何 立 陳志遠(yuǎn) 王 敏 蔣冠軍 汪志順 劉修恒

微粒體環(huán)氧化物水解酶(EPHX1)基因多態(tài)性與泌尿系惡性腫瘤易感性的Meta分析

何 立 陳志遠(yuǎn) 王 敏 蔣冠軍 汪志順 劉修恒

目的探討微粒體環(huán)氧化物水解酶(EPHX1)編碼基因多態(tài)性與泌尿系惡性腫瘤的遺傳易感性的關(guān)系。方法按照制定的檢索策略，檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫中的文獻(xiàn)，獲取有關(guān)EPHX1基因多態(tài)性與泌尿系惡性腫瘤易感性的病例-對(duì)照研究，提取相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。以病例組和對(duì)照組基因型分布的比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)作為效應(yīng)指標(biāo)。結(jié)果共納入EPHX1 Y113H 多態(tài)位點(diǎn)的6篇文獻(xiàn)，累計(jì)病例806例，對(duì)照1 156例。納入的結(jié)果使用Meta分析顯示EPHX1 Y113H 基因多態(tài)性與泌尿系惡性腫瘤易感性無相關(guān)性[(CC vs TT：OR=1.33，95%CI：0.87～2.05，P>0.05)；(CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.93～1.33，P>0.05)；(CC/CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.95～1.30，P>0.05)；(CC vs CT/TT：OR =1.24，95%CI：0.86～1.78，P>0.05)]。EPHX1 H139R 多態(tài)位點(diǎn)共4篇文獻(xiàn)，累計(jì)病例491 例，對(duì)照760 例。Meta分析顯示EPHX1 H139R 基因多態(tài)性與泌尿系惡性腫瘤易感性無相關(guān)性[(GG vs AA：OR=0.74，95%CI：0.40～1.08，P>0.05) ；(AG vs AA：OR=1.04，95%CI：0.83～1.32，P>0.05)；(GG/AG vs AA：OR=1.00，95%CI：0.79～1.27，P>0.05)；(GG vs AG/AA：OR=0.72，95%CI：0.41～1.27，P>0.05)]。結(jié)論EPHX1 Y113H或H139R基因多態(tài)性與泌尿系惡性腫瘤易感性無明顯相關(guān)性。

微粒體環(huán)氧化物水解酶；EPHX1；泌尿系惡性腫瘤；基因多態(tài)性；腫瘤易感性

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1621～1624)

泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤是危害人類健康的嚴(yán)重疾病，尋找監(jiān)測(cè)、早期診斷及評(píng)估預(yù)后的腫瘤標(biāo)志物對(duì)泌尿系惡性腫瘤至關(guān)重要。眾所周知，泌尿系惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是環(huán)境因素及遺傳易感性等多種因素相互作用的結(jié)果。人類微粒體環(huán)氧化物水解酶(EPHX1)基因位于常染色體1q42.1上，長約35.48kb，包含9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，編碼微粒體環(huán)氧化物水解酶，其第3外顯子(exon 3)發(fā)生T→C轉(zhuǎn)換，使EPHX1 第113位氨基酸由組氨酸(Tyr)轉(zhuǎn)變?yōu)榫彼?His)，第4 外顯子(exon 4)發(fā)生A→G轉(zhuǎn)換，使EPHX1 第139位氨基酸由組氨酸(His)轉(zhuǎn)變?yōu)榫彼?Arg)[1]，該突變可增加泌尿系惡性腫瘤的易感性[2]。EPHX1 存在于很多組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，主要對(duì)多環(huán)芳香烴類致癌物質(zhì)起水解解毒作用[3]。目前，有許多研究關(guān)EPHX1 Y113H基因多態(tài)性或EPHX1 H139R基因多態(tài)性與泌尿系惡性腫瘤易感性的關(guān)系，但結(jié)果仍不一致。因此，本研究通過Meta分析驗(yàn)證EPHX1 Y113H或H139R基因多態(tài)性與泌尿系惡性腫瘤易感性的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 檢索方法

使用檢索詞檢索國內(nèi)外相關(guān)數(shù)據(jù)庫，以“microsomal epoxide hydrolase/EPHX1/ mEH”或“微粒體環(huán)氧化物水解酶”、“genetic polymorphism”或“基因多態(tài)性”、“泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤”為檢索詞在PubMed、CBM、Embase、萬方等數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。所有檢索更新至2014年12月。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合EPHX1基因多態(tài)性與泌尿系惡性腫瘤易感性的論著；②必須關(guān)于人類的病例對(duì)照研究；③能獲取等位基因頻率或基因型頻率的數(shù)據(jù)來評(píng)估OR值及95%CI；④符合Hardy-Weinberg平衡(HWE)；⑤相同研究重復(fù)發(fā)表的僅納入最近發(fā)表或樣本量最多的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述或評(píng)論類文章；②重復(fù)研究；③具有家族血緣關(guān)系的腫瘤；④無法計(jì)算遺傳平衡。

1.3 資料提取

兩名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立地提取數(shù)據(jù)并最終達(dá)成共識(shí)。資料提取包括：第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究所在國家、研究對(duì)象種族、腫瘤類型、病例組和對(duì)照組基因型頻率、是否進(jìn)行HWE檢驗(yàn)。不同種族可分為亞洲人群和歐美人群。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用STATA 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，基因型或單體型在病例組和對(duì)照組中分布的比較用比值比(OR)表示，各研究間異質(zhì)性差異的判定采用卡方檢驗(yàn)。當(dāng)P<0.05 時(shí)，有明顯的異質(zhì)性，則用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則用固定效應(yīng)模型[4-5]。結(jié)果用OR值和95%CI 表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)用雙側(cè)檢驗(yàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)水準(zhǔn)定為P<0.05。漏斗圖和Egger檢驗(yàn)可評(píng)估文獻(xiàn)潛在的發(fā)表性偏倚，P<0.10時(shí)提示有潛在的發(fā)表偏倚[6]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出符合條件的6篇文獻(xiàn)納入分析[7-12]，包括1660例患者和2440例對(duì)照。均為英文文獻(xiàn)，其中3個(gè)研究分析了亞洲人群[7，10，12]，另外3個(gè)研究均分析歐美人群[8，9，11]。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.2 Meta分析結(jié)果

納入文獻(xiàn)的結(jié)果在CC vs TT、CT vs TT、CC/CT vs TT、CC vs CT/TT基因型的比較模型中均無異質(zhì)性。各遺傳模型Meta分析結(jié)果顯示，EPHX1 Y113H 基因多態(tài)性與泌尿系惡性腫瘤的遺傳易感性無相關(guān)性[(CC vs TT：OR=1.33，95%CI：0.87～2.05，P>0.05)；(CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.93～1.33，P>0.05)；(CC/CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.95～1.30，P>0.05)；(CC vs CT/TT：OR =1.24，95%CI：0.86～1.78，P>0.05)]。EPHX1 H139R 基因多態(tài)性與泌尿系惡性腫瘤易感性無相關(guān)性[(GG vs AA：OR=0.74，95%CI：0.40～1.08，P>0.05)；(AG vs AA：OR=1.04，95%CI：0.83～1.32，P>0.05)；(GG/AG vs AA：OR=1.00，95%CI：0.79～1.27，P>0.05)；(GG vs AG/AA：OR=0.72，95%CI：0.41～1.27，P>0.05)]。

2.3 敏感性分析

通過逐一剔除各個(gè)研究，合并的OR值及95%CI 在整個(gè)人群中并未受到明顯的影響。

2.4 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析

評(píng)估發(fā)表偏倚可通過漏斗圖和Egger’s檢驗(yàn)。漏斗圖顯示所有研究基本對(duì)稱，Egger’s檢驗(yàn)的結(jié)果也顯示無明顯的發(fā)表性偏倚，表明結(jié)果可信度相對(duì)較高，見圖1及圖2。

圖1 EPHX1 Y113H 基因多態(tài)性與泌尿系惡性腫瘤易感性Meta分析漏斗圖(CC vs CT/TT)

圖2 EPHX1 H139R 基因多態(tài)性與泌尿系惡性腫瘤易感性Meta分析漏斗圖(AG vs AA)

3 討論

盡管已知泌尿系惡性腫瘤與吸煙、接觸芳香胺等因素有關(guān)，但僅有小部分暴露于這些危險(xiǎn)因素的人會(huì)發(fā)展為泌尿系惡性腫瘤，提示泌尿系惡性腫瘤可能與人群或個(gè)體的腫瘤易感性有關(guān)，這成為目前探索泌尿系惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制的突破口。EPHX1是參與Ⅱ相反應(yīng)的一種重要藥物代謝酶，大多數(shù)環(huán)境致癌物在體內(nèi)經(jīng)Ⅰ相代謝酶(如細(xì)胞色素P450)的活化產(chǎn)生終致癌物。該酶主要催化終致癌物碳氧三圓環(huán)環(huán)氧橋結(jié)構(gòu)的開環(huán)，水解高度親電子的環(huán)氧化物。環(huán)氧化物由于具有高度極性的碳-氧鍵而高度活化，易與DNA、蛋白質(zhì)等生物大分子共價(jià)結(jié)合，形成加合物而導(dǎo)致細(xì)胞毒性或遺傳物質(zhì)突變。EPHX1 最典型的底物是多環(huán)芳烴及其代謝物，起水解解毒作用。因此，EPHX1活性的改變導(dǎo)致個(gè)體對(duì)環(huán)境中毒物或致癌物的解毒作用不同，從而對(duì)腫瘤的易感性不同。

已發(fā)表的研究證實(shí)，多種腫瘤的易感性與EPHX1活性的改變有關(guān)，如結(jié)腸直腸癌[13]、食管癌[14]，但沒有研究證實(shí)EPHX1活性的改變與卵巢癌[15]和肺癌[16]明顯相關(guān)。部分研究結(jié)果顯示EPHX1 Y113H 基因多態(tài)性或EPHX1 H139R 基因多態(tài)性與泌尿系惡性腫瘤易感性有關(guān)，部分研究卻顯示無關(guān)。這種不一致性可能是小樣本單一病例對(duì)照研究造成的，對(duì)此，我們收集大樣本研究并進(jìn)行分析。然而，本篇Meta分析仍具有一定的局限性。比如，對(duì)照組沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組人群中可能存在危險(xiǎn)因素最終導(dǎo)致泌尿系惡性腫瘤的發(fā)生，并且沒有根據(jù)性別、年齡、生活方式、環(huán)境因素等進(jìn)一步分層分析。綜上所述，本研究表明EPHX1 Y113H 基因多態(tài)性或EPHX1 H139R 基因多態(tài)性與泌尿系惡性腫瘤易感性之間無關(guān)聯(lián)性。今后尚需大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)論的可靠性。

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(編輯：吳小紅)

The Relationship Between Microsomal Epoxide Hydrolase(EPHX1)Polymorphism and Genetic Susceptibility to Malignant Tumor of Urinary System ：a Meta-analysis

HELi，CHENZhiyuan，WANGMin，etal

Objective To explore the relationship between microsomal epoxide hydrolase(EPHX1) polymorphism and genetic susceptibility to malignant tumor of urinary system .Methods Both English and Chinese language databases were searched for relevant literature on the relationship between EPHX1 polymorphism and malignant tumor of urinary system using a preformulated search strategy.Data on the association were evaluated using odds ratio(ORs) with 95% confidence intervals(CIs).Results 6 studies were included based on the selection criteria，involving 806 cases and 1156 controls examined the EPHX1 polymorphism Y113H.There was no significant association between the EPHX1 polymorphism Y113H and susceptibility to malignant tumor of urinary system by meta-analysis [(CC vs TT：OR=1.33，95%CI：0.87～2.05，P>0.05)；(CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.93～1.33，P>0.05)；(CC/CT vs TT：OR=1.11，95%CI：0.95～1.30，P>0.05)；(CC vs CT/TT：OR =1.24，95%CI：0.86～1.78，P>0.05)].A total of 4 studies involving 491 cases and 760 controls examined the EPHX1 polymorphism H139R.There was no significant association between the EPHX1 polymorphism H139R and susceptibility to malignant tumor of urinary system [(GG vs AA：OR=0.74，95%CI：0.40～1.08，P>0.05)；(AG vs AA：OR=1.04，95%CI：0.83～1.32，P>0.05)；(GG/AG vs AA：OR=1.00，95%CI：0.79～1.27，P>0.05)；(GG vs AG/AA：OR=0.72，95%CI：0.41～1.27，P>0.05)].Conclusion There is no correlation between polymorphism of EPHX1 Y113H and susceptibility to malignant tumor of urinary system，as well as EPHX1 polymorphism H139R.

Microsomal epoxide hydrolase；EPHX1；Malignant tumor of urinary system；Genetic polymorphism；Cancer susceptibility

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院

劉修恒

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.012

R73-36

A

1001-5930(2015)11-1621-04

2014-12-22

2015-04-07)

People’sHospitalofWuhanUniversity，Wuhan，430060