王之羽，劉卿青，徐 進(jìn)

·安全用藥·

新生兒預(yù)防性使用氟康唑用藥方法分析

王之羽，劉卿青，徐 進(jìn)*

目的 分析新生兒氟康唑預(yù)防性抗真菌用藥方法，指導(dǎo)臨床安全用藥。方法 收集2006-2013年國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)新生兒預(yù)防性使用氟康唑抗真菌的研究，對其預(yù)防性用藥方法進(jìn)行匯總分析。結(jié)果 氟康唑用于新生兒預(yù)防性抗真菌感染的用藥方法尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)論 應(yīng)針對新生兒氟康唑預(yù)防性用藥的時機(jī)、劑量、頻率和時長做進(jìn)一步研究。

氟康唑；新生兒；預(yù)防真菌感染；用藥方法

0 引言

新生兒免疫功能低下，皮膚黏膜屏障尚未發(fā)育完善，許多因素可導(dǎo)致新生兒真菌感染。新生兒真菌感染病死率高，預(yù)后較差，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。且其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期診斷困難，因此，許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)和新生兒重癥監(jiān)護(hù)室預(yù)防性使用抗真菌藥。

預(yù)防性使用的抗真菌藥種類繁多，Burwell等[1]從美國兒科學(xué)會成員中隨機(jī)選取20%進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示，66%的成員選擇氟康唑預(yù)防性抗真菌。氟康唑用于新生兒預(yù)防性抗真菌的安全性和有效性也得到了國內(nèi)外多位研究者的驗證[2]。為了分析新生兒預(yù)防性使用氟康唑的用藥方法，本文對2006-2013年國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行匯總分析。

1 資料

計算機(jī)檢索PubMed、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫，中英文檢索詞：Fluconazole，Prophylaxis，Neonate或Infant；氟康唑，預(yù)防，新生兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①時間2006-2013年。②研究對象均為新生兒，存在發(fā)生真菌感染的高危因素，未診斷為真菌感染。③預(yù)防性抗真菌選用的藥品均為氟康唑，或包括氟康唑。④研究內(nèi)容需包括預(yù)防性使用氟康唑的時機(jī)、用藥劑量和用藥頻率、用藥時長中至少2項以上。

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)101篇，其中英文文獻(xiàn)64篇，中文文獻(xiàn)37篇，篩選后最終納入13篇文獻(xiàn)，隨機(jī)對照試驗(RCT)3篇[3-5]，回顧性隊列研究10篇[6-15]。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價見表2、表3。

表2 納入的隨機(jī)對照試驗方法學(xué)質(zhì)量評價

2 結(jié)果

2.1 預(yù)防性用藥指征 見表4。

2.2 用藥時機(jī) 所有研究均選擇“早產(chǎn)兒和/或體重低于標(biāo)準(zhǔn)”為預(yù)防性用藥指征，亦有數(shù)據(jù)表明極低體重(Very Low Birth Weight,VLBW,<1 500 g)早產(chǎn)兒中，侵襲性念珠菌病感染發(fā)生率為1%～5%，超低體重(Extremely Low Birth Weight，ELBW，<1 000 g)早產(chǎn)兒為10%，較足月兒發(fā)生率高25～30倍[16]。在這13項研究中，有6項明確提出了預(yù)防性用藥的時機(jī)。6項研究中預(yù)防性用藥的時機(jī)均在出生7 d內(nèi)[3-5，8，10-11]，其中50%在出生3 d內(nèi)[4-5，8]。

表3 納入的回顧性隊列研究方法學(xué)質(zhì)量評價

表4 預(yù)防性用藥指征

注：+：預(yù)防性用藥指征；—：非預(yù)防性用藥指征

由表4可知，有6項研究選擇“使用廣譜高效抗菌藥物”為預(yù)防性用藥指征，除1項(Healy)以出生天數(shù)為預(yù)防性用藥時機(jī)的研究，其他5項研究均以廣譜高效抗菌藥物使用的天數(shù)為預(yù)防性用藥的時機(jī)。新生兒自身免疫力較弱，血腦屏障發(fā)育不完全，通過垂直感染或外界感染的細(xì)菌，很可能帶有先天耐藥性，極易通過血腦屏障，發(fā)展為深部感染，并且病情發(fā)展迅速，因此在治療上，常需選用一些廣譜高效的抗菌藥物。同時有研究提出，廣譜高效抗菌藥物的長時間使用與ELBW侵襲性念珠菌病的發(fā)病率有極大關(guān)聯(lián)[17]。大多數(shù)研究所選擇的預(yù)防性用藥時機(jī)為使用廣譜高效抗菌藥物>7～10 d。見表5。

表5 使用廣譜高效抗菌藥物預(yù)防性用藥時機(jī)

有4項研究選擇“中央靜脈導(dǎo)管”為預(yù)防性用藥指征。有2項研究選擇“侵入性操作”為預(yù)防性用藥指征，均在侵入性操作2次以上開始使用氟康唑預(yù)防真菌感染。有2項研究選擇“機(jī)械通氣”為預(yù)防性用藥指征，僅有1項明確提出了預(yù)防性用藥時機(jī)為機(jī)械通氣時間>48 h。有2項研究選擇“糖皮質(zhì)激素”為預(yù)防性用藥指征，均在糖皮質(zhì)激素使用>5 d時開始使用氟康唑預(yù)防真菌感染。有2項研究選擇“留置針”為預(yù)防性用藥指征，均在留置針保留7 d以上時開始使用氟康唑預(yù)防真菌感染。僅有1項研究選擇“靜脈營養(yǎng)”為預(yù)防性用藥指征，但未明確提出預(yù)防性用藥時機(jī)。

2.3 用藥劑量 半數(shù)以上的研究[4,6-11,13,15]選擇3 mg/kg的預(yù)防劑量，另有31%的研究[3,5,12,14]選擇了6 mg/kg。

2.4 用藥頻率 氟康唑預(yù)防用藥的頻率大致分為兩類，一類是用藥頻率變化，約占46%，另一類是用藥頻率不變，約占54%。見表6。

2.5 用藥時長 13項研究中，僅1項研究未明確提出預(yù)防性用藥時間。在用藥時長上，將近半數(shù)的研究者選擇了42 d。見表7。

3 討論

氟康唑是三唑類廣譜抗真菌藥物，主要是抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇合成，臨床上常用于預(yù)防新生兒真菌感染[18-19]。新生兒氟康唑治療用量為3～12 mg/kg，≤2周的患兒每72 h給藥1次，出生后3～4周的患兒每48 h給藥1次，但其用于預(yù)防真菌感染的用法用量尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

表6 預(yù)防性使用氟康唑用藥頻率

表7 預(yù)防性使用氟康唑用藥時長

3.1 用藥時機(jī) 13項研究主要以新生兒的出生狀況(早產(chǎn)、出生體重)和使用廣譜高效抗菌藥物為參考。在目前的研究中，對于早產(chǎn)兒、體重低于標(biāo)準(zhǔn)兒的預(yù)防性用藥時機(jī)均在出生7 d內(nèi)，以出生3 d內(nèi)為多數(shù)。有研究表明，新生兒出生時幾乎沒有或僅存在極少量的念珠菌定植，如未進(jìn)行預(yù)防性治療，ELBW在出生后2～3周內(nèi)念珠菌定植率高達(dá)60%[20]；亦有研究發(fā)現(xiàn)，出生后72 h內(nèi)開始預(yù)防性給藥比更晚或明確念珠菌定植后再給藥能更好地降低念珠菌血流感染率[8]。而對于將使用廣譜高效抗菌藥物作為預(yù)防性用藥時機(jī)的研究，大多數(shù)選擇的用藥時機(jī)為使用廣譜高效抗菌藥物7～10 d 以上。選擇其他用藥指征的研究即使說明了用藥時機(jī)，也未提供相關(guān)研究數(shù)據(jù)來支持其所選用藥時機(jī)。

3.2 用藥劑量 目前選擇小劑量3 mg/kg的研究者較多，一項多中心隨機(jī)對照研究比較了不同劑量對ELBW早產(chǎn)兒的預(yù)防效果，3 mg/kg組的真菌定植發(fā)生率和侵襲性真菌感染發(fā)生率分別為7.7%和3.8%，而6 mg/kg組分別為9.8%和2.7%[21]。Kaufman等[22]研究認(rèn)為，小劑量和低頻率使用氟康唑可能會延遲或防止對抗真菌藥耐藥性的出現(xiàn)。同時有研究表明，使用較大劑量氟康唑預(yù)防真菌感染，可增加產(chǎn)生耐藥菌的危險，在成年人的研究中觀察到，每日使用氟康唑劑量與發(fā)生耐藥有關(guān)[23]。3 mg/kg的用量在預(yù)防效果和耐藥產(chǎn)生方面與其他劑量相比是否具有明確的優(yōu)勢尚需進(jìn)一步大樣本量的驗證。

3.3 用藥頻率 90年代氟康唑藥代動力學(xué)研究顯示，早產(chǎn)兒出生時半衰期為88.6 h，1周后約為67.5 h，出生2周后約為55.2 h[24]。另有一項針對VLBW的研究顯示，氟康唑6 mg/kg每72 h 1次，在用藥第1周血藥峰濃度和谷濃度升高，但第2周血藥峰濃度和谷濃度降低[25]。但用藥頻率具體如何變化，各研究之間又略有不同。另有研究提出，可根據(jù)新生兒的胎齡選擇從每72～24 h之間相對固定的用藥頻率[13]。

3.4 用藥時長 用藥時長選擇42 d 的研究者較多，但各研究者均未給出選擇各自用藥時長的理由。有研究已在動物模型中證實，耐藥念珠菌的產(chǎn)生與氟康唑長期預(yù)防性使用有關(guān)[26]，并且有報道，在一個使用氟康唑預(yù)防真菌感染10年的NICU出現(xiàn)了對氟康唑敏感度低的念珠菌[27]。在本文納入的研究中，除去1項已使用氟康唑預(yù)防真菌感染6年的NICU出現(xiàn)了對氟康唑不敏感的非白色念珠菌外[5]，其他研究在各自用藥時長下并未出現(xiàn)氟康唑耐藥菌[4,7,11-14]，或是并未提及耐藥情況。

目前，氟康唑預(yù)防新生兒真菌感染用藥方法仍存在爭議，未來進(jìn)一步的研究應(yīng)針對以下幾點展開：①進(jìn)一步明確各高危因素的用藥時機(jī)，尤其是當(dāng)多種真菌感染高危因素并存時，如何評估其風(fēng)險指數(shù)選擇用藥時機(jī)，真菌感染和氟康唑耐藥之間如何權(quán)衡利弊。②氟康唑3 mg/kg的預(yù)防劑量與其他劑量相比，預(yù)防的有效性需要進(jìn)一步大樣本量的驗證，耐藥現(xiàn)象也需要進(jìn)行長期的監(jiān)測和隨訪。③針對亞洲新生兒進(jìn)行氟康唑藥代動力學(xué)研究，不僅應(yīng)監(jiān)測新生兒出生4周內(nèi)藥代動力學(xué)的變化，還可進(jìn)一步分析不同胎齡的新生兒藥代動力學(xué)變化特征，從而根據(jù)不同新生兒的相應(yīng)生理情況制訂給藥頻率，實現(xiàn)個體化用藥。④除了選擇固定的預(yù)防性用藥時長外，還可以考慮根據(jù)真菌感染高危因素的變化來決定是否繼續(xù)用藥。所選擇的用藥時長不僅需要觀察預(yù)防效果，還需要做耐藥情況的長期監(jiān)測，以進(jìn)一步明確氟康唑預(yù)防性用藥時長與耐藥菌產(chǎn)生之間的關(guān)系[28]。

4 小結(jié)

盡管氟康唑在預(yù)防新生兒真菌感染方面顯示出很好的療效，但尚無統(tǒng)一的預(yù)防性用藥方法使其臨床使用具有了一定的局限性。因此，為了使 氟康唑更加安全有效地用于預(yù)防新生兒真菌感染，需進(jìn)一步明確氟康唑預(yù)防新生兒真菌感染的用藥方法，包括用藥時機(jī)、用藥劑量、用藥間隔和用藥時長。根據(jù)納入的研究所選擇的用藥方案以及目前相關(guān)研究的現(xiàn)狀，推薦預(yù)防用藥方案如下：早產(chǎn)兒、體重低于標(biāo)準(zhǔn)兒出生3 d內(nèi)預(yù)防性使用氟康唑，非早產(chǎn)兒、體重低于標(biāo)準(zhǔn)兒使用廣譜高效抗菌藥物7 d以上預(yù)防性使用氟康唑，針對其他預(yù)防用藥時機(jī)所進(jìn)行的研究較少，在此暫不討論；預(yù)防用藥劑量為3 mg/kg；用藥頻率為第1周每72 h 1次，之后每48 h 1次；用藥時長為42 d。

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Analysis of administration of fluconazole prophylaxis for fungal infection in neonate

WANG Zhi-yu，LIU Qing-qing，XU Jin*

(Department of Pharmacy，Nanjing Medical University Affiliated Nanjing Children′s Hospital，Nanjing 210009，China)

Objective To analyze the administration of fluconazole prophylaxis for fungal infection in neonate,to guide a better and safer practice of fluconazole.Methods The articles about fluconazole prophylaxis for fungal infection in neonate published from 2006 to 2013 both at home and abroad were collected,and the drug administration was analyzed.Results The administration of fluconazole prophylaxis for fungal infection in neonate did not reach an agreement.Conclusion Further research on the fluconazole prophylaxis for fungal infection in neonate should focus on the time,dose,frequency and duration of the administration.

Fluconazole; Neonate; Prophylaxis for fungal infection; Administration

2014-09-23

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210009

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201506024