梅永添 方詩容 覃仕鶴 楊 華

湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 恩施 445000

華蟾素聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液療效的文獻研究

梅永添 方詩容 覃仕鶴 楊 華

湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 恩施 445000

目的：觀察華蟾素聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的臨床療效。方法：基于循證醫(yī)學(xué)評價方法，收集華蟾素聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的隨機對照試驗（RCTs），采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入5篇隨機對照研究，共373例病例。與單純順鉑治療惡性胸腔積液比較，聯(lián)合華蟾素明顯增加惡性胸腔積液治療效果，提高患者的生活質(zhì)量，降低骨髓抑制副反應(yīng)的發(fā)生率，但兩組胃腸道毒副作用發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論：華蟾素能提高惡性胸腔積液患者的治療效果，改善生活質(zhì)量，并降低順鉑化療藥物的毒副作用，值得臨床借鑒。

華蟾素；順鉑；惡性胸腔積液；薈萃分析

惡性胸腔積液（maligIlant pleural effusion，MPE）是由肺癌或其他部位惡性腫瘤累及胸膜或胸膜原發(fā)性腫瘤所致的胸腔積液，是惡性腫瘤晚期的常見并發(fā)癥之一。在引起惡性胸腔積液的腫瘤中，以肺癌、乳腺癌、淋巴瘤和卵巢癌累及胸膜較為常見，泌尿系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤亦有累及胸膜的報道，但還有5%～10%的MPE找不到原發(fā)腫瘤灶［1－3］。MPE主要臨床表現(xiàn)為胸悶、咳嗽、胸痛、呼吸困難，大量MPE會壓迫肺組織，導(dǎo)致肺擴張受到了機械性限制，進而而影響心肺功能，如不及時治療，將危及患者的生命［3－4］。

為了延長患者的生存時間和提高生活質(zhì)量，緩解呼吸困難和減輕痛苦，臨床上常用中藥與鉑類化療藥物聯(lián)合治療惡性腫瘤及其所致惡性胸腔積液，一方面利用鉑類藥物良好的腫瘤化療作用，另一方面利用中藥對化療藥物增效減毒的協(xié)同作用［4－5］。華蟾素是從中華大蟾蜍陰干全皮中提取制備的水針劑，具有清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結(jié)的功效。藥理研究發(fā)現(xiàn)華蟾素具有增強機體、調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、促進腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)血管收縮、止痛等多種活性［6－7］。華蟾素聯(lián)合順鉑治療MPE能減輕患者化療的毒副作用，提高生活質(zhì)量，但所進行實驗大多是小樣本試驗，缺乏一定的說服力。本文通過收集華蟾素聯(lián)合順鉑治療MPE的實驗，客觀地評價華蟾素聯(lián)合順鉑治療MPE的安全性和有效性，為MPE的臨床用藥提供真實可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），無論是否隱藏或采用盲法。

1.1.2 研究對象 符合惡性胸腔積液診斷的患者：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)和或病理學(xué)診斷的晚期惡性腫瘤合并胸膜轉(zhuǎn)移；②經(jīng)B型超聲、X線、CT檢查證實有胸腔積液存在；③肝、腎功基本正常；④同一臨床試驗發(fā)表的多篇文獻作一項處理；由多組病例構(gòu)成的臨床試驗，只選擇所需的兩組；⑤組間均衡性好，年齡、性別、病理類型均具有可比性。

1.1.3 干預(yù)措施 華蟾素聯(lián)合順鉑和常規(guī)治療（試驗組）與順鉑和常規(guī)治療 （對照組）對比。

1.1.4 測量指標(biāo) ①近期療效：按WHO標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD），PR＋CR為有效。②生活質(zhì)量改善：根據(jù)Karnofsky評分分為顯效、有效、穩(wěn)定和無效，其中顯效＋有效為改善。③不良反應(yīng)發(fā)生率 （包括胃腸道和骨髓抑制不良反應(yīng)）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除非病例對照研究、綜述性研究、重復(fù)性文獻。

1.3 文獻檢索 中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（1995－2014），萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（1989－2014），維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（1989－2014），同時手工檢索相關(guān)綜述和納入文獻的參考文獻。檢索詞包括： “華蟾素”、 “惡性胸腔積液”、“順鉑”。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價 主要內(nèi)容：①是否描述了具體的隨機分配方法；②隨機分配方案隱藏的情況，方法是否正確；③是否采用盲法評價療效，對哪些人實施了盲法。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.0統(tǒng)計軟件進行Meta分析，各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，P＜0.1和I2＞50%表明有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行分析；反之，則采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）表示。采用漏斗圖說明有無發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢出文獻總數(shù)為70篇，通過閱讀題目、摘要以及全文排除了無對照組、綜述以及重復(fù)等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，最后納入5項符合標(biāo)準(zhǔn)的病例對照研究，共373例患者，其中試驗組183例，對照組190例。

2.2 納入研究的一般特征 納入的5項研究均以華蟾素聯(lián)合順鉑和常規(guī)治療 （試驗組）與順鉑和常規(guī)治療 （對照組）對比。有效性指標(biāo)：5項［8－12］研究均報道了治療有效率，觀察了骨髓抑制反應(yīng)，但其中1項［8］只有副反應(yīng)發(fā)生率，沒有具體發(fā)生的例數(shù)，故未納入統(tǒng)計分析；2項［8－9］研究系統(tǒng)描述了生活質(zhì)量改善 （KPS）；5項［8－12］研究均描述了胃腸道副反應(yīng)情況，但其中1項［8］只有副反應(yīng)發(fā)生率統(tǒng)計數(shù)據(jù)，沒有具體發(fā)生的例數(shù)，故未納入統(tǒng)計分析。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 2項［8，12］研究提及隨機分組，未描述隨機分配方法；2項［9，11］研究未提及分組方法；1項［10］為按入院先后順序分組。均報道的試驗組和對照組具有可比性；沒有研究使用ITT分析，未對退出與失訪進行描述。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 胸水總的緩解效率 5項研究［8－12］均報道了治療胸水總的緩解效率，各研究間無異質(zhì)性（P＝0.89），并采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：華蟾素聯(lián)合順鉑治療胸水的總緩解率優(yōu)于順鉑方案組，兩組在有效率方面有統(tǒng)計學(xué)意義，RR＝1.46，95%CI（1.24，1.72），合并效應(yīng)量的檢驗Z＝4.45，P＜0.00001。

2.4.2 生活質(zhì)量評分情況（Karnofsky） 2項研究［8－9］均觀察了KPS，各研究間無異質(zhì)性（P＝0.13），并采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：華蟾素聯(lián)合順鉑能改善患者的生活質(zhì)量，二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，RR＝4.18，95% CI（1.86，9.39），合并效量的檢驗Z＝3.46，P＝0.0005。2.4.3 骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率 4項研究［9－12］觀察了白細(xì)胞減少發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性（P＝0.49），采用固定效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示：與對照組比較，試驗組對造血功能具有保護作用，能有效減少白細(xì)胞發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，RR＝0.80，95%CI（0.65，0.98），合并效應(yīng)量的檢驗Z＝2.14，P＝0.03。

2.4.4 胃腸道副反應(yīng) 5項研究［9－12］均報道了惡心嘔吐發(fā)生率，各研究間有異質(zhì)性（P＝0.02），采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：兩組患者在胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.32）。

2.5 發(fā)表偏倚 用5項研究的近期有效率指標(biāo)繪制漏斗圖，其散點不對稱分布見圖1，說明所納入的研究存在發(fā)表偏倚。但檢索的文獻都是中文文獻，需要盡量收集未發(fā)表的研究資料，使得研究結(jié)果更加真實可靠。

3 討論

本研究納入華蟾素聯(lián)合順鉑與單用順鉑治療MPE的RCT對治療后胸水總緩解率、生活質(zhì)量改善、胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率及骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率進行meta分析。結(jié)果表明：試驗組在胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率方面沒有明顯的改善，試驗組胸水總緩解率明顯優(yōu)于對照組，KPS評分提高率明顯優(yōu)于對照組，試驗組的骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這與文獻報道［13－15］的華蟾素聯(lián)合順鉑治療胃癌、肺癌以及肝癌增效減毒作用結(jié)果一致。華蟾素聯(lián)合順鉑治療比單用順鉑治療MPE更為有效，值得臨床推廣應(yīng)用。然而，本系統(tǒng)評價納入研究中影響結(jié)果論證強度存在局限性：納入研究樣本量偏小，檢驗效能低；納入的研究在藥物的使用劑量及療程上不完全一致，對最終測量結(jié)果會產(chǎn)生影響；系統(tǒng)評價納入研究中未實行盲法，導(dǎo)致實施偏倚和測量偏倚的發(fā)生。

綜上所述，華蟾素能提高患者的化療效果，改善生活質(zhì)量，降低含鉑類化療產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，值得臨床參考，但研究納入文獻質(zhì)量較低、方法學(xué)設(shè)計不完善，期待設(shè)計嚴(yán)格的隨機對照試驗驗證結(jié)果的穩(wěn)定性。

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M eta－analysis of Cinobufacini combined w ith Cisp latin in the Treatm ent of M alignant Pleural Effusion

MEIYongtian FANG Shirong QIN Shihe YANG Hua
Department of Respiratory，University Hospital of Hubei University for Nationalities，Enshi445000，China

Objective To assess the clinical efficacy and safety of Cinobufacini combined with Cisplatin formalignant pleural effusion（MPE），and to provide evidence－based reference for clinica1 use.M ethods A comprehensive search strategy was designed to identify all randomized controlled trials（RCTs）comparing Cinobufaciniplus Cisplatin chemotherapy with Cisplatin chemotherapy alone MPE by searching database.RevMan 5.0 softwarewas used for statistical analysis.Results Totally 5 RCTs involving 373 patientswere included.The Meta－analysis showed that compared with the pure application of Cisplatin therapy，the combination of Cinobufacini and therapy can enhance the near－term curative effect，improve the quality of life and reduce the suppression of bonemarrow，and have no significant differences in reducing the gastrointestinal reactions.Conclusion The current evidence indicates that Cinobufacini can enhance the therapeutic effecton MPE patients，improve the quality of life and reduce adverse effectof pure application of Cisplatin therapy and thus it is worth referring in clinic.

Cinobufacini；Cisplatin；malignant pleural effusion；Meta－Analysis

R969.4

A

1007－8517（2015）12－0032－02

2015.03.26）

2015年湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院科研項目（MDYY201512）。

梅永添（1985－），男，江西贛州人，醫(yī)學(xué)碩士，從事呼吸系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)與臨床研究。Email：amyt.1985＠163.com