郭俊峰綜述，譚穎徽審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院口腔科，重慶400037）

成骨細(xì)胞中小凹和小凹蛋白在其增值分化等過程中的作用

郭俊峰綜述，譚穎徽審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院口腔科，重慶400037）

近年來，小凹和小凹蛋白成為生物膜和細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)新熱點(diǎn)，越來越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。尤其是當(dāng)今社會(huì)，科學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，交通工具日新月異，交通傷害防不勝防，頜面部創(chuàng)傷的診治和修復(fù)顯得越來越重要，學(xué)者們對(duì)頜面部成骨修復(fù)研究也越來越多。成骨細(xì)胞中的小凹和小凹蛋白在成骨過程中的作用也越來越受到關(guān)注，本文簡(jiǎn)要概括了成骨細(xì)胞中的小凹和小凹蛋白的相關(guān)作用。

1 小凹（Caveolae）及其蛋白質(zhì)家族

1953年，Palade第一個(gè)用電子顯微鏡觀測(cè)到心臟連續(xù)內(nèi)皮細(xì)胞上亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)Caveolae，并以“質(zhì)膜囊泡”（plasmalemmal vesicles）命名。隨后，張勤勤等[1]在膽囊上皮細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了類似的凹陷的“窩”狀結(jié)構(gòu)。細(xì)胞質(zhì)膜微囊即小凹（Caveolae）也稱作陷窩是一類50～100 nm大小的細(xì)胞膜上呈長(zhǎng)頸瓶樣內(nèi)陷入胞漿的細(xì)胞膜亞單位結(jié)構(gòu)[2-3]，其含有小蛋白質(zhì)（18～24 kDa），由小凹蛋白基因家族編碼，在哺乳動(dòng)物中主要是Caveolin-1（Cav-1）、Caveolin-2（Cav-2）、Caveolin-3（Cav-3）[4-6]，Cav-1由在跨物種序列高度保守的三個(gè)外顯子組成，有兩個(gè)亞型：178個(gè)殘基的Cav-1a和147個(gè)殘基的Cav-1b，它們來自一個(gè)內(nèi)部翻譯起始位點(diǎn)Met32[7]。Cav-2是由三個(gè)外顯子編碼的162個(gè)殘基的蛋白質(zhì)組成，與Cav-1的基因序列高度相似。Cav-2α是完整的蛋白質(zhì)，已確定有兩種其他亞型[8]，但是沒有特異性。Cav-3是由兩個(gè)外顯子編碼的151個(gè)殘基的蛋白質(zhì)組成[9]。在小鼠中這3個(gè)基因定位于6號(hào)染色體上；在人類中，Cav-1和Cav-2基因定位到染色體位點(diǎn)7q31.1的D7S522的遺傳標(biāo)記，其中包括已知的脆弱點(diǎn)附近（FRA7G），Cav-3定位到3p25。盡管假設(shè)Cav-1和Cav-2源自基因重復(fù)，但Cav-1和Cav-3卻具有高度一致的氨基酸序列[10]。Cav-1（也稱為Caveolin或VIP21）是小凹結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)和標(biāo)志蛋白，也是第一個(gè)被確定為小凹的結(jié)構(gòu)部件和運(yùn)輸高爾基體衍生的囊泡的家庭成員。根據(jù)細(xì)胞類型的不同，Cav-1可能有可溶性細(xì)胞質(zhì)形式以及分泌形式[5,11]。Cav-1廣泛表達(dá)，在脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞及多種上皮細(xì)胞中高水平表達(dá)[10]。

Cav-2和Cav-3（也稱為M-caveolin）比Cav-1后發(fā)現(xiàn)。Cav-2與Cav-1常共表達(dá)，而Cav-3主要表達(dá)在橫紋肌細(xì)胞[5,11]。大多數(shù)的小凹在細(xì)胞和組織中的形成只需要Cav-1表達(dá)，而Cav-2的缺失并不影響小凹本身的形成，最近的研究表明Cav-2在Cav-1依賴的小凹動(dòng)力學(xué)和專門的小凹蛋白功能中有一定的作用[12]。另一方面，在骨骼肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞中的小凹主要由Cav-3形成[10]。

小凹和小凹蛋白參與囊泡運(yùn)輸、細(xì)胞內(nèi)外鈣穩(wěn)態(tài)、膽固醇穩(wěn)態(tài)和內(nèi)吞作用[5,11]。此外，它們還在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[12-13]。從功能上看，小凹和小凹蛋白對(duì)于區(qū)室化和各類信號(hào)分子（包括受體和非受體酪氨酸激酶，血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶，和小GTP酶等）的濃度以及干擾下游許多蛋白質(zhì)和癌基因蛋白（如c-Src、H-Ras和增殖作用蛋白激酶等）的活性和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要[5-6,11]。最近的研究也表明，小凹蛋白可以獨(dú)立發(fā)揮他們的作用，無論是在有小凹的細(xì)胞（如心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞），還是那些缺乏小凹的細(xì)胞（如神經(jīng)元和白細(xì)胞）中發(fā)揮作用[14]。因此，這些發(fā)現(xiàn)表明，小凹蛋白功能的實(shí)現(xiàn)不一定依賴于小凹的存在，這些蛋白質(zhì)可能發(fā)揮與他們相關(guān)的小凹以外的和其他相關(guān)的生物學(xué)作用。同時(shí)，也可以根據(jù)需要重建小凹來恢復(fù)小凹依賴的相關(guān)功能，如用全長(zhǎng)PTRF-CAVIN轉(zhuǎn)染重建小凹結(jié)構(gòu)[15]。

由于小凹和小凹蛋白的普遍存在性和組織的差異表達(dá)，小凹蛋白對(duì)于正常細(xì)胞和組織的生理非常重要，并參與調(diào)控多種人類疾病。如小凹可以影響成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等細(xì)胞的各種生理活動(dòng)從而調(diào)控人體骨量穩(wěn)態(tài)，小凹蛋白可以用于某些惡性腫瘤的輔助診斷等[16-17]。

2 小凹和小凹蛋白-1（Caveolin-1）與成骨細(xì)胞

成骨細(xì)胞中存在大量的小凹結(jié)構(gòu)[18]，它主要表達(dá)Cav-1和Cav-2[19]，小凹結(jié)構(gòu)是刺激感受裝置和信號(hào)集成平臺(tái)，它能濃縮并區(qū)室化信號(hào)分子，對(duì)信號(hào)傳播、放大甚至可以為各種信號(hào)因子之間的交換溝通創(chuàng)造局部環(huán)境[20]，其中，Cav-1的分布最為廣泛，是形成小凹結(jié)構(gòu)的主要分子基礎(chǔ)和功能蛋白。在成骨細(xì)胞中，小凹及Cav-1在其成骨過程中起著重要作用。

正常小鼠和人的成骨細(xì)胞高水平的表達(dá)Cav-1和Cav-2，而檢測(cè)不到Cav-3的表達(dá)[21-23]，從功能上看，Cav-1對(duì)成骨細(xì)胞的生理學(xué)影響和功能似乎比Cav-2有更為密切的聯(lián)系，Cav-2不介導(dǎo)小凹的內(nèi)陷，與Cav-1相比，Cav-2只能與很少的分子發(fā)生相互作用[24]。因此，在成骨細(xì)胞和骨組織中幾乎沒有Cav-2的相關(guān)研究，而到目前為止，大多數(shù)研究都聚焦在Cav-1及其如何影響成骨細(xì)胞分化、增殖、礦化等方面。

一些實(shí)驗(yàn)研究表明，Cav-1可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的酶活性作為成骨細(xì)胞的一個(gè)調(diào)節(jié)器。這種酶引起的一氧化氮的產(chǎn)生，是成骨細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的重要介質(zhì)，其定位于小凹結(jié)構(gòu)中Cav-1腳手架域[23]。通過與內(nèi)皮型一氧化氮合酶結(jié)合，Cav-1可以調(diào)節(jié)一氧化氮的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的活性。同時(shí)，在成骨細(xì)胞的小凹中發(fā)現(xiàn)一些Cav-1豐富的膜信號(hào)復(fù)合體，如生長(zhǎng)因子受體、Src家族和絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路酪氨酸激酶，可被Cav-1進(jìn)行分選、加工、修飾進(jìn)而在成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化中發(fā)揮相應(yīng)的作用[25]。其次，Cav-1可以通過多條胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（如MAPK/ERK、eNOS/NO、Wnt/β-catenin等）調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化成熟。

Rubin等[25]發(fā)現(xiàn)Cav-1有助于骨祖細(xì)胞保持低分化狀態(tài)，而它的缺失會(huì)導(dǎo)致骨成熟更迅速。換句話說，Cav-1可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)向骨祖細(xì)胞傳遞，選擇性的阻止這些信號(hào)引起的成骨細(xì)胞分化。Boyan等[26]發(fā)現(xiàn)飼養(yǎng)8周的Cav-1沉默的小鼠生長(zhǎng)板形態(tài)特征發(fā)生改變，包括骨小梁細(xì)胞過度增多且細(xì)胞肥大。提示Cav-1成骨細(xì)胞的增殖分化中有一定作用（圖1）。Janet等[27]通過Cav-1沉默的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，其骨骼大小和勁度都有所增強(qiáng)，說明Cav-1在骨代謝中具有重要作用。此外，也有證據(jù)表明Cav-1基因參與調(diào)控成骨細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)的鈣化。Rubin等[25]還發(fā)現(xiàn)Cav-1沉默的小鼠雖然具有正常的骨骼性狀，但在骨小梁內(nèi)皮質(zhì)骨的尺寸增大，堅(jiān)硬的細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積。這些數(shù)據(jù)表明，Cav-1抑制骨基質(zhì)礦化，與它抑制對(duì)成骨細(xì)胞分化的影響一致（圖1），但其具體作用機(jī)制依然不明。然而，Sawada等[24]研究強(qiáng)調(diào)Cav-1在骨礦化中發(fā)揮的作用是很復(fù)雜的。他們的研究表明，在小鼠成骨細(xì)胞MC3T3-E1中，當(dāng)Cav-1過表達(dá)時(shí)，礦化增強(qiáng)，這個(gè)結(jié)論與上面的討論完全相反。Serra等[10]發(fā)現(xiàn)，在小鼠成骨細(xì)胞MC3T3-E1中，Cav-1以膜基質(zhì)囊泡的形式分泌，釋放在細(xì)胞外基質(zhì)，增加成骨細(xì)胞的分化。在小鼠成骨細(xì)胞MC3T3-E1中，沉默Cav-1會(huì)減少基質(zhì)囊泡形成，表明分泌型Cav-1與增強(qiáng)骨細(xì)胞鈣化相關(guān)的膜基質(zhì)囊泡的形成密切相關(guān)（圖1）。即Cav-1可以作為脂蛋白顆粒分泌到細(xì)胞外。我們推測(cè)，胞漿中分泌型Cav-1可以不通過小凹結(jié)構(gòu)而作為膜基質(zhì)囊泡直接參與和直接影響一些信號(hào)途徑，從而獨(dú)立的對(duì)成骨外基質(zhì)的鈣化起著一定促進(jìn)的作用。

圖1 [10]Cav-1參與成骨細(xì)胞分化和骨形成

2.1 雌激素/植物雌激素與Cav-1

成骨細(xì)胞分化為骨細(xì)胞經(jīng)過了增殖、分化及礦化等三個(gè)不同時(shí)期，雌激素對(duì)這些階段均有不同程度的正性調(diào)節(jié)作用，多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)了雌激素對(duì)成骨細(xì)胞分化相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)控。近年研究表明，雌激素除通過經(jīng)典的胞漿/核雌激素受體（ER）途徑之外，還可以通過胞膜ER信號(hào)途徑如內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS/NO）等途徑調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化成熟，并在整體實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。

該研究發(fā)現(xiàn)胞膜ER、eNOS等信號(hào)分子和激酶均存在于的小凹結(jié)構(gòu)中，雌激素對(duì)于增殖和礦化期小鼠成骨細(xì)胞MC3T3-E1中Cav-1蛋白表達(dá)無明顯影響，但可以劑量依賴性下調(diào)分化期細(xì)胞Cav-1表達(dá)，即Cav-1可以負(fù)性調(diào)控雌激素對(duì)分化期小鼠成骨細(xì)胞MC3T3-E1的促分化作用[28]。8-Prenylnaringenin（8-PN）是迄今發(fā)現(xiàn)活性最強(qiáng)的植物雌激素，其改善實(shí)驗(yàn)性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的作用已有報(bào)道。該研究發(fā)現(xiàn)，8-PN具有同雌激素類似的調(diào)節(jié)Cav-1對(duì)成骨細(xì)胞分化影響的作用，提示植物雌激素8-PN可促進(jìn)小鼠成骨細(xì)胞MC3T3-E1的分化成熟，其促成骨細(xì)胞分化作用可能與Cav-1途徑有關(guān)[29]。

2.2 PTRF/cavin-1與Cav-1

PTRF/cavin-1在各種細(xì)胞中均高表達(dá)，包括脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞和肌肉（心臟、骨骼、平滑?。┘?xì)胞。PTRF/cavin-1和磷脂酰絲氨酸具有高結(jié)合親，從而促進(jìn)其摻入小凹結(jié)構(gòu)；在小凹中，PTRF/cavin-1位于Ω形的細(xì)胞質(zhì)膜微區(qū)，有研究證實(shí)，PTRF/cavin-1的丟失會(huì)導(dǎo)致小凹結(jié)構(gòu)的減少，改變膜內(nèi)組織信號(hào)通路，這可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞行為改變[30]。同時(shí)，PTRF/ cavin-1與小凹的形成有關(guān)[30]，其在小凹中大量存在，并且與Cav-1共分布于小凹（位于小凹的胞漿側(cè)）中和細(xì)胞骨架蛋白有著密切的聯(lián)系[31-32]。新近研究表明，小凹蛋白與PTRF/ cavin-1在細(xì)胞的遷移中起重要的作用，提示PTRF/cavin-1可能在Cav-1和小凹的上游介導(dǎo)細(xì)胞的遷移。而過度表達(dá)PTRF/cavin-1或者下調(diào)PTRF/cavin-1的表達(dá)能引起Cav-1表達(dá)量相應(yīng)的改變[33]。

有研究表明PTRF/cavin-1可以改變前列腺癌細(xì)胞來源的細(xì)胞外小泡和內(nèi)化衰減外囊泡介導(dǎo)的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞增殖[15]。但其具體作用途徑、作用效應(yīng)與機(jī)制還不明確，尤其是在前列腺癌的研究中，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用等相關(guān)問題還有待進(jìn)一步探討。同時(shí)，相關(guān)研究還指出PTRF/cavin-1和Cav-1共定位與小凹結(jié)構(gòu)，直接與細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)相互作用，形成Caveolae-caveolin-1-PTRF/cavin-1這樣一個(gè)相互溝連的極為復(fù)雜的調(diào)控系統(tǒng)，為細(xì)胞內(nèi)外各種信號(hào)分子、信號(hào)通路等提供了一個(gè)交換溝通的大型分子平臺(tái)。目前，這方面的研究主要在心血管系統(tǒng)中的血管平滑肌方面[33]，而在成骨細(xì)胞中還未見相關(guān)報(bào)道，因此我們可以對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究。

2.3 Wnt/β-catenin信號(hào)通路與Cav-1

近年來的研究表明，Wnt/β-catenin途徑在促進(jìn)成骨細(xì)胞分化方面具有十分重要的作用。通過Wnt信號(hào)途徑可以增加骨量，包括更新干細(xì)胞，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞形成及抑制成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡等[34-35]。Galbiati等[36]在MDCK細(xì)胞中使用共聚焦顯微鏡觀察到Wnt通路的核心分子β-catenin濃縮于小凹中，與小凹形成穩(wěn)定的復(fù)合物。Cav-1可以調(diào)整βcatenin的核定位[37]，研究結(jié)果提示β-catenin在小凹結(jié)構(gòu)中的定位與解離平衡對(duì)于Wnt/β-catenin信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)有重要作用。Cav-1可以通過Wnt/β-catenin通路調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞成熟分化過程，小鼠成骨細(xì)MC3T3-E1分化成熟過程中下調(diào)Cav-1表達(dá)后，使β-catenin游離從而被降解，儲(chǔ)備β-catenin數(shù)量下降，導(dǎo)致礦化期Wnt/β-catenin信號(hào)消減，有利于鈣化結(jié)節(jié)的形成，但不影響基質(zhì)形成期[38]。

3 鈣敏感受體（CaSR）、Cav-1與成骨細(xì)胞

在骨骼中，細(xì)胞外鈣離子招募刺激骨祖細(xì)胞增殖、分化為成熟的成骨細(xì)胞，并形成骨及使之礦化。細(xì)胞外鈣離子可能通過CaSR抑制破骨細(xì)胞的形成和活性，CaSR動(dòng)員細(xì)胞外鈣離子往往是在鈣離子缺乏和當(dāng)鈣離子豐富而又需要保留在骨骼中時(shí)發(fā)生[39]。Chang等[40]用小鼠模型證明了在成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中的CaSR是調(diào)節(jié)骨骼發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。CaSR在通過感知血液中鈣離子濃度的細(xì)微變化和產(chǎn)生/分泌鈣離子調(diào)節(jié)激素，甲狀旁腺激素、降鈣素、FGF23和1,25（OH）2D3維持鈣離子穩(wěn)態(tài)，以便適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)鈣離子通過腎臟、腸、骨進(jìn)入或者排出血液。此外，Cav-1除了參與骨的形成，它似乎也參與細(xì)胞內(nèi)外鈣離子穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)和影響骨吸收，如圖2所示，體內(nèi)鈣穩(wěn)離子態(tài)由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性來調(diào)控。Jung等[41]獲得的證據(jù)表明，Cav-1可能通過結(jié)合CaSR和調(diào)節(jié)其活性來調(diào)控生理性鈣離子穩(wěn)態(tài)。在骨細(xì)胞中，CaSR和Cav-1共定位于小凹，并形成蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)復(fù)合體。在正常生理?xiàng)l件下，Cav-1參與調(diào)節(jié)細(xì)胞外鈣離子濃度增加。

眾所周知，改變細(xì)胞外鈣濃度會(huì)改變破骨細(xì)胞的形態(tài)和抑制骨吸收[42]，在成骨細(xì)胞中細(xì)胞外鈣濃度的增加誘導(dǎo)增殖反應(yīng)從而使骨形成增強(qiáng)，與此一致，更多的證據(jù)表明，增加吸收陷窩局部鈣離子濃度，通過CaSR介導(dǎo)的細(xì)胞外鈣濃度升高來抑制破骨細(xì)胞的骨吸收活性，這對(duì)骨量的調(diào)節(jié)非常重要[10]。因此，這些研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，可以得出的結(jié)論，Cav-1在體內(nèi)骨重建和/或CaSR相關(guān)的疾病的病理生理過程中起重要作用。同時(shí)，Hu等[43]研究發(fā)現(xiàn)，升高細(xì)胞外鈣離子濃度可以刺激CaSR，激活磷脂酶C（PLC），然后開放鈣庫(kù)操作性鈣離子通道（SOCE），最終引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高。這個(gè)過程在成骨細(xì)胞增殖中被細(xì)胞外高濃度鈣離子所誘發(fā)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)對(duì)成骨細(xì)胞增殖機(jī)制形成新的認(rèn)識(shí)，也可以提供一些骨重建的生理調(diào)節(jié)提供細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。

圖2 [10]：Cav-1在鈣和骨穩(wěn)態(tài)中的作用

4 結(jié)論

綜合目前已發(fā)表的文獻(xiàn)可知，Cav-1參與成骨細(xì)胞分化和骨形成，在鈣離子和骨的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用；同時(shí)CaSR也定位在小凹結(jié)構(gòu)上，影響成骨細(xì)胞的增值和分化，也協(xié)同參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鈣離子濃度，從而維持細(xì)胞內(nèi)外鈣離子濃度；Cav-1還可以與其他相關(guān)分子（如雌激素、8-PN、PTRF/cavin-1、Wnt/β-catenin、MAPK/ERK、eNOS/ NO等）共同調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的各種生命活動(dòng)等，但它在這些過程中的具體作用仍然有待進(jìn)一步研究。

小凹結(jié)構(gòu)是一個(gè)信號(hào)平臺(tái)（即小凹結(jié)構(gòu)中有大量的信號(hào)分子和信號(hào)通路），其中的小凹蛋白參與細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)成，其作用機(jī)制并不是十分清楚，還需要更深入的研究來證實(shí)小凹、Cav-1以及其他小凹蛋白在骨組織生物學(xué)和生理學(xué)中的作用。相信隨著研究的深入，成骨細(xì)胞中的小凹和小凹蛋白及小凹平臺(tái)上的各種信號(hào)分子以及信號(hào)分子通路，都將會(huì)被人們闡述清楚，進(jìn)而為治療骨骼相關(guān)疾病提供新的思路。

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（2015-06-20收稿）

R782.2，R782.4

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.06.020

郭俊峰（1990-），男，碩士生。E-mail：229713862@qq.com