羅宏麗，肖順林，董麗梅

（四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，四川瀘州646000）

臨床藥師在頭孢哌酮舒巴坦引起的AAD診治中發(fā)揮的作用

羅宏麗，肖順林，董麗梅

（四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，四川瀘州646000）

目的:證實(shí)臨床藥師在抗生素相關(guān)性腹瀉治療中發(fā)揮的作用。方法:臨床藥師參與會(huì)診1例急性胰腺炎合并肺部感染、酒精戒斷綜合征患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的腹瀉，分析腹瀉的原因，并提出腹瀉的處理建議。結(jié)果:臨床醫(yī)生采納臨床藥師會(huì)診意見(jiàn)后，不僅腹瀉得以控制，而且肺部感染、胰腺炎癥狀好轉(zhuǎn)。結(jié)論:臨床藥師在治療團(tuán)隊(duì)中扮演重要角色，能發(fā)揮應(yīng)有的作用。

臨床藥師；頭孢哌酮舒巴坦；抗生素相關(guān)性腹瀉；診斷；治療

抗生素相關(guān)性腹瀉（Antibiotic associated diarrhea，AAD）是指伴隨抗生素使用而發(fā)生的無(wú)法用其他原因解釋的腹瀉，發(fā)生率因抗菌藥物不同而異[1-2]。隨著廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，AAD的發(fā)生近年來(lái)呈逐漸增多的趨勢(shì)，尤其在有嚴(yán)重感染需要大劑量聯(lián)合使用高效廣譜抗菌藥物治療時(shí)尤為突出。AAD的分類(lèi)及發(fā)生率：?jiǎn)渭冃愿篂a（10%～30%）、結(jié)腸炎（5%～10%）和偽膜性結(jié)腸炎（Pseudomembranous colitis，PMC，0.1%～1%）[3]。其中單純性腹瀉臨床表現(xiàn)較輕，一般在抗生素應(yīng)用4～10 d后出現(xiàn)，表現(xiàn)為排不成形便或水樣便，腹瀉次數(shù)最少3次/d，持續(xù)約1～7 d。對(duì)于臨床藥師，需同時(shí)具備扎實(shí)的藥學(xué)知識(shí)和相關(guān)的臨床基本理論，才能及時(shí)判斷和應(yīng)對(duì)藥品不良反應(yīng)。本文就1例急性胰腺炎合并肺部感染、酒精戒斷綜合征患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的腹瀉，藥師會(huì)診分析腹瀉原因，并結(jié)合患者的具體病情提出相關(guān)處理建議，從而探索臨床藥師在治療團(tuán)隊(duì)中發(fā)揮應(yīng)有作用的方式和方法。

1 病史摘 要:及診療過(guò)程

患者，男性，76歲，身高172 cm，體重58 kg，BMI19.61kg/m2，長(zhǎng)期吸煙、飲酒（每天250～400 g白酒×30年）。2 d前飲酒后出現(xiàn)雙側(cè)腰部劇烈絞痛，右側(cè)較重，呈持續(xù)性，伴惡心、頻繁嘔吐，嘔吐物為墨綠色胃內(nèi)容物、皮膚鞏膜黃染、畏寒、咳嗽，無(wú)腹瀉，于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院治療未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入我院。入院當(dāng)日開(kāi)始出現(xiàn)煩躁、出汗、言語(yǔ)混亂。查體：皮膚鞏膜輕度黃染，雙肺聞及濕啰音，腹部低平，中上腹壓痛，輕度反跳痛，雙側(cè)腎區(qū)叩擊痛，雙上肢震顫。血常規(guī)：WBC 2.83×109/L、NEU%84.9%；生化：TBIL 148 μmol/L、IBIL 20.1 μmol/L、ALT 75 IU/L、AST 281 IU/L、GGT 506 IU/L、ALB 30.8 g/L、GLU 14.03 mmol/L、淀粉酶145 IU/L、脂肪酶603 IU/L；血氨95.0 μmol/L。胸腹CT：胰腺尾部腫脹，實(shí)質(zhì)密度稍降低，邊緣模糊，脾周、左側(cè)腎旁間隙、左側(cè)結(jié)腸旁溝、左髂窩及盆腔積液；重度脂肪肝；雙肺散在磨玻璃影、斑片影，以右肺中葉及雙肺下葉為甚，雙側(cè)胸膜增厚，胸腔少量積液。入院診斷：①重度急性胰腺炎（酒精性）；②酒精戒斷綜合征；③肺部感染；④慢性酒精性肝病、重度脂肪肝。

入院后禁飲禁食，胃腸減壓，給予生長(zhǎng)抑素抑制胰腺外分泌、埃索美拉唑抑酸、加貝酯抑酶、頭孢哌酮舒巴坦（2.0 bid靜脈滴注）抗感染；還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸保肝退黃；氨溴索祛痰；針對(duì)酒精戒斷精神癥狀給予地西泮、丙戊酸鈉、奧氮平，主要治療藥物，表1。治療第5 d患者出現(xiàn)腹瀉、解水樣便，10+次/日。大便涂片查菌群示：鏡下菌量明顯減少，少G+鏈球菌，少G+球菌，未見(jiàn)G-桿菌，查見(jiàn)少量似酵母樣菌。大便培養(yǎng)：未發(fā)現(xiàn)艱難梭菌。臨床藥師會(huì)診，考慮腹瀉可能為孢哌酮舒巴坦所致的AAD。

表1 主要治療藥物明細(xì)

2 臨床藥師會(huì)診分析腹瀉的原因

2.1 疾病因素

患者伴有多種疾病，其中急性胰腺炎引起腹瀉的可能性最大。其腹瀉機(jī)制：胰腺炎發(fā)作時(shí)分泌過(guò)量的胰高糖素、胰泌素、降鈣素、刺激小腸分泌大量液體和電解質(zhì)；或是胰腺炎分泌血管活性腸肽，與腸粘膜的上皮細(xì)胞刷狀緣上的受體結(jié)合，激活腺苷環(huán)化酶-cAMP系統(tǒng)，致cAMP濃度升高，引起大量腸液分泌所致。急性胰腺炎腹瀉一般不會(huì)引起明顯腸道菌群紊亂，而該患者大便涂片未見(jiàn)G-桿菌，出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)；另外腹瀉出現(xiàn)在入院治療第5 d（胰腺炎發(fā)作第7 d），與胰腺炎發(fā)作沒(méi)有合理的時(shí)間關(guān)系。根據(jù)以上兩點(diǎn)可初步排除胰腺炎疾病本身造成腹瀉的可能性。另外，患者入院時(shí)無(wú)腹瀉；入院以來(lái)禁飲禁食，可排除食物中毒引起的腹瀉；推測(cè)腹瀉最可能的原因還是藥物因素。

2.2 藥物因素

初始治療方案中埃索美拉唑和頭孢哌酮舒巴坦可能引起腹瀉。根據(jù)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：用藥與腹瀉癥狀出現(xiàn)有合理的時(shí)間順序（腹瀉發(fā)生在兩個(gè)藥物治療第5 d）；腹瀉為兩個(gè)藥品說(shuō)明書(shū)收載的常見(jiàn)的、已知的不良反應(yīng)；不能用患者的原發(fā)疾病（急性胰腺炎）來(lái)解釋?zhuān)灰虼苏J(rèn)為腹瀉可能由這兩個(gè)藥物引起，具體哪一個(gè)需進(jìn)一步甄別。

伴隨抗生素使用而發(fā)生的無(wú)法用其他原因（“2.1”已排除疾病、食物因素）解釋的腹瀉，即AAD。誘發(fā)AAD的危險(xiǎn)因素主要分四類(lèi)：①宿主因素：年齡＞65歲、男性、免疫低下、并存嚴(yán)重疾病、既往AAD病史；②藥物因素：抗生素長(zhǎng)期或不合理應(yīng)用、抗腫瘤化療藥、質(zhì)子泵抑制劑；③病原菌暴露情況：住院時(shí)間延長(zhǎng)，感染過(guò)的病房、醫(yī)療機(jī)構(gòu)類(lèi)型、預(yù)先住院、定植壓力；④醫(yī)療操作：手術(shù)、鼻胃管、灌腸、內(nèi)鏡檢查。這些因素均可影響正常腸道定植菌。而該患者同時(shí)具備以上四方面危險(xiǎn)因素。①宿主因素：患者男性，76歲；BMI偏低，全身基礎(chǔ)狀況差；同時(shí)伴有肺部感染和MSAP。長(zhǎng)期大量飲酒史，具有酒精性肝病特點(diǎn)（AST/ALT＞2.5、GGT、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高）；②藥物因素：頭孢哌酮舒巴坦、埃索美拉唑同時(shí)使用7 d，但患者肝功能減退，會(huì)造成經(jīng)由膽汁排泄的頭孢哌酮在體內(nèi)蓄積增加AAD的發(fā)生機(jī)會(huì)；③病原菌暴露情況：此次入院前曾住院治療過(guò)，并且為縣醫(yī)院；④醫(yī)療操作：安置有胃腸減壓裝置。另外，AAD一般出現(xiàn)在抗生素應(yīng)用4～10 d后，該患者腹瀉正好出現(xiàn)在頭孢哌酮舒巴坦使用第5 d，所以認(rèn)為二者之間有合理的時(shí)間關(guān)系；并且文獻(xiàn)報(bào)道該藥引起AAD的發(fā)生率較高[4-6]。因此認(rèn)為該患者發(fā)生AAD的可能性很大。頭孢哌酮舒巴坦引起腹瀉的機(jī)制：抗菌譜廣，可直接作用于腸道黏膜擾亂正常腸道微生態(tài)環(huán)境，不僅抑制和殺滅腸道厭氧菌，使菌群比例失調(diào)，還可導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)糖類(lèi)代謝降低而使腸道內(nèi)多糖發(fā)酵生成短鏈脂肪酸減少、未經(jīng)發(fā)酵且不易吸收的多糖增加，引起滲透性腹瀉和分泌性腹瀉[7]。根據(jù)患者同時(shí)存在誘發(fā)AAD的多個(gè)危險(xiǎn)因素、頭孢哌酮舒巴坦引起腹瀉的機(jī)制及腹瀉出現(xiàn)的時(shí)間，認(rèn)為腹瀉很可能為頭孢哌酮鈉舒巴坦所致的AAD，埃索美拉唑僅為促發(fā)AAD的危險(xiǎn)因素之一。

藥師建議，將頭孢哌酮舒巴坦換成其它抗生素，而埃索美拉唑繼續(xù)使用，觀察腹瀉癥狀變化，以此證實(shí)腹瀉的真正原因。停用頭孢哌酮舒巴2 d后，腹瀉癥狀明顯好轉(zhuǎn)。最終根據(jù)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、存在誘發(fā)AAD的多個(gè)危險(xiǎn)因素以及頭孢哌酮舒巴坦引起腹瀉的機(jī)制，綜合判定腹瀉為頭孢哌酮舒巴坦所致AAD。

3 臨床藥師對(duì)AAD的處理建議及分析

針對(duì)患者出現(xiàn)的AAD，結(jié)合患者目前病情，臨床藥師為醫(yī)生提出了兩種方案。第一種：考慮到患者目前肺部感染及急性胰腺炎尚未完全控制，藥師建議暫不停用抗生素。同時(shí)也暫不考慮更換抗生素，因肺部感染及胰腺炎癥狀雖未完全控制，但較入院時(shí)已明顯好轉(zhuǎn)，證明頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療有效。另外，幾乎所有的抗生素均有引起AAD的可能性。第二種：換用AAD發(fā)生率相對(duì)較低，并且對(duì)肺部感染及胰腺炎癥狀控制有效的抗菌藥物。胰腺感染時(shí)抗生素的應(yīng)用應(yīng)遵循抗菌譜為革蘭氏陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強(qiáng)、有效通過(guò)血胰屏障等三大原則。推薦方案：碳青霉烯類(lèi)、青霉素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、第三代頭孢菌素、喹諾酮類(lèi)，其中前3類(lèi)藥物AAD發(fā)生概率均高于喹諾酮類(lèi)[4-5]；并且喹諾酮類(lèi)對(duì)肺部感染也有效；故建議換用喹諾酮類(lèi)。醫(yī)生采納了第二種方案。在喹諾酮類(lèi)藥物品種選擇時(shí)，臨床藥師建議選用左氧氟沙星，其原因：患者酒精戒斷精神癥狀尚未完全控制；同時(shí)患者為老年人，長(zhǎng)期大量飲酒，肝功能受損，全身基礎(chǔ)情況較差；宜選用中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）不良反應(yīng)發(fā)生率較低品種。已知該類(lèi)藥物CNS不良反應(yīng)發(fā)生率比較：氟羅沙星＞曲伐沙星＞諾氟沙星、加替沙星、莫西沙星＞司帕沙星＞環(huán)丙沙星＞氧氟沙星＞左氧氟沙星[8]。臨床醫(yī)生聽(tīng)取該建議，在出現(xiàn)腹瀉第2 d將抗感染方案更改為左氧氟沙星。

患者為中度腸道菌群失調(diào)，需積極合理使用微生態(tài)制劑，加強(qiáng)綜合治療，改善全身情況[9]。原則上益生菌和抗生素不能同時(shí)使用，但患者尚不能停用抗生素，藥師建議補(bǔ)充益生菌時(shí)應(yīng)盡量選擇可與左氧氟沙星同時(shí)使用的酪酸梭菌活菌片(米雅)或其它桿菌制劑[10]。服用益生菌時(shí)盡可能與抗菌藥物間隔，并加服益生元制劑，如腸泰合劑，為細(xì)菌生長(zhǎng)提供培養(yǎng)基。因我院無(wú)法提供酪酸梭菌，故選用了我院藥品目錄中的雙歧桿菌和枯草桿菌。目前腹瀉次數(shù)多達(dá)10+次/d，藥師建議口服腸道收斂藥蒙脫石散。按照以上方案，在停用頭孢哌酮舒巴坦2 d后腹瀉癥狀明顯好轉(zhuǎn)，再次證明腹瀉由頭孢哌酮舒巴坦所致。換用左氧氟沙星后肺部感染及胰腺炎癥狀也得到了有效控制，精神癥狀控制尚可。

4 結(jié)語(yǔ)及體會(huì)

在本例急性胰腺炎合并肺部感染、酒精戒斷綜合征患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)中，針對(duì)治療過(guò)程中出現(xiàn)的腹瀉，臨床藥師會(huì)診分析為頭孢哌酮舒巴坦引起的AAD，建議換用對(duì)肺部感染和胰腺炎有效、且AAD發(fā)生率和CNS不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低的左氧氟沙星。換用后腹瀉次數(shù)明顯減少，肺部感染癥狀也得以控制，酒精戒斷精神癥狀未見(jiàn)加重。通過(guò)對(duì)該病例的分析討論，學(xué)會(huì)了AAD的鑒別及處理，同時(shí)深切體會(huì)到作為臨床藥師應(yīng)全程參與到患者的治療過(guò)程，密切監(jiān)護(hù)藥物療效和不良反應(yīng)，將藥物應(yīng)用過(guò)程中可能出現(xiàn)的問(wèn)題及時(shí)反饋給臨床醫(yī)生，共同制訂給藥方案，這樣才能更好地為臨床服務(wù)。

1.Varughese CA,Vakil NH,Phillips KM.Antibiotic-associated diarrhea:a refresher on causes and possible prevention with probiotics-continuing education article[J].J Pharm Pract, 2013,26(5):476-482.

2.Gorkiewicz G.Nosocomial and antibiotic-associated diarrhoea caused by organisms other than Clostridium difficile [J].Int J Antimicrob Agents,2009,33(1):37-41.

3.呂蘇,張?jiān)床?周榮斌.抗生素相關(guān)性腹瀉治療及預(yù)防[J].臨床急診雜志,2013,14(5):240-242.

4.項(xiàng)迎春.110例抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2012,22(4):814-816.

5.焦紅梅,李虹,倪蓮芳,等.老年患者抗生素相關(guān)性腹瀉的危險(xiǎn)因素[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2010,20(6):908-910.

6.范偉彩.抗生素相關(guān)性腹瀉臨床特征分析[J].臨床合理用藥,2012,5(11):86-87.

7.Hogenauer C,Hammer HF,Krejs GJ,et al.Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea[J].Clin Infect Dis,1998,27(4):702-710.

8.莊秀怡.氟喹諾酮類(lèi)藥物不良反應(yīng)的機(jī)制與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系的分析[J].抗感染藥學(xué),2014,11(2):162-164.

9.Hickson M.Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea and clostridium difficile infection[J].Therap Adv Gastroenterol,2011,4(3):185-197.

10.趙錦文,沈翠芬,陸潔.米雅BM對(duì)10種抗菌藥物的體外試驗(yàn)[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2000,20(11):697.

（2015-09-09收稿）

作者投稿系統(tǒng)http∶//xb.lzmc.edu.cn/

Role of clinical pharmacists in the diagnosis and therapy of cefoperazone-sulbactam-induced AAD

Luo Hongli,Xiao Shunlin,Dong Limei
Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Sichuan Medical University,Luzhou 646000, Sichuan Province,China

Objective:To prove the role of clinical pharmacists in the management of antibiotics induced diarrhea.Methods:Clinical pharmacists participated in the consultation of diarrhea in patient of acute pancreatitis complicated with pulmonary infection and alcohol withdrawal syndrome.They identified the cause of diarrhea,and proposed suggestions for the management of the diarrhea.Results:The diarrhea,pulmonary infection and acute pancreatitis were improved after adopting the suggestions offered by the clinical pharmacists. Conclusion:Clinical pharmacist play an important role in the treatment team.

Clinical pharmacist;Cefoperazone-sulbactam;Antibiotic associated diarrhea;Diagnosis;Therapy

R969.3

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.06.014

羅宏麗（1979-），女，副主任藥師，碩士研究生。E-mail：luohongli@stu.xjtu.edu.cn