李 錢,何 昊,張志敏,藍(lán)保華，楊鎮(zhèn)洲

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心，重慶 400042)

·論著·

非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨相關(guān)事件的臨床預(yù)測(cè)因素及生存分析*

李 錢,何 昊,張志敏,藍(lán)保華，楊鎮(zhèn)洲△

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心，重慶 400042)

目的 探討非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨相關(guān)事件(SREs)的臨床預(yù)測(cè)因子并分析其預(yù)后因素。方法 收集2007年4月至2014年1月該院經(jīng)病理證實(shí)的383例NSCLC患者臨床資料。骨轉(zhuǎn)移采用同位素全身骨掃描(ECT)篩選，通過(guò)CT、MRI、PET-CT或病理活檢證實(shí)。統(tǒng)計(jì)患者臨床特征，應(yīng)用單因素、多因素分析SREs發(fā)生的預(yù)測(cè)因素，并用Kaplan-Meier法進(jìn)行NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的生存分析。結(jié)果 383例NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者，發(fā)生SREs 178例，SREs發(fā)生率46.5%。單因素分析顯示女性、腺癌、不吸煙、單發(fā)骨轉(zhuǎn)移、雙膦酸鹽(BPs)治療、曾采用EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)治療患者SREs發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；多因素分析表明多發(fā)骨轉(zhuǎn)移與無(wú)雙膦酸鹽治療史是發(fā)生SREs的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間為14.5個(gè)月，1年生存率為46.5%、2年生存率為15.9%，生存分析顯示雙膦酸鹽治療周期數(shù)和雙膦酸鹽聯(lián)合EGFR-TKIs治療對(duì)患者預(yù)后有影響(P<0.05)。結(jié)論 NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者易發(fā)SREs，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移和無(wú)雙膦酸鹽治療史是發(fā)生SREs的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，雙膦酸鹽治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者可能預(yù)防或減少SREs發(fā)生，并可能延長(zhǎng)生存，推測(cè)雙膦酸鹽可能具有抗NSCLC細(xì)胞活性。

癌，非小細(xì)胞肺；骨轉(zhuǎn)移；骨相關(guān)事件

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌的80%左右。骨骼是NSCLC患者常見轉(zhuǎn)移部位，發(fā)生率為30%～40%[1]。肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率與原發(fā)癌病理類型和部位有關(guān)，肺癌骨轉(zhuǎn)移以腺癌為主，其次為小細(xì)胞肺癌和鱗癌。骨轉(zhuǎn)移患者約80%可引起疼痛[2]，并引起骨相關(guān)事件(skeletal-related events，SREs)，包括病理性骨折、脊髓受壓、為緩解骨痛而進(jìn)行放射治療、為防治病理性骨折或脊髓受壓所進(jìn)行的手術(shù)治療及惡性高鈣血癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，相應(yīng)醫(yī)療費(fèi)用增加[3-4]。研究表明，NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者血液中骨特異性標(biāo)志物濃度升高，患者可能更易發(fā)生SREs，但目前并未應(yīng)用于臨床[5]。對(duì)于晚期NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者，目前主張與化療、放療等治療手段聯(lián)合應(yīng)用，但預(yù)后仍差，目前缺乏對(duì)其預(yù)后影響因素的全面分析,無(wú)法有效地進(jìn)行預(yù)后評(píng)估因素和采取針對(duì)性的治療措施。本文收集383例非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床資料，對(duì)其臨床特征、SREs及預(yù)后因素進(jìn)行回顧性分析，為臨床綜合治療決策提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2007年4月至2014年1月本院經(jīng)病理證實(shí)的383例NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者臨床資料，患者均伴有中度以上疼痛；ECOG體能狀態(tài)(PS) 評(píng)分為0～1分；根據(jù)2009年AJCC/UICC肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期；383例NSCLC患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診。其中，男250例，女133例，男女比例為1.9∶1.0。年齡31～86歲,中位年齡58歲。腺癌290例(75.7%)，非腺癌93例(24.3%)，其中鱗癌48例(12.5%)；吸煙者185例(48.3%)，不吸煙者198例(51.7%)。在肺癌初診時(shí)發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移307例(80.2%),76例(19.8%) 在之后治療期間出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。隨訪日期從首次診斷NSCLC或骨轉(zhuǎn)移到死亡時(shí)間。

1.2 方法 骨轉(zhuǎn)移診斷方法采用同位素全身骨掃描(ECT)篩選，通過(guò)MRI、CT、PET-CT或病理活檢等檢查手段，并結(jié)合臨床癥狀。其中ECT檢查顯示放射性濃聚灶,排除其他骨骼疾病,結(jié)合其他相關(guān)檢查結(jié)果診斷骨轉(zhuǎn)移。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。單因素分析和多因素分析分別采用χ2檢驗(yàn)和Logistic回歸分析各臨床特征與SREs的風(fēng)險(xiǎn)因素；NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的生存率用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的臨床特征及與SREs之間的關(guān)系 383例NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者中，307例(80.2%)在初診時(shí)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，有76例(19.8%) 在之后隨訪期間發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移；NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者以多發(fā)病灶為主，有280例(73.1%)患者出現(xiàn)多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，其中有269例(70.2%)脊椎轉(zhuǎn)移，158例(41.3%)肋骨轉(zhuǎn)移；178例發(fā)生SREs(46.5%)，其中有59例發(fā)生多次SREs；157例(88.2%)骨病灶放射治療，56例(31.5%)骨病灶手術(shù)治療。單因素分析顯示，NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者中，女性、腺癌、無(wú)吸煙史、單發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶和有靶向治療患者發(fā)生SREs風(fēng)險(xiǎn)更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者年齡、TN分期、原發(fā)灶腫瘤大小和除骨外其他轉(zhuǎn)移不是發(fā)生SREs的風(fēng)險(xiǎn)因素。多因素分析顯示多發(fā)骨轉(zhuǎn)移與無(wú)雙膦酸鹽治療是發(fā)生SREs的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，見表1。

2.2 NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者生存分析 NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間為14.5個(gè)月(生存期為0.7～75.6個(gè)月),1年生存率為46.5%,2年生存率為15.9%；發(fā)生SREs后中位生存時(shí)間為10.7個(gè)月(0.4～67.7個(gè)月)。對(duì)NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者生存率分析如下：發(fā)生SREs與未發(fā)生SREs患者、發(fā)生單次SREs與發(fā)生多次SREs患者、單發(fā)骨轉(zhuǎn)移與多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者、單純骨轉(zhuǎn)移與除骨轉(zhuǎn)移外其他臟器轉(zhuǎn)移患者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。雙膦酸鹽周期數(shù)大于或等于6次與雙膦酸鹽周期數(shù)小于6次患者、EGFR-TKI治療和雙膦酸鹽聯(lián)合EGFR-TKI治療患者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

表1 383例NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的臨床特征和骨相關(guān)事件因素

續(xù)表1 383例NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的臨床特征和骨相關(guān)事件因素

不吸煙者：從不吸煙或吸煙小于100支；吸煙者：吸煙大于或等于100支或停止吸煙小于1年；曾吸煙者：吸煙大于或等于100支和并停止吸煙大于1年。

A：?jiǎn)伟l(fā)與多發(fā)骨轉(zhuǎn)移；B：?jiǎn)渭児寝D(zhuǎn)移與除骨外其他轉(zhuǎn)移；C：有SREs與無(wú)SREs；D：?jiǎn)未蜸REs與多次SREs；E：BPs≥6次與BPs<6次；F：TKI與BPs+TKI。

圖1 NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的生存分析

2.3 NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者EGFR突變狀態(tài)與SREs之間的關(guān)系 在EGFR-TKI治療的115例NSCLC骨轉(zhuǎn)移中，54例EGFR突變狀態(tài)未知。61例患者EGFR突變檢測(cè)中，EGFR突變狀態(tài)與SREs之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。雙膦酸鹽聯(lián)合EGFR-TKI治療可能預(yù)防和減少SREs發(fā)生(P<0.05)，見表2。19外顯子突變、21外顯子突變、野生型中位生存期分別為20.2個(gè)月(7.2～46.4)、21.3個(gè)月(5.8～37.8)和22.0個(gè)月(5.5～41.8)，EGFR突變狀態(tài)與中位生存期之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 EGFR突變狀態(tài)與SREs之間的關(guān)系(n=61)

續(xù)表2 EGFR突變狀態(tài)與SREs之間的關(guān)系(n=61)

3 討論

骨骼是NSCLC患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位，早期常無(wú)明顯癥狀，常在初診時(shí)發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者多以溶骨性破壞為主，導(dǎo)致劇烈骨痛，并引起SREs發(fā)生，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。因此惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者治療目的是緩解疼痛癥狀、預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期。因此，本文旨在探討NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs與各臨床特征的風(fēng)險(xiǎn)因素以及其對(duì)總生存期的影響，篩選這部分患者進(jìn)行早期治療，預(yù)防和延緩SREs的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者中女性、腺癌、無(wú)吸煙史、單發(fā)骨轉(zhuǎn)移和有靶向治療患者發(fā)生SREs風(fēng)險(xiǎn)更低，與以往研究[6]類似。研究中也發(fā)現(xiàn)，NSCLC骨轉(zhuǎn)移有無(wú)發(fā)生SREs、發(fā)生SREs次數(shù)對(duì)患者的總生存期無(wú)影響。在178例發(fā)生SREs患者中，有157例為緩解疼痛進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移病灶姑息性放療。姑息性放療雖是一種局部治療，但可預(yù)防病理性骨折，能迅速減輕疼痛，亦能控制轉(zhuǎn)移瘤的進(jìn)展，并可能使病灶縮小，能顯著提高患者生活質(zhì)量，對(duì)NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者可延長(zhǎng)生存期。

雙膦酸鹽類藥物是焦磷酸鹽的類似物，具有抑制破骨細(xì)胞活性，控制溶骨性骨破壞及緩解疼痛，具有預(yù)防或延緩SREs作用，研究中患者在1個(gè)月內(nèi)易發(fā)生SRE，骨轉(zhuǎn)移病灶可能沒(méi)有足夠時(shí)間進(jìn)行骨重塑，雙膦酸鹽治療時(shí)可能得不到明顯獲益。但臨床上仍需考慮治療來(lái)減少SREs風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榛颊甙l(fā)生首次SREs之后，再次發(fā)生SREs風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。本研究中雙膦酸鹽聯(lián)合EGFR-TKI治療、雙膦酸鹽治療周期數(shù)越多使患者總生存期延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。EGFR-TKIs聯(lián)合BPs治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移可能進(jìn)一步提高總生存期。雙膦酸鹽具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞黏附與侵襲、調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子與細(xì)胞因子分泌等潛在抗腫瘤活性[8]、抑制血管形成[9]和免疫調(diào)節(jié)作用[10]等間接抗腫瘤作用，但是目前對(duì)于腫瘤原發(fā)灶或其他轉(zhuǎn)移部位還無(wú)明確的抗癌效應(yīng)證據(jù)。

表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR)是酪氨酸激酶受體ErbB家族成員，在上皮性腫瘤呈異?；罨?。目前認(rèn)為EGFR基因TKIs敏感突變類型有：EGFR基因第18號(hào)外顯子(G791X)突變、第19號(hào)外顯子堿基缺失突變和第21號(hào)外顯子(L858R或者L861Q)點(diǎn)突變，其中最常見EGFR基因敏感突變是第19、21號(hào)外顯子?，F(xiàn)已有研究證實(shí)EGFR突變患者更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[11-12]，但研究[13]發(fā)現(xiàn)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者EGFR突變狀態(tài)與發(fā)生SREs差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有EGFR-TKIs治療史能預(yù)防和減少SREs發(fā)生、并延長(zhǎng)首次SRE時(shí)間。本文中也顯示EGFR突變狀態(tài)對(duì)NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs及其總生存期無(wú)影響(P>0.05)，雙膦酸鹽聯(lián)合EGFR-TKI治療能進(jìn)一步預(yù)防和減少SREs發(fā)生，表明雙膦酸鹽和EGFR-TKI二者可能具有協(xié)同作用。由于樣本量少，需進(jìn)一步研究。

綜上所述，NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者易發(fā)生SREs,對(duì)于男性、非腺癌、吸煙史、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶、無(wú)靶向治療患者應(yīng)當(dāng)警惕和早期預(yù)防治療，雙膦酸鹽治療周期數(shù)多和雙膦酸鹽聯(lián)合EGFR-TKI治療可能影響患者的預(yù)后,雙膦酸鹽的抗癌細(xì)胞效應(yīng)仍有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

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Skeletal-related events clinical factors and survival analysis in non-small cell lung cancer patients with bone metastases*

LiQian,HeHao,ZhangZhimin,LanBaohua,YangZhenzhou△

(CancerCenterofResearchInstituteofSurgery,theAffiliatedDapingHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China)

Objective To explore skeletal-related events(SREs) clinical factors and analysis prognosis factors on patients with non-small cell lung cancer(NSCLC) with bone metastases.Methods We collected clinical data of pathology confirmed 383 patients with non-small cell lung cancer between April 2007 and January 2007 in the third affiliated hospital of the third military medical university.It was used to screening for Emission Computed Tomography (ECT) for bone metastases.And then it was need to confirmed for CT,MRI or PET-CT or pathology.Statistics in patients between clinical features and the SREs prediction factor with Univariate and Multivariate.And Kaplan-Meier method analysis of survival in the non-small cell lung cancer patients with bone metastases.Results Out of 383 patients with bone metastases,178 patients with SREs.The incidence was 46.5%.Univariate analysis showed that women,adenocarcinoma,never smoking history,single bone metastases,bisphosphonate therapy,targeted therapy in patients with bone metastases are less likely to have SREs,it was considered statistically significant(P<0.05).Multivariate analysis showed multiple bone metastases and no bisphosphonate therapy is independent risk factors for SREs.Median survival time was 14.5 months in non-small cell lung cancer patients with bone metastases,1 year survival rate was 46.5%,2 years survival rate was 15.9%.The survival analysis shows that more bisphosphonate treatment and bisphosphonate with EGFR-TKI therapy on the prognosis of patients with statistically significance (P<0.05).Conclusion It was likely to occur SREs in NSCLC patients with bone metastases.No bisphosphonate and multiple bone metastases are independent risk factors for SREs.Bisphosphonate treatment may prevent or reduce occur SREs for NSCLC patients with bone metastases,and it may prolong survival,it speculated that bisphosphonate may have resistant NSCLC cell activity.

carcinoma,non-small-cell lung;bone metastases;skeletal-related events

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.05.002

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81101783,81272499)；吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)基金資助項(xiàng)目(320.6799.1132)。 作者簡(jiǎn)介：李錢(1983-)，醫(yī)師，碩士，主要從事NSCLC骨轉(zhuǎn)移防治研究?！?/p>

,E-mail：yangzhenzhou@sohu.com。

R73

A

1671-8348(2015)05-0579-04

2014-10-14

2014-11-25)