楊俊健　王輝　章浩偉

摘 要：按照新版GMP對滴眼劑無菌的要求，結合風險評估手段，對滴眼劑瓶的環(huán)氧乙烷滅菌工藝進行了確認，也探討了取樣點的選擇及取樣頻率設定、趨勢分析和偏差調(diào)查等問題。

關鍵詞：滴眼瓶；醫(yī)療器械；風險管理；過程確認

作為醫(yī)療器械行業(yè)的專用質(zhì)量管理系統(tǒng)，ISO13485：2012規(guī)定了醫(yī)療器械的過程確認要求，同時，2010版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范也將滴眼劑產(chǎn)品劃歸到無菌制劑[1]。滴眼瓶的滅菌方式也發(fā)生了變化，由以前的滴眼劑灌裝過程中的臭氧滅菌轉變成滴眼瓶的制造過程滅菌。按照新版GMP的管理精神要求，滴眼瓶滅菌過程的風險控制及QbD理念，需要對滴眼劑瓶的環(huán)氧乙烷滅菌過程進行過程確認（process validation），文章主要從滅菌的工藝驗證角度介紹醫(yī)療器械企業(yè)如何有效的執(zhí)行滴眼劑環(huán)氧乙烷滅菌的工藝驗證。

1 過程確認的介紹

ISO13485：2003標準規(guī)定：當生產(chǎn)和服務提供過程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗證時，組織應對任何這樣的過程實施確認，這包括僅在產(chǎn)品使用或服務已交付之后才顯現(xiàn)的過程。那么，我們需要理解“過程確認（Process Validation）”這個詞的含義。過程確認時通過提供客觀證據(jù)，認定一個過程生產(chǎn)的產(chǎn)品或結果能始終如一地滿意預定要求。這些“客觀證據(jù)”通常指確認活動的記錄、檢驗結果和確認報告等，也可以包括日常生產(chǎn)過程的質(zhì)量統(tǒng)計數(shù)據(jù)。由于在實際生產(chǎn)過程中，絕大多數(shù)的過程不能被100%核實、查證，大多數(shù)的產(chǎn)品也不能被100%檢驗，因此，過程確認時醫(yī)療器械制造商實施過程控制，確保系統(tǒng)、設備、工藝和產(chǎn)品符合預定要求的重要方法。

對于醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，應認識到過程確認對提高產(chǎn)品質(zhì)量的重要性。除了滿足法規(guī)要求外，通過過程確認，可幫助企業(yè)全面了解設備、系統(tǒng)和過程，提高公司的工藝技術水平及質(zhì)量控制水平，減少廢品和返工，降低生產(chǎn)成本，減少客戶投訴，改善客戶滿意度。

2 環(huán)氧乙烷滅菌過程的確認

過程檢查并確認滅菌器在滿載運行時，滅菌室的溫度均勻性已確認符合產(chǎn)品工藝要求。確定冷點在滅菌過程中能夠將裝載的微生物滅活。因滅菌器的生產(chǎn)過程裝載方式大多數(shù)是滿載，故只做滿載的性能確認。

2.1 環(huán)氧乙烷滅菌過程確認的風險評估

2.2 檢查并確認滅菌器熱分布測試所需儀器儀表精確，在檢定有效期范圍內(nèi)，檢查情況見下表：

2.3 核查驗證中涉及的文件是否已經(jīng)生效，檢查情況見下表：

2.4 滿載熱穿透確認[2]

裝滿車后（負載84箱），包裝形態(tài)為：內(nèi)包裝采用聚乙烯塑料袋、外包裝采用雙楞瓦楞紙箱，紙箱尺寸為610mm×380mm×360mm。

產(chǎn)品擺放要求為：箱與箱及箱與柜壁的間距28mm；箱與箱及箱與柜壁的間距50mm；箱與柜頂?shù)拈g距260mm。

滅菌工藝參數(shù)如下表：

按下圖熱分布方式放置熱電偶探頭，并將探頭包裝袋內(nèi)，按操作規(guī)程進行滅菌，設定滅菌工藝52℃×8h，連續(xù)測定3批次（裝載位置不變），檢查并確認滅菌器在滿載運行時滅菌室內(nèi)的溫度均勻，保溫期內(nèi)最高、最低溫度與平均溫度的差值應≤±10℃，冷點溫度>52℃。運行測定結果見下表。

2.5 生物挑戰(zhàn)性確認

在做滿載熱穿透的同時，將35片生物指示劑一個生物指示劑生產(chǎn)，枯草桿菌的黑色芽胞變種（Atcc9372）其原始微生物含量為1.0×106cfu；）安放在產(chǎn)品相同的小包裝內(nèi)其分布方式參照滿載時溫度確認布點圖。滅菌完畢，取出生物指示管，與一只對照管一起放置恒溫恒濕箱中，按生物指示劑使用說明書中所規(guī)定的培養(yǎng)溫度（30-35℃）、培養(yǎng)時間（24-48小時）進行操作。上述試驗應連續(xù)進行三次，確認滅菌過程的重現(xiàn)性。

生物指示劑培養(yǎng)結果判定標準：經(jīng)過滅菌的生物指示劑如果出現(xiàn)混濁及顏色改變，表明滅菌失敗；如果保持原來的顏色表明滅菌效果達到。作為陽性對照的生物指示劑，經(jīng)培養(yǎng)后顏色改變呈黃色并有混濁，如果以照沒有出現(xiàn)生工，認為測試無效。

結論：通過三批次的產(chǎn)品滅菌工藝驗證，滅菌后的生物指示劑全部為陰性，全周期的產(chǎn)品全部合格，現(xiàn)行的全周期滅菌工藝能夠確保產(chǎn)品的無菌要求。

3 結束語

文章主要做了全周期的環(huán)氧乙烷滅菌工藝的確認，對于半周期的滅菌效果確認和文章確認的方法一樣，故沒有再累述；在環(huán)氧乙烷滅菌的過程中，其滅菌效果的影響因素較多，多數(shù)企業(yè)可能會考慮到環(huán)氧乙烷滅菌器的設備運行，滴眼瓶的包裝形態(tài)等，但對于GMP角度來說，工藝驗證還應當包括了驗證中的文件控制、計量儀器確認、生物指示劑、驗證結果檢測的確認等很多影響因素，對于這些眾多因素可通過風險評估來確定風險類型、風險大小以及采取的降低風險措施，從而更好的保證驗證結果的合規(guī)性；滴眼瓶的環(huán)氧乙烷滅菌過程時，因開展條件所限，環(huán)氧乙烷滅菌器內(nèi)的環(huán)氧乙烷實時濃度通過總體投入量來計算濃度，無法實現(xiàn)像凈化區(qū)內(nèi)在線粒子的在線[3]監(jiān)測。滴眼瓶的環(huán)氧乙烷滅菌后，產(chǎn)品上殘留的環(huán)氧乙烷衰減影響因素和衰減時間需要進一步的進行確認。

參考文獻

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)管理質(zhì)量規(guī)范[S].2012.

[2]GB18279-2000.環(huán)氧乙烷滅菌確認和常規(guī)控制[S].

[3]沈強，等.潔凈室粒子監(jiān)測在線系統(tǒng)設計方案探討[J].信息技術，2010.

作者簡介：楊俊?。?982，1-），男，江蘇南通，本科學歷，藥師，研究方向：食品、藥品、醫(yī)療器械監(jiān)管。

王輝（1981，5-），男，江蘇宿遷，本科學歷，藥師，研究方向：藥品生產(chǎn)質(zhì)量研究。

章浩偉（1970，1-），男，上海，博士學歷，副教授，研究方向：醫(yī)療器械，臨床工程，中醫(yī)工程。