柳頤齡，石 坤，郭永宏，楊艷峰，陳婷婷，王獻(xiàn)民，李 焰

(四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童心血管內(nèi)科 610017)

論著·臨床研究

NT-proBNP對(duì)川崎病的診斷價(jià)值

柳頤齡，石 坤，郭永宏，楊艷峰，陳婷婷，王獻(xiàn)民△，李 焰

(四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童心血管內(nèi)科 610017)

目的 觀察 N 端腦鈉肽前體(NT-proBNP)在小兒川崎病(KD)中的變化及臨床診斷價(jià)值。方法 選取該院KD患兒91例(KD組)，以同期住院的80例呼吸道感染伴發(fā)熱并排除心肌受累的患兒為對(duì)照組，分別測(cè)定KD急性期血漿NT-proBNP水平，并分析其與不同的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料的關(guān)系。結(jié)果 KD組NT-proBNP水平為(1 042.38±528.7) pg/mL，明顯高于對(duì)照組(458.6±412.3)pg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。直線相關(guān)分析顯示,KD患兒急性期血漿NT-proBNP水平與CRP水平呈正相關(guān)(r=0.442，P<0.05)，與血細(xì)胞比容、血鈉及血清蛋白呈負(fù)相關(guān)(分別為r=-0.216，P=0.045；r=-0.204，P=0.041；r=-0.315，P=0.0003)。NT-proBNP診斷KD的ROC曲線下面積為0.881，診斷界值530 pg/mL，特異性和靈敏度分別為70.1%、84.0%。結(jié)論 KD急性期NT-proBNP明顯升高，可作為診斷KD的一個(gè)可靠指標(biāo)，并且高水平的NT-proBNP與系統(tǒng)性炎癥相關(guān)。

N末端腦鈉肽前體；川崎??；診斷

川崎病(Kawasaki disease,KD)是一種病因不明的、急性、非特異性全身血管炎癥，又名皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征,主要在嬰幼兒多見(jiàn)，易累及冠狀動(dòng)脈致冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，形成動(dòng)脈瘤，最終可發(fā)生嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥，因此，對(duì) KD 的早期診斷有助于臨床預(yù)防心血管并發(fā)癥并改善預(yù)后。目前，臨床對(duì)KD的診斷缺乏特異性指標(biāo)，其診斷主要依靠臨床表現(xiàn)是否符合診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-3]。因此，積極尋找特異性較高的生物標(biāo)記物用于輔助診斷KD十分重要。本研究通過(guò)測(cè)定KD急性期N 端腦鈉肽前體(NT-proBNP)與相關(guān)生物標(biāo)記物水平，探討NT-proBNP在川崎病診斷中的臨床診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月至2013年6月于本院收治確診為KD 的患兒91例，其中男46例，女45例，年齡1個(gè)月至8.4歲，中位年齡為18個(gè)月，診斷標(biāo)準(zhǔn)以日本MCLS 研究協(xié)作組第5次修訂的KD診斷指南為標(biāo)準(zhǔn)[4]。以同期住院的80例呼吸道感染伴發(fā)熱患兒為對(duì)照組，其中男48例，女32例，年齡7個(gè)月至9歲，中位年齡30個(gè)月。對(duì)照組患兒均除外呼吸合胞體病毒疾病感染(已引起肺動(dòng)脈高壓及右心衰)、器質(zhì)性心臟病、有川崎病病史及心肺腎或其他系統(tǒng)慢性病史。兩組年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已征得院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意并由患兒父母或其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 所有研究對(duì)象均于入院當(dāng)日抽取外周靜脈血3 mL，用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血漿 NT-proBNP、白細(xì)胞、血小板、血沉降率(ESR)、外周血 C反應(yīng)蛋白(CRP)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)及血鈉水平。

2 結(jié)果

2.1 KD組與對(duì)照組患兒各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)的比較 急性期KD組患兒血細(xì)胞比容、清蛋白及血鈉明顯低于對(duì)照組，血漿NT-proBNP、CRP水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組白細(xì)胞及血小板、血沉降率、ALT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)的比較

△P<0.05，與對(duì)照組相比。

2.2 NT-proBNP與各血清學(xué)參數(shù)的相關(guān)性分析 對(duì)KD組各項(xiàng)指標(biāo)行Pearson相關(guān)分析，血漿NT-proBNP水平與CRP水平呈正相關(guān)(r=0.842，95%CI：0.758～0.928，P<0.05)，與血細(xì)胞比容、清蛋白及血鈉呈負(fù)相關(guān)(分別為r=-0.516，95%CI：-0.757～-0.385，P<0.05；r=-0.415，95%CI：-0.668～-0.232，P<0.05；r=-0.504，95%CI：-0.898～-0.232，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 NT-proBNP與各指標(biāo)的pearson相關(guān)分析

2.3 NT-proBNP對(duì)KD的診斷價(jià)值 ROC曲線分析顯示，血清 NT-proBNP診斷KD的AUC為0.889(95%CI:0.718～0.935)，診斷界值為530 pg/mL對(duì)KD診斷的準(zhǔn)確度最高，Youden指數(shù)最大，為0.542，特異性為70.1%，靈敏度為84.0%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.48，陰性預(yù)測(cè)值為0.93，見(jiàn)圖1。

圖1 NT-proBNP診斷KD的ROC曲線

3 討論

KD是一種以全身性血管炎為主要病變的小兒急性發(fā)熱性疾病,與流感病毒、腺病毒、風(fēng)疹病毒等引起的發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大等癥狀相似，其早期診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室輔助檢查，并需排除其他疾病的可能，診斷特異性較低。腦利鈉肽(BNP)已被確定為評(píng)估慢性心力衰竭非常有用的生物標(biāo)記物[5]，目前有研究發(fā)現(xiàn)，血漿 BNP 和NT-proBNP 水平與KD相關(guān)。孫裕平等[6]發(fā)現(xiàn)，血BNP在KD急性期與健康對(duì)照組相比異常升高并與左室收縮功能呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為血BNP對(duì)KD的早期診斷具有重要價(jià)值。Cho等[7]亦發(fā)現(xiàn)，KD患兒血漿BNP與NT-proBNP水平較其他感染性疾病患兒明顯升高，可望作為KD的生物學(xué)標(biāo)記物。由于 NT-proBNP比BNP具有更長(zhǎng)半衰期、更高的血漿水平及生物學(xué)穩(wěn)定性，更有望成為早期診斷KD的生物標(biāo)記物，本研究結(jié)果亦有相似發(fā)現(xiàn)。本病例組中91例急性期 KD患兒血漿 NT-proBNP 水平與一般感染性患兒相比顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明血漿NT-proBNP水平可用于輔助鑒別KD與一般感染性疾病。

KD患兒血漿NT-proBNP水平升高的機(jī)制目前尚不清楚。本研究結(jié)果顯示，KD急性期CRP增高，清蛋白及血鈉減低，可能與發(fā)熱、免疫炎性反應(yīng)、血管的炎性改變及體內(nèi)高凝狀態(tài)等因素有關(guān)。KD是一種以全身血管炎為主要病變的急性發(fā)熱出疹性疾病，而CRP是炎癥或急性損傷時(shí)的急性相蛋白，是反映體內(nèi)炎癥活動(dòng)比較精確而客觀的指標(biāo)。陳瑞等[8]研究發(fā)現(xiàn)，KD患兒血清hs-CRP較對(duì)照組增高并認(rèn)為其在KD的發(fā)生、發(fā)展中可能起重要作用。既往研究表明，在KD急性期由于血管滲透性增強(qiáng)，血漿清蛋白水平與心肌腫脹顯著相關(guān)[9]，因此KD急性期血漿清蛋白及血鈉顯著減少。但兩位學(xué)者都未對(duì)NT-proBNP與CRP及清蛋白等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)關(guān)系進(jìn)行更深入的分析。Rudiger 等[10]發(fā)現(xiàn)，在危重患兒中NT-proBNP與CRP水平密切相關(guān)。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)NT-proBNP與CRP、清蛋白及血鈉顯著相關(guān)，r分別為0.421、-0.340、-0.214，與McNeal-Davidson等[11]的研究結(jié)果一致。其r偏低可能為本研究樣本較小，且NT-proBNP值分布范圍較寬的緣故。NT-proBNP水平可作為一個(gè)獨(dú)立而可靠的診斷KD 的指標(biāo)。

盡管已有研究顯示，NT-proBNP可用于獨(dú)立診斷KD，并可作為KD多種并發(fā)癥如冠狀動(dòng)脈病變(CAL)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7,12-14]。但是其對(duì)于KD的診斷價(jià)值的報(bào)道較少，并且用于診斷KD的界值也尚不明確。在Shiraishi等[15]的研究中，NT-proBNP診斷KD的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為：70.4%～88.9%,69.4%～91.8%,82.8%～93.4%，65.2%～79.1%。其AUC值為0.881，本研究結(jié)果顯示NT-proBNP診斷KD的AUC為0.889，當(dāng)選取診斷截點(diǎn)為530 pg/mL時(shí)其診斷KD的敏感性和特異性分別為：84.0%及70.1%，可較好區(qū)分KD和非KD 患者。由此表明，升高的血漿NT-proBNP對(duì)協(xié)助KD的診斷有一定參考價(jià)值，可用于小兒KD的輔助診斷。

綜上所述，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)NT-proBNP與CRP、血細(xì)胞比容、清蛋白及血鈉有不同程度的相關(guān)關(guān)系，并且可較好地鑒別KD與一般感染性疾病，是診斷KD的一個(gè)獨(dú)立而可靠的標(biāo)記物，有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[1]Yim D,Curtis N,Cheung M,et al.An update on Kawasaki disease Ⅱ:Clinical features,diagnosis,treatment and outcomes[J].J Paediatr Child Health,2013,49(8):614-623.

[2]趙文生,呂進(jìn)泉,楊勇.不完全川崎病與典型川崎病的比較分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2012,41(29):3109-3111.

[3]陳桃,杜娟,陳書(shū)琴,等.2003～2008年瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院患兒川崎病臨床調(diào)查及分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2010,39(18):2495-2496，2480.

[4]Ayusawa M,Sonobe T,Uemura S,et al.Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease(the 5th revised edition)[J].Pediatr Int,2005,47(2):232-234.

[5]黃輝,劉坪,李佳.血漿B型利鈉肽、胱抑素C水平與慢性心力衰竭的關(guān)系[J].重慶醫(yī)學(xué),2013,42(23):2789-2790.

[6]孫裕平,王文棣,鄭興廠,等.川崎病患兒血漿腦利鈉肽水平改變及其與心功能的關(guān)系[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2010(3):169-171.

[7]Cho SY,Kim Y,Cha SH,et al.Adjuvant laboratory marker of Kawasaki disease;NT-pro-BNP or hs-CRP[J].Ann Clin Lab Sci,2011,41(4):360-363.

[8]陳瑞,張愛(ài)榮,趙信喜,等.川崎病患兒血清中hs-CRP與基質(zhì)金屬蛋白酶及抑制劑聯(lián)合檢測(cè)的臨床意義[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2009(12):989-991.

[9]Yu JJ,Kwak BO,Jeon YH,et al.Elevation of the index of left ventricular mass during the acute and subacute phase of Kawasaki disease,and its association with indexes of diastolic function[J].Cardiology,2009,19(1):64-69.

[10]Rudiger A,Fischler M,Harpes P,et al.In critically ill patients,B-type natriuretic peptide(BNP) and N-terminal pro-BNP levels correlate with C-reactive protein values and leukocyte counts[J].Int J Cardiol,2008,126(1):28-31.

[11]McNeal-Davidson A,Fournier A,Spigelblatt L,et al.Value of amino-terminal pro B-natriuretic peptide in diagnosing Kawasaki disease[J].Pediatr Int,2012,54(5):627-633.

[12]Kaneko K,Yoshimura K,Ohashi A,et al.Prediction of the risk of coronary arterial lesions in Kawasaki disease by brain natriuretic peptide[J].Pediatr Cardiol,2011,32(8):1106-1109.

[13]Wang YF,Huang XY.Research advance of brain natriuretic peptide and N-terminal brain natriuretic peptide in the diagnosis and treatment of pediatric cardiovascular diseases[J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi,2012,14(6):470-474.

[14]Zhang CY,Liu LL,Liao Y,et al.Plasma prealbumin and C-reactive protein predicts coronary artery lesions in children with Kawasaki disease[J].J Peking University Health Sciences,2013,45(2):207-210.

[15]Shiraishi M,Fuse S,Mori T,et al.N-terminal pro-brain natriuretic peptide as a useful diagnostic marker of acute kawasaki disease in children[J].Circ J，2013，77(8):2097-2101.

Diagnostic value of NT-proBNP in Kawasaki disease

LiuYiling,ShiKun,GuoYonghong,YangYanfeng,ChenTingting,WangXianmin△,LiYan

(DepartmentofPediatricCardiology,ChengduWomen&Children′sCentralHospital,Chengdu,Sichuan610017,China)

Objective To explore the diagnostic value of N-terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP) in Kawasaki disease (KD) in children.Methods Ninety one children with KD were collected and 80 patients with acute upper respiratory infection were used as controls.Plasma NT-pro BNP concentrations and other laboratory date were collected in the acute of KD.The relationships between NT-pro BNP values and different clinical and laboratory data in the acute phase were sought.Results The mean plasma NT-pro BNP concentration in patients with KD in the acute phase was(1 042.38±528.7)pg/mL,significantly higher than those of control group(458.6±412.3)pg/mL (P<0.05).The results of linear correlation analysis indicated that plasma NT-pro BNP was positively correlated with CRP(r=0.442,P<0.05),and negatively correlated with Hematocrit,Albumin and Na(r=-0.216,r=-0.204,r=-0.315,respectively;P<0.05).According to ROC analysis,the AUC of NT-pro BNP for detection of KD were 0.881,sensitivity and specificity was 70.1% and 84.0% respectively for the cut-off value of 530 pg/mL.Conclusion Our findings showed that NT-proBNP would elevate in the acute stage of KD and was a reliable marker for the diagnosis of KD.A high level of NT-pro BNP is associated with systemic inflammatory responses and increased vascular permeability.

NT-proBNP;Kawasaki disease;diagnose

柳頤齡(1973-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事小兒心臟內(nèi)科工作。△

，E-mail：wxm6910@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.05.028

R725.4

A

1671-8348(2015)05-0657-03

2014-09-25

2014-11-10)