陳 瑜，南映瑜△，葉 果

(重慶市腫瘤研究所:1.普內(nèi)科;2.頭頸外科 400030)

論著·臨床研究

2型糖尿病腫瘤患者IGF-1變化的臨床意義*

陳 瑜1，南映瑜1△，葉 果2

(重慶市腫瘤研究所:1.普內(nèi)科;2.頭頸外科 400030)

目的 檢測2型糖尿病腫瘤患者血漿中胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平，并與糖尿病患者、健康人作對比，探討2型糖尿病患者血漿IGF-1檢測篩查早期惡性腫瘤的意義。方法 分別測定2型糖尿病腫瘤組、2型糖尿病組及健康對照組的血漿IGF-1水平。結(jié)果 2型糖尿病組、2型糖尿病腫瘤組的血漿IGF-1水平明顯低于健康對照組(P<0．05)，而2型糖尿病腫瘤組的血漿IGF-1水平明顯高于2型糖尿病組(P<0．05)。血漿IGF-1、空腹靜脈血糖(FBG)、HbA1c 及負(fù)荷后2 h靜脈血糖(2hBG)水平是腫瘤的危險因素，基礎(chǔ)胰島素(FIns)水平是腫瘤發(fā)生的保護(hù)因素。結(jié)論 2型糖尿病與惡性腫瘤密切相關(guān)，血漿IGF-1水平是腫瘤的危險因素。

糖尿病，2型；胰島素樣生長因子Ⅰ；惡性腫瘤

隨著糖尿病發(fā)病率的逐漸升高，糖尿病已成為全球性的健康威脅。人們對糖尿病及其大血管、微血管、神經(jīng)病變等常見并發(fā)癥的危害越來越重視，然而其危害不僅僅如此，大量的流行病學(xué)研究提示糖尿病與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[1]。本文檢測2型糖尿病腫瘤患者血漿中胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平，并與糖尿病患者、健康人作對比，探討2型糖尿病患者血漿IGF-1檢測篩查早期惡性腫瘤的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2型糖尿病組(A組)：2010～2013年在本院住院并按 WHO咨詢委員會臨時性報告(1998年)標(biāo)準(zhǔn)確診的2型糖尿病患者86例，均除外合并可能影響IGF-1水平的因素(腫瘤、結(jié)核、肝損害、糖尿病足、內(nèi)分泌代謝疾病、手術(shù)、外傷或其他應(yīng)激情況等)。2型糖尿病腫瘤組(B組)：2010～2013在本院住院并按 WHO咨詢委員會臨時性報告(1998年)標(biāo)準(zhǔn)確診的2型糖尿病患者41例，并在確診糖尿病后患惡性腫瘤，惡性腫瘤均符合病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。健康對照組：45 例，年齡、性別與糖尿病組配對，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)正常，并排除腎臟病變、冠心病、心肌梗死及腦梗死等疾病。不同組別間性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

1.2 方法 上述對象經(jīng)一夜禁食后，次日在接受口服糖耐量試驗(yàn)時同步抽取靜脈血，檢測血漿基礎(chǔ)胰島素(FIns)、空腹靜脈血糖(FBG)、負(fù)荷后2 h靜脈血糖(2 h BG)、IGF-1及HbA1c的濃度。BG檢測方法：己糖激酶法；FIns檢測方法：化學(xué)發(fā)光免疫分析法；HbA1c檢測方法：高效液相層析法；CEA檢測方法：化學(xué)發(fā)光微粒子酶免疫檢測法。IGF-1檢測方法：固相、酶標(biāo)記化學(xué)發(fā)光免疫法，儀器：IMMULITE/IMMULITE 1000。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS20.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，excel 2010進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計量資料采用單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用Tukey法進(jìn)行比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組FBG、2 h BG、FIns、HbA1c、IGF-1檢測結(jié)果 A組和B組FBG、HbA1c及2 h BG水平顯著高于健康對照組(P<0.05)；A組和B組IGF-1、FIns水平顯著低于健康對照組(P<0.05)。A組和B組FBG及FIns水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，A組IGF-1顯著低于B組(P<0.05)。見表1。

2.2 危險因素分析 將健康對照組作為對照，A組和B組作為病例組，以是否發(fā)病作為應(yīng)變量，以IGF-1、FBG、FIns、HbA1c及2 h BG作為自變量進(jìn)行危險因素分析，IGF-1、FBG、HbA1c 及2 h BG水平是腫瘤的危險因素，F(xiàn)Ins水平是腫瘤發(fā)生的保護(hù)因素。見表2。

表1 不同組別各變量差異性分析

表2 多因素Logistic回歸分析

3 討論

眾所周知，惡性腫瘤治療是目前醫(yī)學(xué)界的一大難題，尤其是晚期惡性腫瘤，但早期惡性腫瘤若能進(jìn)行規(guī)范治療，其生存率、臨床緩解率遠(yuǎn)高于晚期惡性腫瘤，因此惡性腫瘤的早發(fā)現(xiàn)顯得尤為重要。一些研究表明，糖尿病患者中腫瘤的發(fā)病率較普通人群高，并且IGF-1與腫瘤的發(fā)生有一定的關(guān)系，為此作者提出假設(shè)：比較惡性腫瘤糖尿病患者與糖尿病人群中IGF-1水平，探討IGF-1是否能成為2型糖尿病患者早期惡性腫瘤的一個篩查指標(biāo)。

本研究表明2型糖尿病組、2型糖尿病腫瘤組的血漿IGF-1水平明顯低于健康對照組，而2型糖尿病腫瘤組的血漿IGF-1水平明顯高于2型糖尿病組。血漿IGF-1、FBG、HbA1c及2 h BG水平是腫瘤的危險因素，F(xiàn)Ins水平是腫瘤發(fā)生的保護(hù)因素。

大量的流行病學(xué)研究提示糖尿病與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，Rousseau等[2]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者發(fā)生肝癌的發(fā)病風(fēng)險增加了2～3倍，糖尿病人群中結(jié)直腸癌的患病率和病死率與健康人群相比明顯增加[3-5]，糖尿病與胰腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、惡性黑色素瘤、泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤等也有不同程度的聯(lián)系[6-10]。然而目前糖尿病誘發(fā)腫瘤的確切原因還未明確，其可能機(jī)制涉及以下幾方面。(1)高胰島素血癥及胰島素抵抗[11-12]：胰島素可以上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的生長，胰島素還可以通過激活I(lǐng)GF-1途徑來促進(jìn)有絲分裂和腫瘤的發(fā)生。(2)高血糖[13]：2型糖尿病與惡性腫瘤在發(fā)病機(jī)制方面有著一些共同之處，二者有著相似的生活方式和環(huán)境危險因素(高體質(zhì)量指數(shù)、中心性肥胖、體力活動少、攝食高熱量、高脂肪等)。長期高血糖可作為營養(yǎng)基促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。(3)免疫系統(tǒng)紊亂：糖尿病患者存在免疫功能紊亂，免疫監(jiān)視作用減弱，使得突變細(xì)胞能逃逸宿主的免疫監(jiān)視而繼續(xù)存活、增生并誘發(fā)惡性腫瘤。

IGF-1是一種受生長激素調(diào)節(jié)的單鏈多肽，由70個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為7 649×103。IGF-1可在全身各處表達(dá)，主要由肝臟合成和分泌，因其對組織細(xì)胞有胰島素樣作用而得名[14]。IGF-1同其受體結(jié)合后作用于靶細(xì)胞而發(fā)揮胰島素樣作用，它還能促進(jìn)有絲分裂，誘導(dǎo)細(xì)胞分化，通過加快細(xì)胞增殖率而加速分子水平突變的累積，增加細(xì)胞惡變的可能。最近的研究發(fā)現(xiàn)IGF-1還可以抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并惡性腫瘤患者的血漿IGF-1水平較健康人高，而IGFBP-3水平較健康人低[15]。在最近的流行病學(xué)研究中，IGF-1與結(jié)直腸癌的發(fā)生密切相關(guān)[16]，IGF-1可能是結(jié)腸癌細(xì)胞生長的啟動因子。血漿IGF-1在患前列腺癌的男性和患乳癌的絕經(jīng)前婦女中是升高的，IGF-1是決定乳癌細(xì)胞遷移的關(guān)鍵分子[17-18]。故檢測血漿IGF-1水平對預(yù)測糖尿病患者惡性腫瘤的發(fā)生有重要意義。

總之，本研究證實(shí)2型糖尿病與惡性腫瘤密切相關(guān)，血漿IGF-1水平是腫瘤的危險因素，為研究2型糖尿病患者血漿IGF-1檢測篩查早期惡性腫瘤的意義提供了一定的理論基礎(chǔ)。

[1]Trajkovic-Arsic M,Evdokia K,Jens TS.The role of insulin and IGF system in pancreatic cancer[J].J Mol Endocrinol，2013，50(1):R67-74.

[2]Rousseau MC,Parent ME,Pollak MN,et al.Diabetes mellitus and cancer risk in a population-based case-control study among men from Montreal,Canada[J].Int J Cancer，2006，118(30):2105-2109.

[3]Tiwana J,Ortman S,Davies T,et al.Long-standing diabetes and its effects on outcomes in colon cancer[J].ASCO Meet Abstr,2011,29:e14019.

[4]Zhang R,Xu GL,Li Y,et al.The role of insulin-like growth factor 1 and its receptor in the formation and development of colorectal carcinoma[J].J Intl Med Res,2013，41(13):1228-1235.

[5]Vinikoor LC,Long MD,Keku TO,et al.The association between diabetes,insulin use,and colorectal cancer among Whites and African Americans[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2009,18(4):1239-1242.

[6]Jamal MM,Yoon EJ,Vega KJ.Diabetes mellitus as a risk factor for gastrointestinal cancer among American veterans.Diabetes mellitus as a risk factor for gastrointestinal cancer among American veterans[J].World J Gastroenterol,2009,15(42):5274-5278.

[7]Kuriki K，Himse K，Tajima K．Diabetes and cancer risk for all and specific sites among Japanese men and women[J]．Eur J Cancer Prev，2007，16(1)：83-89.

[8]Nowara E,Huszno J,Katarzyna DR,et al.The prospective estimation of blood serum free IGF-1,insulin concentration,and body mass index as a prognostic factor for breast cancer patients[J].ASCO Meeti Abstr,2013,31:e13201.

[9]Autier P,Koechlin A,Robertson C,et al.Breast cancer and diabetes[J].ASCO Meet Abstr,2013，31：e12507.

[10]Friberg E,Mantzoros CS,Wolk A.Diabetes and risk of endometrial cancer:a population-based prospective cohort study[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2007，16(2):276-280.

[11]Henning H,Johannes JF,Rikke K,et al.In situ phosphorylation of akt and ERK1/2 in rat mammary gland,colon,and liver following treatment with human insulin and IGF-1[J].Toxicol Pathol,2011,39(7):623-640.

[12]Djiogue S,Kamdje A,Vecchio L,et al.Insulin resistance and cancer:the role of insulin and IGFs[J].Endocr Relat Cancer,2013,20(1):R1-17.

[13]Xie L,Wang WQ.Weight control and cancer preventive mechanisms:role of insulin growth factor-1-mediated signaling pathways[J].Exp Biol Med,2013,238(2):127-132.

[14]Higash Y,Sukhanov S,Anwar A,et al.Aging,Atherosclerosis,and IGF-1[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2012,67(7):626-639.

[15]Renehan AG，Zwahlen M，Minder C，et al．Insulin-like growth factor(IGF)-1，IGF binding protein-3，and cancer risk：systematie review and mcta regression analysis[J]．Lancet，2004，363(9418)：1346-1353．

[16]Wei EK,Jing M,Michael N,et al.A prospective study of C-peptide,insulin-like growth factor-Ⅰ,insulin-like growth factor binding protein-1,and the risk of colorectal cancer in women[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2005，14(4):850-855.

[17]Nardon E,Buda I,Stanta G,et al.Insulin-like growth factor system gene expression in women with type 2 diabetes and breast cancer[J].J Clin Pathol,2003，56(6):599-604.

[18]Gail E,Felicity EB,Bruce RW.Increased expression of both insulin receptor substrates 1 and 2 confers increased sensitivity to IGF-1 stimulated cell migration[J].Endocr Relat Cancer，2009,16(7):635-647.

Clinical significance of increased plasma IGF-1 in type 2 diabetic patients with malignant tumor*

ChenYu1,NanYingyu1△,YeGuo2

(1.DepartmentofInternalMedicine;2.DepartmentofHeadandNeckSurgery,ChongqingCancerInstitute,Chongqing400030,China)

Objective To test plasma insulin-like growth factor 1(IGF-1) level in type 2 diabetic patients with malignant tumor,and make comparison with diabetic patients and normal patients.To discuss the significance of detection of plasma IGF-1 level in type 2 diabetes in screening early malignant tumor.Methods Plasma IGF-1 level were determined in type 2 diabetes among malignant tumor group,type 2 diabetes,and normal control group,and statistical comparison was made between the three groups.Results the plasma levels of IGF-1 of type 2 diabetes mellitus,type 2 diabetes mellitus with malignant tumor were significantly lower than normal group(P<0.05).And the plasma level of IGF-1 in type 2 diabetes mellitus with malignant tumor group was obviously higher than that of type 2 diabetic group(P<0.05).Plasma IGF-1,FBG,HbA1c and 2 HBG level are risk factors for tumor.The level of FIns is a protective factor for tumor.Conclusion Type 2 diabetes is closely related to the malignant tumor,and the plasma levels of IGF-1 is a risk factor for tumor.

diabetes mellitus,type 2;insulin-like growth factor Ⅰ;malignant tumor

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.05.017

重慶市自然科學(xué)基金項目(2010JJ1561);重慶市衛(wèi)生局課題項目(2011-2-363)。 作者簡介：陳瑜(1981-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事內(nèi)分泌與代謝病研究?！?/p>

,E-mail：Nanxi221@sina.com。

R58

A

1671-8348(2015)05-0628-03

2014-09-23

2014-11-01)