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        乳痛寧巴布劑的制備及體外透皮釋放研究

        2015-06-01 12:22:04王長菊付正英
        西部中醫(yī)藥 2015年3期
        關(guān)鍵詞:乳痛柴胡皂苷巴布

        王長菊,付正英

        1天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院,天津 300000;2天津市武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院

        乳痛寧巴布劑的制備及體外透皮釋放研究

        王長菊1,付正英2△

        1天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院,天津 300000;2天津市武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院

        目的:制備乳痛寧巴布劑,考察藥物體外釋放和透皮行為。方法:以水溶性高分子材料為主要基質(zhì),以光澤性、持粘力、基質(zhì)殘留和反復(fù)揭貼性等為指標(biāo),考察其對巴布劑物理性狀的影響;采用立式Franz擴(kuò)散池進(jìn)行體外釋放及透皮研究,運(yùn)用紫外分光光度法測定柴胡皂苷d的含量。結(jié)果:巴布劑基質(zhì)最佳處方為卡波姆∶聚丙烯酸鈉∶羧甲基纖維素鈉∶聚乙烯醇∶明膠∶甘油∶丙二醇=0.4∶0.6∶0.6∶1.0∶1.8∶30∶30;中藥:基質(zhì)=1∶4;柴胡皂苷d的累積透皮率為20%,體外釋放率為49%。結(jié)論:乳痛寧巴布劑的持粘力、光澤性、賦型性均較好,制備工藝良好。藥物透皮行為符合零級動(dòng)力學(xué)過程,體外釋放符合Higuchi方程。

        巴布劑;柴胡皂苷d;透皮;釋放;制備工藝;紫外分光光度法

        乳痛寧巴布劑由柴胡、香附、夏枯草、浙貝母、急性子、三棱、莪術(shù)、冰片8味中藥組成,具有疏肝解郁、活血行氣、散瘀止痛的功效[1],該方劑在臨床應(yīng)用多年,療效顯著。但原方劑作為湯劑服用存在不方便,療效周期長等缺點(diǎn)。巴布劑是一類以水溶性高分子材料為基質(zhì)的新型外用劑型,具有載藥量大、皮膚刺激性小、重復(fù)揭貼性好的特點(diǎn),主要由中藥、基質(zhì)及背襯層組成,其中基質(zhì)是重要的組成部分,對粘貼皮膚、釋放藥物、穩(wěn)定性等方面起重要作用,而常用的基質(zhì)主要有凝膠骨架增稠劑、保濕劑、填充劑、促滲劑等[2]。所以基質(zhì)配方是巴布劑的基礎(chǔ)和核心,配方設(shè)計(jì)合理與否是能否制備出好基質(zhì)的關(guān)鍵。本研究中巴布劑以柴胡為君藥,其主要活性成分為柴胡皂苷,柴胡皂苷可分為a,b1-4,d,e,f,h,其中最具活性的成分為柴胡皂苷d[3]。以鼠皮作為模型,通過體外透皮實(shí)驗(yàn)和體外釋放實(shí)驗(yàn),對巴布劑的藥物釋放行為進(jìn)行了考察,以期為乳痛寧巴布劑的質(zhì)量控制和臨床應(yīng)用提供參考。

        1 材料

        1.1 儀器 數(shù)顯恒溫水浴鍋(天津電器有限公司);恒溫磁力攪拌器(河南中良W S J B-03);M Y B型調(diào)溫電熱套(天津市中環(huán)實(shí)驗(yàn)電爐有限公司);涂布器(自制);T K-6A型透皮擴(kuò)散儀(上海德莘實(shí)業(yè)有限公司);1601型紫外分光光度計(jì)(日本島津公司);電子分析天平(B P-211D型,德國S artor iu s);1/100萬M75型電子天平(瑞士梅特勒公司)。

        1.2 試藥 明膠(上海天晟醫(yī)療器材有限公司);卡波姆940(廣州菲瑞新材料有限公司);C M C-N a (石家莊市華泰纖維材料);聚乙烯醇1788(成都市科隆化工試劑廠);甘油、丙二醇(無錫市正達(dá)醫(yī)藥衛(wèi)生用品廠);聚丙烯酸鈉、高嶺土(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);柴胡皂苷d對照品(中國藥品生物制品檢定所,批號(hào):110778-200506);乳痛寧巴布劑(自制);乳痛寧原料藥(天津市中藥飲片廠);生理鹽水(四川科倫藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H51021158);試劑均為分析純。

        1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 Wi star大鼠,雌性,體質(zhì)量212g (由武警后勤學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 乳痛寧巴布劑的制備

        2.1.1 巴布劑基質(zhì)處方 卡波姆∶聚丙烯酸鈉∶羧甲基纖維素鈉∶聚乙烯醇∶明膠∶甘油∶丙二醇=0.4∶0.6∶0.6∶1.0∶1.8∶30∶30。

        2.1.2 中藥煎煮 根據(jù)藥物有效成分的理化性質(zhì),將柴胡,香附,夏枯草等8味中藥飲片剪成2~3 c m大小,用60%乙醇浸泡24小時(shí)。然后加熱回流提取2次,每次2小時(shí),減壓回收乙醇,最后濃縮至浸膏,相對密度為1.20,備用。

        2.1.3 巴布劑制備 將卡波姆940加入適量水浸泡過夜,使其充分溶脹,得組份1;將聚乙烯醇加入適量水浸泡24小時(shí),充分溶脹后加入高嶺土和明膠溶液,得組份2;將聚丙烯酸鈉與羧甲基纖維素鈉混勻后加入甘油和丙二醇(1∶1)中,攪拌加熱使其溶解,得組份3;將組份3加入組份2中,水浴50℃混勻,最后加入組份1中,攪拌均勻,即得巴布劑空白基質(zhì)(攪拌轉(zhuǎn)速175 r/m in,煉和溫度45℃,煉和時(shí)間15分鐘。最后加入中藥浸膏(中藥∶基質(zhì)=1∶4);水浴加熱50℃條件低速攪勻,趁熱涂布,厚度約0.5mm,然后蓋上聚乙烯膜,自然干燥后切割,封裝。

        2.2 測定方法

        2.2.1 檢測波長的選擇[4]以生理鹽水配制一定濃度的柴胡皂苷d溶液,精密吸取2m L,加入0.1%對二甲氨基苯甲醛乙醇溶液1m L,70℃反應(yīng)10分鐘,放冷,加入磷酸5.0m L,70℃反應(yīng)30分鐘,按照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010附錄ⅣA),在200~800 n m波長范圍內(nèi)掃描,結(jié)果在536 n m波長處有最大吸收。

        2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密稱取柴胡皂苷d 4.0m g,置于10m L容量瓶加生理鹽水溶解,至刻度,搖勻。精密量取62.5、125、250、500、1 000μL分別置于已編號(hào)的25m L容量瓶中,加生理鹽水適量,分別精密加0.1%對二甲氨基苯甲醛乙醇溶液4.0m L,搖勻,70℃反應(yīng)10分鐘,放冷,加入磷酸5.0m L,70℃反應(yīng)30分鐘,用生理鹽水滴至刻度,搖勻,得1.0、2.0、4.0、8.0、16.0μg/m L系列濃度溶液。以生理鹽水為空白,在536 n m處測得吸光度(A),結(jié)果表明巴布劑在1.0~16.0μg/m L范圍內(nèi)吸光度A與濃度呈良好線性關(guān)系,得回歸方程:A=0.0207C+ 0.035,(r=0.999,n=5),見表1。

        表1 線性關(guān)系考察結(jié)果

        2.2.3 供試品溶液含量的測定 取接受液5m L,按照“2.2.2”項(xiàng)下方法測定吸光度值,然后用線性回歸方程計(jì)算樣品中柴胡皂苷含量為30m g/g。

        2.2.4 精密度和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 取“2.2.2”項(xiàng)下同一對照品溶液,用紫外分光光度計(jì)重復(fù)測定6次,計(jì)算吸光度RS D為0.83%,表明精密度良好。再分別于1,2,4,6,8,10,12,24小時(shí)測定吸光度,RS D為1.22%,表明供試品溶液在24小時(shí)內(nèi)基本穩(wěn)定。

        2.3 體外透皮實(shí)驗(yàn)

        2.3.1 鼠皮的制備[5-6]將大鼠脫頸椎處死后,立即取腹部皮膚,去除皮下脂肪組織及黏液組織。采用化學(xué)脫毛法,以8%N a S水溶液脫毛,用生理鹽水反復(fù)沖洗干凈,置于4℃冰箱保存24小時(shí)備用。

        2.3.2 實(shí)驗(yàn)裝置 參照文獻(xiàn)[7]方法,采用立式F ra n z滲透擴(kuò)散裝置,用濾紙吸干鼠皮表面水分,將巴布劑貼于鼠皮角質(zhì)層上,排出巴布劑貼片與皮膚之間的氣泡,固定于F ra n z擴(kuò)散池的擴(kuò)散室和接收室之間,兩室有效接觸面積為2.83 c m2,接受池體積為6.5m L,注滿預(yù)溫32℃的生理鹽水,排空氣泡,真皮一側(cè)與接受液完全接觸。密封給藥池頂部后,將擴(kuò)散池放入水箱槽孔內(nèi),轉(zhuǎn)速為200 r/m in,32℃水浴循環(huán)保溫。開始計(jì)時(shí)。

        2.3.3 取樣測定方法 分別于0.5、1、2、4、8、16、24小時(shí)取出全部接受液置于試管中,同時(shí)立即補(bǔ)加等體積預(yù)溫32℃的生理鹽水。采用紫外分光光度法測定柴胡皂苷的濃度。

        2.3.4 透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)果 按下列公式計(jì)算累積透過百分率(Q):Q=C n V/M0,(C n=C1+C2+…+C j)。式中Q為累積透過百分率,M0為柴胡皂苷的給藥量,V為接受室容積,j為取樣時(shí)間。透皮曲線擬合方程為Q=0.8119t+0.2323(R2=0.9985,n=7),符合零級動(dòng)力學(xué)過程。以Q為縱坐標(biāo),時(shí)間t為橫坐標(biāo),柴胡皂苷的透皮曲線見圖1。

        圖1 柴胡皂苷的透皮曲線

        2.4 體外釋放實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)方法同透皮實(shí)驗(yàn),但以紗布代替皮膚進(jìn)行。柴胡皂苷釋放曲線擬合方程為Q=8.5402t1/2+8.1592(R2=0.9917,n=7)。釋放過程符合H i g u c h i方程。以有效成分的累積透過Q對時(shí)間t作圖,結(jié)果見圖2。

        圖2 柴胡皂苷體外釋放曲線

        3 討論

        在基質(zhì)制備過程中,需要用氫氧化鈉調(diào)卡波姆的p H值到8~9,再與其他物料混合,最后膠液的p H值為7左右,這樣既能保持藥物穩(wěn)定的最適宜p H值,又適合人體皮膚給藥,避免刺激皮膚[8]。

        目前,在巴布劑研究中還存在一些問題,如有的品種仍然存在粘彈性不夠,穩(wěn)定性差,制劑經(jīng)過長時(shí)間放置后,膏體容易失水而硬化等。在制備過程中,卡波姆、聚乙烯醇、明膠需充分溶脹,否則膏體容易產(chǎn)生顆粒狀物質(zhì);要注意物料加入順序、攪拌速度以及時(shí)間。因?yàn)閿嚢杷俣冗^快容易產(chǎn)生大量氣泡,影響凝膠膏劑的外觀,攪拌時(shí)間太長則基質(zhì)的延展性變差,使涂布變得困難;干燥溫度和時(shí)間過高過長也會(huì)影響凝膠膏劑的黏性和水分。

        研究相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)等作用[9],進(jìn)一步研究柴胡皂苷的藥理作用,明確有效成分和臨床應(yīng)用的對應(yīng)關(guān)系,對于現(xiàn)代臨床應(yīng)用有較大幫助。

        在離體經(jīng)皮實(shí)驗(yàn)中,不同部位的鼠皮對藥物的透過有一定影響,為保證實(shí)驗(yàn)影響因素一致,同組實(shí)驗(yàn)選用同一部位的皮膚。鼠皮脫毛的過程中注意選擇適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)處理時(shí)間,時(shí)間過短脫毛不全會(huì)阻礙藥物的透過,時(shí)間過長則破壞角質(zhì)層,影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判斷。

        預(yù)實(shí)驗(yàn)曾選擇水、生理鹽水、50%乙醇溶液、60%乙醇溶液、含50%無水乙醇的生理鹽水等作為接收液[10-12],結(jié)果累積透過量生理鹽水>水>10%乙醇,且生理鹽水與體內(nèi)環(huán)境相似,故選擇生理鹽水作為吸收液。

        本實(shí)驗(yàn)對原劑型傷濕止痛橡膠膏和與之相同載藥量的巴布劑的體外透皮特性進(jìn)行了對比,結(jié)果表明兩者透皮速率基本一致,體外經(jīng)皮滲透均符合零級動(dòng)力學(xué)過程。

        綜上所述,乳痛寧巴布劑的經(jīng)皮效果良好,適宜制成透皮吸收劑。

        [1] 高學(xué)敏.中藥學(xué)(供中醫(yī)藥類專業(yè)用)[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社,2007:57.

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        RuTongNing Catap lasm a Preparation and Its T ransderm alStudy and Vitro Release

        WANG Changju1,FU Zhengying2△
        1 Tianjin University of Chinese Medicine,Tianjin 300000,China; 2 The Affiliated Hospital of Tianjing Institute of Logistics of Armed Police

        Objective:To prepare RuTongNing cataplasma and investigate its vitro release and transdermalbehavior.Methods:With the water-soluble polymermaterial as themain matrix and the indexes like the glossiness, holding power,residualmatrix and repeated adhesive property as the inspecting indexes,the effects of the indexes on the physical properties of the cataplasma were investigated;the vitro release and transdermal study were performed in vertical Franz diffusion celland the UV spectrophotometry was used to determ ine the contentof saikosaponin-d.Results:The optimum formula for cataplasmamatrix was that carbomer/sodium polyacrylate/sodium carboxymethylcellulose/polyving akohol/gelatin/glycerol/propylene glycol was 0.4/0.6/0.6/1.0/1.8/30/30,Chinese medicine/matrix was 1/4,cumulative transdermal rate of saikosaponin-d was 20%and the vitro release rate was 49%.Conclusion:RuTongNing cataplasmaw ith good preparation technology hasgood adhesive and holding powers aswellas greatglossiness.Its transdermal behavior conforms to the zero-order kinetic process and the vitro release to the Higuchiequation.

        RuTongNing cataplasma;saikosaponin-d;skin penetration;release;preparation process; UV spectrophotometry

        R241

        A

        1004-6852(2015)03-0040-03

        2014-02-27

        王長菊(1988—),女,在讀碩士研究生。研究方向:乳腺增生疾病的研究與防治。

        △通訊作者:付正英(1962—),女,碩士研究生導(dǎo)師,教授,主任醫(yī)師。研究方向:月經(jīng)病,不孕等婦科疾病的研究。

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