羅天勇，李一梅，謝 波，韓琳娜，江 蓮，胡乾配，李 瓊

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科 402160)

·循證醫(yī)學(xué)·

氨氯地平與纈沙坦分別聯(lián)合氫氯噻嗪對(duì)控制原發(fā)性高血壓血壓的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

羅天勇，李一梅△，謝 波，韓琳娜，江 蓮，胡乾配，李 瓊

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科 402160)

目的 采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，確定氨氯地平聯(lián)合氫氯噻嗪(A/H)與纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪(V/H)比較，治療原發(fā)性高血壓的降壓效果及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、OVID、MEDLINE、EMBASE、CBM、CNKI、VIP、萬方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2013年11月；手工檢索相關(guān)雜志紙質(zhì)版。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，用RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 共納入7篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。Meta分析結(jié)果顯示：在降低動(dòng)態(tài)血壓方面，V/H優(yōu)于A/H，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在降低診室血壓及血壓控制率方面，V/H與A/H差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與A/H相比，V/H出現(xiàn)不良反應(yīng)的可能性更小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 A/H治療原發(fā)性高血壓對(duì)血壓的改善不如V/H，且不良反應(yīng)發(fā)生更多。

氨氯地平；纈沙坦；氫氯噻嗪；原發(fā)性高血壓；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

不同作用機(jī)制的降壓藥物聯(lián)合使用可增加降壓效果又不增加不良反應(yīng)。使用單一降壓藥物治療血壓控制不佳的患者，為達(dá)到目標(biāo)血壓常常需要聯(lián)合治療。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)聯(lián)合噻嗪類利尿劑與鈣離子通道阻滯劑(CCB)聯(lián)合噻嗪類利尿劑均為指南推薦的聯(lián)合方案。ACEI的常用藥物纈沙坦與CCB的常用藥物氨氯地平分別聯(lián)合氫氯噻嗪降壓效果是否相同尚存在爭(zhēng)議。本研究通過對(duì)兩種降壓方案治療原發(fā)性高血壓的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，明確兩種方案在降壓效果、不良反應(yīng)等方面是否存在差異，為臨床選擇高血壓聯(lián)合治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究類型國(guó)內(nèi)外關(guān)于氨氯地平聯(lián)合氫氯噻嗪(A/H)與纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪(V/H)治療原發(fā)性高血壓的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，無論是否隱藏分配方案和采用盲法，無論是否公開發(fā)表。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)高血壓防治指南》(2010 年版)[1]的原發(fā)性高血壓患者，即診室血壓(BP)：收縮壓(SBP)≥140 和(或)舒張壓(DBP)≥90 mm Hg，動(dòng)態(tài)血壓：24 h平均動(dòng)態(tài)血壓(24 h-ABP)≥130/80 mm Hg，白晝平均動(dòng)態(tài)血壓(d-BP)≥135/85 mm Hg，夜間平均動(dòng)態(tài)血壓(n-BP)≥120/70 mm Hg。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非RCTs、無對(duì)照的臨床試驗(yàn)、自身交叉對(duì)照試驗(yàn)；(2)伴有其他器質(zhì)性心臟病、肝腎功能嚴(yán)重不全等；(3)無法獲得原文或準(zhǔn)確提取數(shù)據(jù)的研究；(4)除纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪外還合用了其他降壓藥物；(5)繼發(fā)性高血壓。干預(yù)措施：試驗(yàn)組口服氨氯地平5.0～10.0 mg/d、氫氯噻嗪12.5～25.0 mg/d；對(duì)照組給予纈沙坦80.0～160.0 mg/d、氫氯噻嗪12.5～25.0 mg/d；治療時(shí)間≥8周。結(jié)局指標(biāo):(1)24 h-ABP；(2)d-BP；(3)n-BP；(4)BP；(5)血壓控制率；(6)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、OVID、EMBASE、CBM、CNKI、VIP、萬方等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2013年11月。中文檢索詞為：氨氯地平、絡(luò)活喜、纈沙坦、代文、氫氯噻嗪、雙氫克尿噻等。英文檢索詞有amlodipine、norvasc、valsartan、diovan、hydrochlorothiazide、HCTZ等。手工檢索部分中文心血管疾病雜志，并在臨床研究論文或綜述的參考文獻(xiàn)中追蹤查閱相關(guān)文獻(xiàn)。需要時(shí)向研究者索取相關(guān)文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)資料。

1.2.2 原始文獻(xiàn)的篩選方法 首先由兩名研究人員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，篩選出與本系統(tǒng)評(píng)價(jià)相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，然后仔細(xì)閱讀初選定文獻(xiàn)的全文，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。篩選過程中，如意見不一致，雙方討論解決，必要時(shí)請(qǐng)第三方(項(xiàng)目負(fù)責(zé)人)仲裁。

表1 不同時(shí)間段動(dòng)態(tài)血壓的Meta分析

1.2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法，根據(jù)以下6條標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：(1)隨機(jī)方法是否正確；(2)分配方案是否正確及是否隱藏；(3)是否采用盲法；(4)有無失訪及退出；(5)是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；(6)基線是否可比。對(duì)每條標(biāo)準(zhǔn)按照“是”、“否”、“不清楚”進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果6條標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足，則研究的質(zhì)量為A級(jí)；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足，則質(zhì)量為B級(jí)；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則質(zhì)量為C級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料選擇均數(shù)差(MD)，計(jì)數(shù)資料選擇比值比(OR)為合并統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%CI表示。采用P、I2衡量相同研究的統(tǒng)計(jì)量是否存在異質(zhì)性。若研究間無異質(zhì)性(P>0.1,I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若存在異質(zhì)性(P<0.1,I2>50%)，分析原因，進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，若無法進(jìn)行Meta分析，則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的特點(diǎn) 初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)2 201篇。去除重復(fù)文獻(xiàn)后為1 053篇，閱讀標(biāo)題及摘要后16篇進(jìn)入全文篩選。同一研究重復(fù)發(fā)表4篇，全文數(shù)據(jù)不全4篇，雷同文獻(xiàn)2篇，最終納入研究文獻(xiàn)7篇，包括中文2篇、英文5篇。各個(gè)研究基線情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià) 納入的7篇文獻(xiàn)[2-8]均提及“隨機(jī)分配”，但未描述隨機(jī)分配方法，且均未描述分配隱藏方案。除2篇中文文獻(xiàn)[2-3]未報(bào)道盲法情況外，5篇英文文獻(xiàn)[4-8]均采用雙盲。5篇英文文獻(xiàn)都有退出或失訪，報(bào)道了原因，數(shù)據(jù)完整，2篇中文文獻(xiàn)均無失訪或缺失，報(bào)道了完整的結(jié)果數(shù)據(jù)。所有研究均無選擇性報(bào)道結(jié)果。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 24 h-ABP 2個(gè)研究[4,7]報(bào)道了24 h-ABP。Wright等[4]是根據(jù)不同人種進(jìn)行的分組報(bào)道。各研究結(jié)果間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(24 h-sBP:P=0.62,I2=0%;24 h-dBP:P>0.05;I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在降低24 h動(dòng)態(tài)血壓方面，V/H優(yōu)于A/H [24 h-sBP:MD=-3.83,95%CI(-6.11～-1.55),P<0.05;24 h-dBP:MD=-2.93,95%CI(-4.40～-1.46),P<0.05]。

2.3.2 d-BP 2個(gè)研究[4,7]報(bào)道了d-BP。其中Jakson等[4]為根據(jù)人種不同進(jìn)行分組報(bào)道的。各研究結(jié)果間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(d-sBP:P>0.05,I2=0;d-dBP:P>0.05;I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在降低白晝動(dòng)態(tài)血壓方面，V/H優(yōu)于A/H[d-sBP:MD=-4.71,95%CI(-6.67～-1.67),P<0.05;d-dBP:MD=-12.55,95%CI(-14.69～-10.41),P<0.05]。

2.3.3 n-BP 2個(gè)研究[4,7]報(bào)道了n-BP。其中Jakson等[4]為根據(jù)人種不同進(jìn)行分組報(bào)道的。各研究結(jié)果間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(n-sBP:P>0.05,I2=0;n-dBP:P>0.05,I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在降低夜間動(dòng)態(tài)血壓方面，V/H優(yōu)于A/H[n-sBP:MD=-2.97,95%CI(-5.51～-0.43),P<0.05;n-dBP:MD=-2.29,95%CI(-3.92～-0.66),P<0.05]，見表1。

2.3.4 BP 納入Meta分析的7個(gè)研究[2-8]均報(bào)道了BP。各研究間存在異質(zhì)性(SBP:P<0.05,I2=71%;DBP:P<0.05;I2=61%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：兩組降低診室血壓無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SBP:MD=-0.02,95%CI(-1.53～1.48),P>0.05;DBP:MD=-0.68,95%CI(-1.42～0.06),P<0.05]。

2.3.5 血壓控制率 4個(gè)研究[4-6,8]報(bào)道了血壓控制率，其中Ofili等[8]、Wright等[4]為根據(jù)人種不同進(jìn)行分組報(bào)道的。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P>0.05，I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組血壓控制率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.93,95%CI(0.78～1.11),P>0.05]。

2.3.6 不良反應(yīng) 7個(gè)研究[2-8]均報(bào)道了不良反應(yīng)，但Ofili等[8]是根據(jù)人種不同而不是以試驗(yàn)組、對(duì)照組進(jìn)行分組報(bào)道的，故不能提取該文獻(xiàn)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。報(bào)道的不良反應(yīng)為嗜睡、周圍性水腫、頭痛、消化不良、疲乏等輕中度不良反應(yīng)。所有文獻(xiàn)均未報(bào)道嚴(yán)重的不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P>0.05，I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.30,95%CI(1.11～1.53),P<0.05]，V/H的不良反應(yīng)率顯著低于A/H。

3 討論

抗高血壓藥物對(duì)靶器官的有益作用首先來源于控制血壓本身，降壓是治療高血壓病的根本措施之一。要使降壓達(dá)標(biāo)，2/3以上的高血壓患者需要聯(lián)合應(yīng)用兩種或以上的抗高血壓藥物。聯(lián)合用藥降壓和保護(hù)或逆轉(zhuǎn)靶器官損害的效果均明顯高于單一用藥。2003年歐洲高血壓指南[9]認(rèn)為，在聯(lián)合用藥中，小劑量噻嗪類利尿劑可增加其他降壓藥物的療效，且不良反應(yīng)明顯減少，可作為聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)配伍。ACEI/ARB或CCB在降壓治療及保護(hù)或逆轉(zhuǎn)靶器官損害上有著較大的優(yōu)勢(shì)[10]。CCB類常用藥物氨氯地平與ARB類常用藥物纈沙坦，分別聯(lián)合氫氯噻嗪在治療原發(fā)性高血壓的療效方面是否有差異尚有爭(zhēng)議。Malacco等[5]研究認(rèn)為A/H與V/H降壓效果無差異。Raij等[7]研究認(rèn)為V/H降壓效果優(yōu)于A/H。

本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，從降低血壓及動(dòng)態(tài)血壓程度、血壓控制率、不良反應(yīng)發(fā)生率等方面，研究A/H與V/H治療原發(fā)性高血壓的效果。結(jié)果表明：V/H在降低動(dòng)態(tài)血壓方面較A/H具有明顯優(yōu)勢(shì)，而且不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。所以，以氫氯噻嗪為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥應(yīng)首選纈沙坦。

本研究還顯示，A/H對(duì)診室血壓的降低值及控制率，與V/H相比無顯著性差異。診室血壓為白天安靜狀態(tài)下某時(shí)間點(diǎn)測(cè)得的血壓值，由于研究方案的欠缺，受檢測(cè)者、受檢者、檢測(cè)環(huán)境等主、客觀因素的影響較大。24 h動(dòng)態(tài)血壓受主、客觀因素影響較小，比診室血壓有更好的重復(fù)性，其判斷療效的準(zhǔn)確性高于診室血壓[11]，并且24 h動(dòng)態(tài)血壓比診室血壓與心血管事件發(fā)生的關(guān)系更為密切[12]。因此，不能僅憑血壓控制率無差異，就認(rèn)定A/H與V/H對(duì)于原發(fā)性高血壓具有同等療效。

本研究存在一定的不足。納入研究RCTs的試驗(yàn)周期較短，缺乏遠(yuǎn)期結(jié)局指標(biāo)如心腦血管事件的觀測(cè)。因此，需要納入隨訪時(shí)間更長(zhǎng)且以臨床事件為主要結(jié)局指標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)作進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

[1]劉力生.中國(guó)高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志，2011，19(8):701-743.

[2]劉廷容，唐金國(guó)，楊海燕.3種方案治療老年單純收縮期高血壓療效比較[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，38(3):309-310.

[3]張芳芳，曹西軍，李巧玲.氨氯地平、纈沙坦及氫氯噻嗪三聯(lián)用藥在高血壓患者中的療效分析[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2010，39(6):711-714.

[4]Wright JTJ,Lacourciere Y,Samuel R,et al.24-Hour ambulatory blood pressure response to combination valsartan/hydrochlorothiazide and amlodipine/hydrochlorothiazide in stage 2 hypertension by ethnicity:the EVALUATE study[J].J Clin Hypertens，2010,12(11):833-840.

[5]Malacco E,Vari N,Capuano V,et al.A randomized,double-blind,active-controlled,parallel-group comparison of valsartan and amlodipine in the treatment of isolated systolic hypertension in elderly patients:The Val-Syst study[J].Clinical Therapeutics，2003,25(11):2765-2780.

[6]Calhoun DA,Lacourciere Y,Chiang YT,et al.Triple antihypertensive therapy with amlodipine,valsartan,and hydrochlorothiazide:a randomized clinical trial[J].Hypertension，2009,54(1):32-39.

[7]Raij LM,Egan BM,Zappe DH,et al.Office and ambulatory blood pressure-lowering effects of combination valsartan/hydrochlorothiazide vs hydrochlorothiazide-based therapy in obese,hypertensive patients[J].J Clin Hypertens,2011,13(10):731-738.

[8]Ofili EO,Zappe DH,Purkayastha D,et al.Antihypertensive and metabolic effects of Angiotensin receptor blocker/diuretic combination therapy in obese,hypertensive African American and white patients[J].Am J Ther,2013,20(1):2-12.

[9]Guidelines Committee.2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension[J].J Hypertens,2003,21(6):1011-1053.

[10]黃粵鋒，陳鈺儀，肖惠珍，等.高血壓聯(lián)合治療優(yōu)化方案探討[J].中外醫(yī)療,2008(18):30-31.

[11]魏芳，楊振，路方紅.診室血壓、動(dòng)態(tài)血壓及自測(cè)血壓的臨床應(yīng)用及比較[J].河北醫(yī)藥,2001,23(9):710-711.

[12]Franco RJ,Goldflus S,Mcquitty M,et al.Efficacy and tolerability of the combination valsartan/hydrochlorothiazide compared with amlodipine in a mild-to-moderately hypertensive Brazilian population[J].Blood Press Suppl,2003,2:41-47.

Effect of mlodipine/hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension:A systematic review

LuoTianyong,LiYimei△,XieBo,HanLinna,JiangLian,HuQianpei,LiQiong

(DepartmentofGeneralPractice,theAffiliatedYongchuanHospitalofChongqingMedicalUniversity,Yongchuan,Chongqing402160,China)

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of amlodipine(A)/hydrochlorothiazide(H) versus valsartan(V)/hydrochlorothiazide(H) in treatment of essential hypertension．Methods Literature was retrieved online in Cochrane Library，PubMed，OVID，MEDLINE，EMBASE，CBM，CNKI，VIP and Wan fang database up to November 2013．Relevant magazines were retrieved manually．Quality of the included studies was assessed and Meta-analysis was performed with RevMan 5.2 software.Results Seven randomized controlled trials(RCTs) were finally included．Meta-analyses showed that：in terms of lowering ABP,V/H group was more effective than A/H group,the difference was statistically significant (P<0.05);there was no significant difference in the decreased value of clinic BP and the control rate of blood pressure between A/H group and V/H group(P>0.05)．Adverse events occurred less frequently with V/H group compared with A/H group，the difference was statistically significant (P<0.05)．Conclusion A/H treatment of essential hypertension is inferior to V/H,and has more adverse events.

amlodipine；valsartan；hydrochlorothiazide；essential hypertension；systematic review

羅天勇(1987-)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事高血壓等社區(qū)常見病的研究。△

，E-mail:973808699@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.05.034

R544.1

A

1671-8348(2015)05-0673-03

2014-11-17

2014-12-15)