腫瘤壞死情況(例，%)

2.3 術后生存率

實驗組6個月、1年、2年的生存率為100.0%(16/16)、75.0%(12/16)、50.0%(8/16)，對照組6個月、1年、2年的生存率為93.7%(15/16)、50.0%(8/16)、31.2%(5/16)，2組在1年、2年的生存率方面的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但6個月的生存率差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3 2組肝癌患者Karnofsky's評分、腫瘤大小及AFP治療前后變化的比較

3 討論

TACE將化療藥物直接灌注到癌灶供血血管，到達腫瘤部位藥物濃度較全身化療提高2～3倍，而供血血管的栓塞可明顯減少腫瘤的血供，亦可延長化療藥物與腫瘤的接觸時間，但腫瘤血管的再生成及腫瘤細胞的耐藥性，降低了TACE的療效，因此，目前肝癌的治療提倡聯(lián)合靶向治療。氬氦冷凍消融術是一種局部治療腫瘤的方法，甚至達到手術治療效果[2]。目前的研究認為，氬氦冷凍消融術殺死腫瘤細胞的主要機制包括:氬氣低溫系統(tǒng)使刀尖溫度在 1 min 內降至-140 ℃，細胞內冰晶形成，產生溶質-溶劑轉移，引起細胞脫水和破裂，導致細胞缺氧，小血管閉塞和限制腫瘤的抗腫瘤免疫能力，高壓氦氣在快速升溫過程中,腫瘤細胞內的冰晶膨脹，細胞的膜性結構遭到破壞并且破裂,造成細胞致死性的損傷[2]。TACE術栓塞了腫瘤供血動脈，可以減少穿刺通道的出血和動靜脈瘺的發(fā)生，氬氦刀冷凍后，癌細胞膜通透性增加，使得化療藥物更易進入細胞內，因此，氬氦刀與TACE聯(lián)合起到了協(xié)同作用。從本研究來看，氬氦刀聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌，患者的1年、2年生存率，腫瘤完全壞死率及AFP的減低都優(yōu)于單獨應用TACE的治療效果。

在本研究的過程中，我們體會到，氬氦刀聯(lián)合TACE的治療效果主要和腫瘤的大小、腫瘤的發(fā)生位置和患者身體的整體狀況有關，Shimizu等研究了小于5 cm肝癌的氬氦刀冷凍治療[3]，發(fā)現(xiàn)小于5 cm肝癌的完全消融率為80.8%。也有文獻推薦腫瘤直徑<5 cm適合經(jīng)皮冷凍消融術[4]，如腫瘤偏大，會引起冷凍范圍不足，只能達到減輕腫瘤負荷的目的，治療效果不佳。腫瘤位置也會影響治療效果[5]，如腫塊接近下腔靜脈或其他血管，為了防止血管損傷，在這種情況下,必須注意在冷凍治療時，要和血管有個安全的距離，這勢必會影響靠近血管邊緣的部分腫瘤組織的治療效果，如TACE能夠栓塞這一部分腫瘤組織的供血血管，則會提高氬氦刀冷凍治療的整體效果。本組肝癌大于5 cm的有5例，對照組2例，實驗組3例，由于在行TACE時，注重腫瘤邊緣的碘油充填，彌補了氬氦刀冷凍范圍不足導致療效下降的缺點。

并發(fā)癥的預防也是治療的關鍵，否則會讓患者產生對治療的恐懼，影響后續(xù)治療。本組病例中，TACE的并發(fā)癥主要是栓塞后綜合征，包括疼痛、嘔吐和發(fā)熱，經(jīng)過對癥處理可自行好轉，嚴重的并發(fā)癥如肝腎功能衰竭、胃腸穿孔、膽脂瘤形成及肝膿腫形成等在本組病例中未出現(xiàn)，但要警惕，術前要完善各種檢查，術后常規(guī)水化、保肝、抑酸等對癥支持治療。氬氦刀冷凍術中要預防皮膚凍傷，有文獻報道[6]采用無菌溫鹽水手套覆蓋法保護刀桿周圍皮膚，溫度45 ℃～50 ℃，保溫時間持續(xù)2個冷熱循環(huán)過程。我們應用該方法保護局部皮膚效果明確。本組有1例因未放置無菌溫鹽水手套覆蓋刀桿周圍皮膚，出現(xiàn)皮膚輕度凍傷，但未予特殊治療，保持創(chuàng)面清潔干燥，4日后自行好轉。

總之,本研究顯示,經(jīng)皮氬氦刀冷凍消融術聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌是一個相對安全、有效及科學的方法。

[1] Therasse P,Arbuck SG,Eisenhauer EA,et al.New guidelines to evaluate the respon se to treatment in solid tumors〔J〕.J Natl Cancer Inst,2000,92(3):205-216.

[2] 易峰濤，宋華志，陳輝莉，等.氬氦刀聯(lián)合放療治療晚期肺癌〔J〕.實用癌癥雜志,2004，19(5):527-529.

[3] 舒建山，易峰濤，宋華志.氬氦刀聯(lián)合靶動脈栓塞化療對中晚期非小細胞肺癌的臨床療效研究〔J〕.實用癌癥雜志，2011，26(6)：613-616.

[4] Shimizu T,Sakuhara Y,Abo D,et al.Outcome of MR-guided percutaneous cryoablation for hepatocellular carcinoma〔J〕.J Hepatobiliary Pancreat Surg，2009，16(6):816-823.

[5] Hinshaw JL,Lee FT Jr.Cryoablation for liver cancer〔J〕.Tech Vasc Interv Radiol，2007，10(1):47-57.

[6] 付雅明，聶 穎，劉喜鳳，等.氬氦刀冷凍治療術中預防皮膚凍傷的臨床研究〔J〕.河北醫(yī)藥，2014，36(3)：395-396.

(編輯：甘 艷)

Efficacy of Argon-Helium Cryoablation Combined with Transcatheter Arterial Chemoembolization in the Treatment of Primary Hepatic Cancer

CHENXibo,SONGHuazhi,HEYuanchun,etal.

Objective To investigate the efficacy of Argon-Helium cryoablation combined with transcatheter arterial chemoembolization(TACE)for primary hepatic cancer.Methods A retrospective analysis of clinical data of 32 patients with primary hepatic cancer was conducted.The study group(n=16)were treated by Argon-Helium cryoablation combined with TACE,the control group(n=16)were treated by TACE.All the patients were followed-up for 6 months to 2 years.6-month,1-,2-year survival rates,total effective rates,complete necrosis rates and AFP negative rates of the 2 groups were compared.Results 6-month,1-,2-year survival rates in the study group and the control group were 100.0%,75.0%,50.0% and 93.7%,50.0%,31.2%,respectively,the total effective rates in the study group and the control group were 75.0%,43.7%,the complete necrosis rates in the study group and the control group were 62.5%,18.8%,AFP negative rate was 62.5%，31.3%,There had significant difference in 1-,2-year survival rates,total effective rate,complete necrosis rate and AFP negative rate between the 2 groups(P<0.05).Conclusion Argon-Helium cryoablation combined with TACE is an effective and safe treatment for primary hepatic cancer.

Transcatheter arterial chemoembolization(TACE);Argon-Helium cryoablation;Primary hepatic cancer

237005 安徽省六安市人民醫(yī)院(安徽醫(yī)科大學附屬六安醫(yī)院)

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.038

R735.7

A

1001-5930(2015)11-1710-03

2015-01-01

2015-06-10)

Lu'anAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Lu'an,237005