張 波，陳 瑜，向常清，楊維華，周敬群

(三峽大學(xué)仁和醫(yī)院/三峽大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院：1.心內(nèi)科；2.心功能室，湖北宜昌 443002)

論著·臨床研究

輕中度原發(fā)性高血壓患者時辰服藥治療后生存質(zhì)量的病例對照研究*

張 波1，陳 瑜2，向常清1，楊維華1，周敬群1

(三峽大學(xué)仁和醫(yī)院/三峽大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院：1.心內(nèi)科；2.心功能室，湖北宜昌 443002)

目的 研究使用動態(tài)血壓指導(dǎo)輕中度原發(fā)性高血壓患者時辰服藥治療6個月的生存質(zhì)量。方法 將所有128例研究對象分為兩組，時辰服藥組和常規(guī)服藥組，分別在調(diào)整用藥前、治療后6個月對患者進(jìn)行動態(tài)血壓監(jiān)測，并發(fā)放SF-36生存質(zhì)量調(diào)查表和自制的一般情況和服藥情況調(diào)查表，對患者生存質(zhì)量予以評估，分析患者時辰服藥治療后生存質(zhì)量的變化及影響因素。結(jié)果 兩組患者的動態(tài)血壓參數(shù)均明顯改善，與常規(guī)服藥組比較，時辰服藥組在夜間平均收縮壓(nSBP)、夜間平均舒張壓(nDBP)、夜間平均動脈壓(nMAP)、高危時段的平均舒張壓(DDBP)、平均收縮壓(DSBP)、平均動脈壓(DMAP)、夜間血壓下降率(NBPDR)方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。降壓治療6個月后，兩組在情感職能、精神健康、生理機(jī)能、生理職能方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。多元回歸分析顯示高血壓患者生存質(zhì)量的影響因素包括年齡、BMI、服藥時間、家庭人均月收入、醫(yī)保類型、文化程度、職稱。其中，高齡、BMI高、服藥時間延長會降低生存質(zhì)量，而家庭人均月收入高、文化程度高、參加保障更高的醫(yī)保、職稱高則會改善生存質(zhì)量。結(jié)論 對輕中度高血壓患者，時辰服藥治療比常規(guī)服藥治療能更加顯著改善患者動態(tài)血壓參數(shù)、生存質(zhì)量。改善患者經(jīng)濟(jì)狀況、BMI，醫(yī)療有保障，文化程度高有助于提高患者生存質(zhì)量。

動態(tài)血壓監(jiān)測；時辰治療；生存質(zhì)量

原發(fā)性高血壓是威脅人類健康的重要疾病，國內(nèi)外多種高血壓指南[1-5]指出，在高血壓治療領(lǐng)域中，如何加強(qiáng)高血壓患者的管理，是關(guān)系到高血壓患者能否提高依從性，提高降壓達(dá)標(biāo)率，最終減少心血管事件發(fā)生的關(guān)鍵。但降壓藥種類繁多，如何服用降壓藥，何時服用降壓藥，是不少患者關(guān)注的重點(diǎn)。

時間治療學(xué)是在時間病理學(xué)、時間藥理學(xué)、時間生物學(xué)和臨床治療學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展的一門新興學(xué)科，以往在腫瘤治療中有較多研究[6-9]，近年，國外學(xué)者在高血壓時辰治療領(lǐng)域有較多研究，但主要集中在對早晚服藥的比較及時辰藥劑(緩釋片、控釋片)的研究[10-13]。沒有更加精細(xì)的時辰治療方法，也缺少對治療后高血壓患者生存質(zhì)量的研究[7]。為了進(jìn)一步研究時辰服藥治療的效果，本研究對本院高血壓?？崎T診的輕中度原發(fā)性高血壓患者開展了采用動態(tài)血壓指導(dǎo)服藥時間(時辰治療)的臨床研究，按降壓藥藥代學(xué)研究結(jié)果，將血藥濃度達(dá)峰時間與患者高血壓血壓達(dá)峰時間一致，調(diào)整服藥時間，并評價治療前后生存質(zhì)量情況，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年12月至2013年3月本院高血壓?？崎T診高血壓患者，入選條件為《2010年修訂版中國高血壓指南》[4]所定義的2級高血壓患者，使用安慰劑2周以上，收縮壓160～180 mm Hg，舒張壓小于110 mmHg的原發(fā)性高血壓患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不適合動態(tài)血壓監(jiān)測的患者，如有房顫病史；(2)有心腦腎并發(fā)癥如嚴(yán)重心力衰竭(NYHA分級 2級及以上)、反復(fù)發(fā)作的不穩(wěn)定性心絞痛、慢性腎臟病(尿蛋白陽性或Cr>178 μmol/L)、高血壓眼底改變(Ⅱ級以上)、缺血性及出血性腦卒中、糖尿病；(3)白大衣性高血壓，所有患者實驗前均復(fù)查動態(tài)血壓，排除白大衣性高血壓；(4)繼發(fā)性高血壓，主要篩查睡眠呼吸暫停、腎臟實質(zhì)病變、腎動脈狹窄、原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、庫欣綜合征、主動脈縮窄；(5)妊娠期及哺乳期婦女；(6)患者服藥依從性差，多次未定期服藥的患者；(7)生活長期不規(guī)律，經(jīng)反復(fù)教育仍長期飲酒、吸煙等；(8)試驗期間需服用其他影響血壓的藥物(如三環(huán)類抗抑郁藥、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等)；(9)其他不適合長期調(diào)查的疾病和情況。退出標(biāo)準(zhǔn)：(1)未規(guī)律隨訪；(2)更改降壓藥治療方案；(3)隨訪期間住院、死亡、長期出差或其他不可抗原因退出研究。進(jìn)入研究的患高血壓患者共128例，其中3例退出，最終完成研究的患者125例，其中男84例，女41例，年齡26～67歲。

1.2 方法

1.2.1 患者情況問卷調(diào)查、查體和隨訪 所選研究對象于2011年12月至2013年3月參加高血壓治療情況調(diào)查。調(diào)查前所有調(diào)查人員均經(jīng)培訓(xùn)合格后上崗。調(diào)查表包括2部分：(1)自制高血壓健康情況調(diào)查表，內(nèi)容包括一般人口學(xué)資料，吸煙、飲酒史，既往病史，心血管病家族史，既往相關(guān)檢查情況，服藥史及體力活動情況等。查體項目包括血壓、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍。(2)SF-36健康調(diào)查量表，SF-36 量表評價健康相關(guān)生命質(zhì)量的2 個領(lǐng)域，共由8個維度分量表組成。生理健康領(lǐng)域(physical health components,PHC)包括院生理功能(PF)、生理職能(RP)、軀體疼痛(BP)、總體健康(GH)，心理健康領(lǐng)域(mental health components,MHC)包括精力(VT)、社會功能(SF)、情感職能(RE)、精神健康(MH)。SF-36 各維度評分采用以下公式轉(zhuǎn)換標(biāo)準(zhǔn)分:轉(zhuǎn)換分?jǐn)?shù)=(原始分?jǐn)?shù)-最低可能分?jǐn)?shù))/可能分?jǐn)?shù)范圍×100，使各維度分?jǐn)?shù)均在0～100分，100分為最好，0分為最差。治療半年后由項目負(fù)責(zé)人回收SF-36健康調(diào)查量表。共有226例參加了調(diào)查，其中128人調(diào)查資料完整且無嚴(yán)重心腦血管病發(fā)作史，作為隨訪觀察對象。采用隨機(jī)、雙盲、病例對照的方法，入選者行首次動態(tài)血壓檢查(ABPM)后，所有實驗對象按血壓下降率(分為杓型、非杓型、深杓型、反杓型)、性別、年齡組(10歲為1組)分層，在分層抽樣的基礎(chǔ)上將所有對象按實驗中心給的隨機(jī)數(shù)表進(jìn)行單純隨機(jī)抽樣分組。分為了常規(guī)服藥組(n=62)和時辰服藥組(n=63)，兩組性別、年齡、身高、體質(zhì)量差異無統(tǒng)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2.2 用藥方法 實驗藥品為鹽酸貝那普利片(北京諾華公司生產(chǎn)，10 mg/片，14片/盒，每次服藥1片)。常規(guī)服藥組患者每天早晨服藥，時辰服藥組根據(jù)血壓高峰與低谷時間，以及貝那普利片藥代動力學(xué)特點(diǎn)，調(diào)整服藥時間，使患者血藥濃度峰值時間與患者血壓達(dá)峰時間相符。如漏服均要求患者補(bǔ)服藥物。

1.2.3 患者血壓監(jiān)測和指標(biāo)統(tǒng)計 調(diào)整用藥前、治療6個月后分別對患者進(jìn)行動態(tài)血壓監(jiān)測。使用的儀器為北京迪姆美高儀醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的DMMGY-ABP1型24 h ABPM系統(tǒng),在使用ABPM系統(tǒng)最初應(yīng)與水銀柱血壓計校對,差別不大于5 mm Hg。袖帶縛于受試者左手臂(非優(yōu)勢手)，每次充氣測血壓時除測壓手臂外的部分可照常活動，囑患者測血壓時手臂必須保持伸展和不活動狀態(tài)。設(shè)定6：00～21：59為白天，22：00～5：59為夜間。白天每半個小時測壓1次，夜間每1小時測壓1次。統(tǒng)計分析以下動態(tài)血壓參數(shù)：(1)24 h平均收縮壓(24 h MSBP)、24 h平均舒張壓(24 h MDBP)、24 h平均動脈壓(24 h MMAP)、白天平均收縮壓(dSBP)、白天平均舒張壓(dDBP)、白天平均動脈壓(dMAP)、夜間平均收縮壓(nSBP)、夜間平均舒張壓(nDBP)、夜間平均動脈壓(nMAP)。(2)高危時段(4:00～8:00)平均收縮壓(DSBP)、平均舒張壓(DDBP)、平均動脈壓(DMAP)。(3)夜間血壓下降率(NBPDR)，即[(白天平均動脈壓值-夜間平均動脈壓值)/白天平均動脈壓值、24 h血壓總負(fù)荷(白天收縮壓大于或等于140 mm Hg和(或)舒張壓大于或等于90 mm Hg的次數(shù)與夜間收縮壓大于或等于120 mm Hg和(或)舒張壓大于或等于80 mm Hg的次數(shù)總和占測定總有效次數(shù)的百分比]。生存質(zhì)量評價采用浙江大學(xué)2000版SF-36健康調(diào)查量表，包括8個方面：生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、活力、社會功能、情感職能和精神健康，除以上8個方面外，還包含另一項健康指標(biāo)，主要用于評價在過去一年中健康狀況的總體變化情況，每個方面的分?jǐn)?shù)值在0～100分，得分越高，提示生存質(zhì)量越高[14-19]。

2 結(jié)果

2.1 不同服藥方式對輕中度高血壓患者動態(tài)血壓參數(shù)的影響 時辰服藥組和常規(guī)服藥組比較，患者的nSBP、nDBP、nMAP方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。通過對高危時段(4：00～8：00)動態(tài)血壓參數(shù)的分析發(fā)現(xiàn)，時辰服藥組和常規(guī)服藥組比較，患者高危時段的DDBP、DSBP、DMAP差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。根據(jù)患者血壓晝夜波動情況分析，時辰服藥組NBPDR和常規(guī)服藥組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，在24 h收縮壓負(fù)荷、24 h舒張壓負(fù)荷兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 不同服藥方式對輕中度高血壓患者生存質(zhì)量的影響 由患者服藥前后SF-36健康調(diào)查表各項分值比較可以看出，無論哪種服藥方式，在服藥前后患者除軀體疼痛、社會功能外，患者生存質(zhì)量均有明顯改善(P<0.05或P<0.01)。時辰服藥組和常規(guī)服藥組在情感職能、精神健康、生理機(jī)能、生理職能、方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表1 不同服藥方式高血壓患者動態(tài)血壓參數(shù)

續(xù)表1不同服藥方式高血壓患者動態(tài)血壓參數(shù)

24 h SBPD:24 h收縮壓負(fù)荷；24 h DBPD:24 h舒張壓負(fù)荷。

表2 服藥前后SF-36健康調(diào)查量表各項分值比較分)

P1：服藥前與時辰服藥組比較；P2：服藥前與常規(guī)服藥組比較；P3：時辰服藥組與常規(guī)服藥組比較。

表3 輕中度高血壓患者生存質(zhì)量影響因素多元回歸分析

2.3 輕中度高血壓患者生存質(zhì)量影響因素分析 以SF-36生存質(zhì)量總評分為因變量,以可能影響輕中度高血壓患者生存質(zhì)量的17項因素為自變量進(jìn)行單因素分析,篩選出其中有意義的選項即年齡、BMI、家庭人均月收入、醫(yī)保類型、文化程度、職稱，進(jìn)行多元逐步回歸分析。結(jié)果表明，影響輕中度高血壓患者生存質(zhì)量的主要因素是年齡、BMI指數(shù)、服藥時間、家庭人均月收入、醫(yī)保類型、文化程度、職稱。其中，高齡、BMI高、服藥時間延長會降低生存質(zhì)量，而家庭人均月收入高、文化程度高、參加保障更高的醫(yī)療保險、職稱高則會改善生存質(zhì)量。見表3。

3 結(jié)論

近年來，國內(nèi)外進(jìn)行了一系列高血壓大型隨機(jī)臨床對照研究，研究表明，目前全世界高血壓治療存在知曉率低、治療率低、達(dá)標(biāo)率低等特點(diǎn)[1-3]。在高血壓治療領(lǐng)域中，如何加強(qiáng)高血壓患者的管理，是關(guān)系到高血壓患者能否提高依從性，提高降壓達(dá)標(biāo)率，最終減少心血管事件發(fā)生的關(guān)鍵。但降壓藥種類繁多，如何服用降壓藥，何時服用降壓藥，是不少患者關(guān)注的重點(diǎn)。

時間治療學(xué)是以生物節(jié)律和生物鐘理論為依據(jù),選擇最佳治療時間實施治療,使治療不但高效,而且還能使患者的耐受性提高,這也是時間治療學(xué)的意義所在，近年來有關(guān)時間治療學(xué)的研究日益增多,其臨床應(yīng)用引起了國內(nèi)外學(xué)者的重點(diǎn)關(guān)注。近10年，國外學(xué)者在高血壓時辰治療領(lǐng)域有較多研究，但主要集中在對早晚服藥的比較及時辰藥劑(緩釋片、控釋片計數(shù))的研究[5,8-15]。2004年“西班牙高血壓學(xué)會動態(tài)血壓登記研究”[8]通過對比24 h動態(tài)血壓監(jiān)測與診室測量血壓的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純采用診室血壓管理高血壓患者既可能低估血壓控制情況，也可能高估了血壓控制情況，不僅造成大量醫(yī)療資源的浪費(fèi)，也嚴(yán)重不利于患者的健康。國內(nèi)魏豫東等[15]對30例非杓型高血壓患者分開給藥，即晨時口服CCB類藥物，并于晚上臨睡前加服ACEI制劑類藥物的給藥方法，較全部晨時服藥能更好地控制舒張壓。

臨床降壓藥分類通常按藥物半衰期將降壓藥分為長效、中效、短效3類，但在實際臨床工作中，長效制劑每天口服1次，中效制劑每天2～3次，短效制劑多用于一過性血壓增高臨時使用或者血流動力學(xué)不穩(wěn)定，需要不斷調(diào)整劑量(如心梗急性期)的患者[6,12-13]。經(jīng)采用上述足量藥物方案，仍有高達(dá)30%的高血壓人群不能降壓達(dá)標(biāo)。但臨床實踐中，不同藥物起效時間不同，如果能夠選擇合適時間用藥，更有助于改善高血壓患者降壓達(dá)標(biāo)率。

SF-36具有很好的內(nèi)容效度、很高的內(nèi)部一致性及穩(wěn)定性，并被很多研究者用來評價中國健康和疾病人群的生活質(zhì)量。但目前國內(nèi)外對高血壓患者生存質(zhì)量的研究，多集中于高血壓患者和無高血壓患者的對照研究，缺少對高血壓時辰服藥治療的生存質(zhì)量情況研究[16-19]。

本研究顯示對輕中度高血壓患者，時辰服藥治療和常規(guī)服藥均能夠顯著改善患者的動態(tài)血壓參數(shù)，與常規(guī)服藥組比較，時辰服藥治療組在nSBP、nDBP、nMAP、高危時段的DSBP、DDBP、DMAP方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。降壓治療6個月后，兩組間生理功能、情感職能、生理職能和精神健康間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。多元回歸分析顯示影響高血壓患者生存質(zhì)量的影響因素包括年齡、BMI、服藥時間、家庭人均月收入、醫(yī)保類型、文化程度、職稱。其中，年齡、BMI高、服藥時間延長會降低生存質(zhì)量，而家庭人均月收入高、文化程度高、參加保障更高的醫(yī)保、職稱高則會改善生存質(zhì)量。

[1]Mancia G,Fagard R,Narkiewicz K,et al.2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension:the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension(ESH) and of the European Society of Cardiology(ESC).[J].EJ Hypertens,2013,31(7),1281-1357.

[2]王文，馬麗媛，張宇清，等.中國高血壓綜合干預(yù)研究方案——起始聯(lián)合降壓、適度調(diào)脂和生活方式綜合干預(yù)的全國多中心隨機(jī)對照試驗 [J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2007,6(11):810-815.

[3]劉力生.中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志，2011，19(8)：701-743.

[4]王文,張維忠,孫寧玲,等.中國血壓測量指南[J].中華高血壓雜志，2011，19(12):1101-1115.

[5]Laurent S,Schlaich M,Esler M.New drugs procedures,and devices for hypertension[J].Lancet,2012,380(9841):591-600.

[6]Prisant LM,Elliott WJ.Drug delivery systems for treatment of systemic hypertension[J].Clin Pharmacokinet,2003,42(11):931-940.

[7]趙萍，徐平，李秉嚴(yán)，等.時間治療學(xué)的計量研究[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志,2005,21(1):120-124.

[8]Sierra A，Redon J，Banegas JR，et al.Spanish society of hypertension ambulatory blood pressure monitoring registry investigators.Prevalence and factors associated with circadian blood pressure patterns in hypertensive patients[J].Hypertension，2009，53(3):466-472.

[9]Heusser K,Tank J,Engeli S,et al.Carotid baroreceptor stimulation,sympathetic activity,baroreflex function,and blood pressure in hypertensive patients[J].Hypertension 2010,55(3):619-626.

[10]Kuroda T,Kario K,Hoshide S,et al.Effects of bedtime vs.Morning medication of the long-acting lipophilic angiotensin-coverting enzyme inhibitor trandolapril on morning blood pressure in hypertensive patients[J].Hypertens Res,2004,27(1):15-20.

[11]Hermida RC,Calvo C,Ayala DE,et al.Medication time-dependent effects of valsartan on ambulatory blood pressure in hypertensive subjects[J].Hypertension,2003,42(3):283-290.

[12]Witte K,Weisser K,Neubeck M,et al.Cardiovascular effects,pharmacokinetics,and converting enzyme inhibition of enalapril after morning versus evening medication[J].Clin Pharmacol Ther,1993,54(2):177-186.

[13]Smith DH,Neutel JM,Weber M.A new ehronotherpaeutie oral drug absorption system for verapamile optimizes blood Pressure control in the morning[J].Am J Hypertens,2001,14(1):14-19.

[14]謝晉湘，黃建鳳，吳海英，等.應(yīng)用兩種血壓測量方法指導(dǎo)培哚普利抗高血壓治療的比較——中國APTH研究(中國動態(tài)血壓監(jiān)測與高血壓治療研究)[J].高血壓雜志，2004，12(1):24-28.

[15]魏豫東，童素梅，于桂香，等.不同給藥時間對非杓型高血壓病患者血壓影響的探討[J].護(hù)士進(jìn)修雜志，2010，25(22):2021-2022.

[16]Elkinton JR.Medicine and the quality of life[J].Ann Intern Med,1996,64:711-714.

[17]梁小云，聶紹發(fā)，屈克義，等.農(nóng)村居民高血壓患者生存質(zhì)量的評價[J].中國公共衛(wèi)生，2003(7):852-853.

[18]陳英，王聲涌，池桂波，等.高血壓患者生存質(zhì)量評價[J].第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2005(11):1387-1390.

[19]韓熙瑞，白燕，宋艷紅，等.包頭市青山區(qū)高血壓患者生存質(zhì)量現(xiàn)狀及高血壓的影響因素[J].中華高血壓雜志，2012(11)：1061-1070.

A case control study about quality of life of patients with mild to moderate primary hypertension with chronos medication*

ZhangBo1,ChenYu2,XiangChangqing1,YangWeihua1,ZhouJingqun1

(1.DepartmentofCardiology;2.DepartmentofCardiacFunction,RenheHospitalofThreeGorgesUniversity/theSecondClinicalSchoolofThreeGorgesUniversity,Yichang,Hubei443002,China)

Objective To study the quality of life(QOL) of patients with mild to moderate primary hypertension after treatment adjusted medication time by ambulatory blood pressure.Methods All 128 cases were divided into two groups randomly including chronos medication group and normal medication group.We tested ambulatory blood pressure,QOL and influencing factors before medication and 6 months later.Results It′s observed the parameters of the ambulatory blood pressure improved significantly in all of the groups.There existed significant difference in nSBP,nDBP,nMAP,SBP in dangerous night time,and nocturnal blood pressure decline rate between two groups (P<0.05).There existed very significant difference in DBP and MAP in dangerous night time (P<0.01).There were significant difference in the fields of MH (mental health) and RE (role limitation because of emotional health problem) (P<0.05),and very significant difference in the fields of PF (physical functioning),RP (role limitation because of physical health),VT(vitality) (P<0.01).Multiple regression analysis indicate the influencing factors of the quality of life about patients with hypertension are age,BMI index number,medication time,average family income,medical insurance type,culture degree and job title.Age,BMI index number and medication time depress QOL of patient with hypertension while average family income,better medical insurance type,culture degree and job title improve it.Conclusion It′s possible to improved the parameters of the ambulatory blood pressure for patients with mild to moderate primary hypertension by chronos medication compared with normal medication more significantly.It′s useful to improve the QOL of patient with hypertension by improving average family income,medical insurance type and culture degree.

ambulatory blood pressure;chronos medication;quality of life

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.05.014

三峽大學(xué)2010年科學(xué)基金項目(KJ2010A019)。 作者簡介：張波(1981-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事高血壓患者的管理和治療、心血管病生存質(zhì)量、心臟病介入治療工作。

R54

A

1671-8348(2015)05-0619-04

2014-10-12

2014-12-10)