陳毅鵬 陳小霞

PP方案和GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的Meta分析

陳毅鵬 陳小霞

目的比較培美曲塞聯(lián)合順鉑方案(PP方案)與吉西他濱聯(lián)合順鉑方案(GP方案)治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及不良反應(yīng)。方法檢索Pubmed、Medline、Embase、Cochrane協(xié)作網(wǎng)、維普、萬方、CNKI等中外數(shù)據(jù)庫中PP方案和GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)用Revman5.2進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。結(jié)果Meta分析結(jié)果顯示GP方案和PP方案在治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效和1年生存率方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在副作用方面，PP方案的血液毒性要小于GP方案。結(jié)論GP方案和PP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效相近，但PP方案的副作用較GP方案小。

培美曲塞；吉西他濱；順鉑；非小細(xì)胞肺癌；Meta分析

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1633～1638)

近年來，肺癌的發(fā)病率與死亡率明顯增高，而晚期 NSCLC大約占非小細(xì)胞肺癌患者60%，臨床上無法手術(shù)治療，鉑類藥物聯(lián)合培美曲塞或吉西他濱是晚期NSCLC患者常見的治療方案[1-3]。目前，培美曲塞聯(lián)合鉑類方案(PP方案)和吉西他濱聯(lián)合鉑類方案(GP)治療晚期NSCLC的有效性和安全性尚無定論。本研究對(duì)以往發(fā)表的PP方案和GP方案治療晚期NSCLC的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索Pubmed、Medline、Embase、Cochrane協(xié)作網(wǎng)、維普、萬方、CNKI等。檢索時(shí)間為自建庫至2014年12月為止。外文數(shù)據(jù)庫檢索詞為non-small cell cancer、NSCLC、pemetrexed，gemcitabine，中文數(shù)據(jù)庫檢索詞為非小細(xì)胞肺癌、培美曲塞、吉西他濱，檢索范圍：全部期刊，查看相關(guān)的論著，盡可能檢索已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①必須是隨機(jī)對(duì)照研究；②治療對(duì)象經(jīng)病理/細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為晚期NSCLC患者；③治療為培美曲塞聯(lián)合鉑類(PP)方案與吉西他濱聯(lián)合鉑類(GP)方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原始文獻(xiàn)不是隨機(jī)對(duì)照研究；②原始文獻(xiàn)治療方法設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，如治療效果評(píng)價(jià)不清楚等；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)論文。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取

采用Jadad評(píng)分量表[4]對(duì)各獨(dú)立研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估，包括隨機(jī)方案及其隱匿、盲法水平、退出與失訪病例的原因及倒數(shù)這3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，0～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。由2名評(píng)價(jià)員按照上述標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。當(dāng)評(píng)分有異議時(shí)交由第三方仲裁。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容有：①一般信息，包括作者、研究時(shí)間、題目、出處、近期療效、藥物副作用情況等；②PP方案組和GP方案組人數(shù)；③臨床有近期療效的有效率、1年生存期、貧血、惡心、嘔吐等作為研究指標(biāo)，近期療效的有效率指的是用藥2個(gè)周期，完全緩解和部分緩解所占的比例。

1.4 數(shù)據(jù)處理

應(yīng)用Revman5.2進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比(OR)作為療效分析統(tǒng)計(jì)量；各效應(yīng)量以95%可信區(qū)間(CI)表示，分析前首先進(jìn)行同質(zhì)性分析，若同質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P>0.05，認(rèn)為多個(gè)同類型的研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若P<0.05，認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，對(duì)造成異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若兩項(xiàng)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性時(shí)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型[5]。應(yīng)用漏斗圖判斷偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況(表1)

在維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫中分別檢索出43篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過閱讀題目和摘要、剔除重復(fù)發(fā)表、初篩后剩余13篇,進(jìn)一步閱讀全文，選擇隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，最后有4篇文獻(xiàn)[3,6-8]符合納入標(biāo)準(zhǔn)而進(jìn)入研究范圍。共計(jì)510例患者，研究過程中，患者依從性良好，3篇文獻(xiàn)得分為3分，1篇文獻(xiàn)得分為4分。

表1 納入Meta分析的各項(xiàng)研究的主要信息

2.2 近期療效有效率

納入的4篇文獻(xiàn)[3,6-8]報(bào)道了近期療效的有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2=0.71，自由度=3，P<0.05,I2=0%,說明研究的資料間不存在異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，GP組的有效率為26.83%(66/246)，PP組為33.71%(89/264)，Meta分析結(jié)果顯示，4項(xiàng)研究的OR,95%可信區(qū)間均跨過無效線,即表示GP組和PP組治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=0.74；95%CI:[0.48,1.04]；P>0.05)。見圖1、2。

圖1 GP組和PP組近期有效率的Meta分析結(jié)果

圖2 GP組和PP組近期療效的漏斗圖

2.3 粒細(xì)胞減少發(fā)生率

有4篇文獻(xiàn)[3,6-8]報(bào)道了粒細(xì)胞減少，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2=7.72，自由度=3，P=0.05,I2=61%≥50%,說明研究的資料間存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，GP組的粒細(xì)胞減少發(fā)生率為70.73%(174/246)，PP組為53.93%(144/267)，Meta分析結(jié)果顯示，4項(xiàng)研究的OR,95%可信區(qū)間未跨過無效線,即表示GP組和PP組粒細(xì)胞減少發(fā)生率的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.27；95%CI:[1.14,4.52]；P<0.05)。見圖3、4。

圖3 GP組和PP組粒細(xì)胞發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

圖4 GP組和PP組粒細(xì)胞發(fā)生率的漏斗圖

2.4 血小板減少

有3篇文獻(xiàn)報(bào)道了血小板減少，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2=8.48，自由度=2，P=0.01,I2=76%≥50%,說明研究的資料間存在異質(zhì)性。選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，GP組的血小板減少發(fā)生率為55.67%(108/194)，PP組為23.59%(46/195)。Meta分析結(jié)果顯示，3項(xiàng)研究的OR,95%可信區(qū)間未跨過無效線,即表示GP組和PP組血小板減少發(fā)生率的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.31；95%CI:[2.74,4.80]；P<0.05)。見圖5、6。

圖5 GP組和PP組血小板減少發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

圖6 GP組和PP組血小板減少發(fā)生率的漏斗圖

2.5 惡心嘔吐發(fā)生率

有3篇文獻(xiàn)[3,6-7]報(bào)道了惡心嘔吐，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2=3.46，自由度=2，P>0.05,I2=42%<50%,說明研究的資料間具有異質(zhì)性。選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，GP組的惡心嘔吐發(fā)生率為46.39%(90/194)，PP組為49.74%(97/195)。Meta分析結(jié)果顯示，3項(xiàng)研究的OR,95%可信區(qū)間跨過無效線,即表示GP組和PP組惡心嘔吐發(fā)生率的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.88；95%CI:[0.58,1.34]；P>0.05)。見圖7、8。

圖7 GP組和PP組惡心嘔吐發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

圖8 GP組和PP組惡心嘔吐發(fā)生率的漏斗圖

2.6 1年生存率

有3篇文獻(xiàn)[3,7-8]報(bào)道了1年生存率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2=0.57，自由度=2，P>0.05,I2=42%<50%,說明研究的資料間具有同質(zhì)性。選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，GP組的1年生存率為59.07%(127/215)，PP組為55.46%(132/238)。Meta分析結(jié)果顯示，3項(xiàng)研究的OR,95%可信區(qū)間跨過無效線,即表示GP組和PP組1年生存率的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.11；95%CI:[0.76,1.62]；P>0.05)。見圖9、10。

圖9 GP組和PP組1年生存率的Meta分析結(jié)果

圖10 GP組和PP組1年生存率的漏斗圖

3 討論

Meta分析是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)具有相同研究目的的多個(gè)獨(dú)立原始研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)的、定量的綜合分析，達(dá)到增大樣本量，提高統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能，改善對(duì)效應(yīng)量的估計(jì)，從而提高結(jié)論的可信度，降低研究結(jié)果的不一致性，其具有全面、系統(tǒng)、客觀、定量的特點(diǎn)[9]。

目前，肺癌已經(jīng)成為發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢(shì)。因?yàn)樵缙谌狈μ禺愋耘R床表現(xiàn)及受診斷技術(shù)的限制，70%～80%的患者確診時(shí)已到晚期,因此找到安全、有效的治療方案來治療晚期肺癌已成為肺癌治療工作者面臨的嚴(yán)峻而緊迫的工作任務(wù)[3]。自20世紀(jì)90年代以來，吉西他濱聯(lián)合鉑類(GP)方案是治療NSCLC的常見一線方案[10]。吉西他濱，為核苷酸還原酶抑制劑，作用于DNA合成期時(shí)的吉西他濱通過核苷酸磷酸化發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，從而抑制細(xì)胞DNA的合成，抑制DNA復(fù)制和修復(fù)[11]，而鉑類藥物的主要靶點(diǎn)為增殖細(xì)胞的DNA。因此，吉西他濱與鉑類通過各自不同的藥物作用機(jī)制，共同抑制DNA修復(fù)，從而達(dá)到抗腫瘤的目的[12]。培美曲塞是一種新型抗代謝類抗腫瘤藥物，美國食品與藥品監(jiān)督管理局于2008年9月30日批準(zhǔn)培美曲塞作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療藥物[13]，其作用機(jī)制是能高效抑制葉酸依賴性代謝途徑中的多個(gè)酶，如甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶(GARFT)、二氫葉酸還原酶(DHFR) 和胸苷酸合成酶(TS)，從而影響胸腺嘧啶和嘌呤核苷的合成，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的[14]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[15-16]，吉西他濱對(duì)NSCLC療效較好，但易導(dǎo)致白細(xì)胞和血小板減少，影響臨床治療的推廣。培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究[17]表明，培美曲塞聯(lián)合鉑類的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較低，培美曲塞聯(lián)合鉑類方案的臨床效果是否優(yōu)于其他抗腫瘤方案，需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究Meta分析結(jié)果顯示，PP方案和GP方案在治療晚期NSCLC的近期療效和1年生存率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即兩組方案的療效相似，在副作用方面，PP方案的血液毒性要小于GP方案。本研究納入文獻(xiàn)量較少，只有4篇，治療對(duì)象只有510例，文獻(xiàn)評(píng)分較低，血小板減少方面存在發(fā)表偏倚、選擇偏倚、引用偏倚等。所以，需要進(jìn)一步開展大樣本量、隨機(jī)雙盲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以便進(jìn)一步驗(yàn)證PP方案和GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的綜合療效，為臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PP方案所需費(fèi)用較高[18-19]，是其他方案的2倍左右，對(duì)大部分患者來說，藥物費(fèi)用方面存在較大的經(jīng)濟(jì)壓力，患者需根據(jù)自己身體狀況和經(jīng)濟(jì)條件選擇適合自己的治療方案。

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(編輯：甘 艷)

Meta-analysis of PP and GP Regimen for Advanced Non-small cell Lung Cancer

CHENYipeng，CHENXiaoxia.

Objective To compare the efficacy and toxic reactions of pemetrexed combined with cisplatin (PP) or gemcitabine combined with cisplatin (GP)in the treatment of advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods Articles about PP and GP in the treatment of NSCLC were selected from Pubmed,Medline,Embase,Cochrane,VIP,CBM,CNKI.Meta analysis was completed using Revman5.2.Results Meta analysis results showed that there were no significant difference in efficacy of PP and GP in the treatment of NSCLC and 1-year survival rate.In side effects,PP had less blood toxicity in GP.Conclusion PP and GP for NSCLC have similar effect,but PP has less side effects than GP.

Pemetrexed;Pemcitabine;Cisplatin;Non-small cell lung cancer(NSCLC);Meta analysis

362011 國藥控股泉州有限公司(陳毅鵬)；50003 福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 (陳小霞)

陳小霞

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.015

R73-36

A

1001-5930(2015)11-1633-06

2015-02-09

2015-05-28)

StateDrugHoldingsQuanzhouCo.,Ltd,Fuzhou,362011