李亮　段鴻飛

結(jié)核病是一種非常古老的傳染病。考古學(xué)家在2 000多年前的古埃及木乃伊身上就發(fā)現(xiàn)存在有骨結(jié)核的病灶。近年來(lái)通過(guò)DNA技術(shù)，發(fā)現(xiàn)結(jié)核病至少已經(jīng)存在1.5萬(wàn)年。古希臘希波克拉底時(shí)期（公元前460～370年），人們使用“Phthisis”或“Consumption”這樣的詞匯來(lái)描述結(jié)核病。希波克拉底認(rèn)為結(jié)核病是當(dāng)時(shí)傳播最廣泛的致死性疾病，他警告他的學(xué)生不要接觸晚期結(jié)核病患者，否則可能導(dǎo)致被感染而最終死亡。1699年，Lucca共和國(guó)（意大利）制定了世界上最早的結(jié)核病預(yù)防法，患者的衣物和寢具必須銷毀。18世紀(jì)歐洲工業(yè)革命時(shí)期發(fā)生結(jié)核病的大流行，當(dāng)時(shí)人們稱之為“白色瘟疫”。1839年，德國(guó)醫(yī)師Johann Lukas Sch nlein 首次將結(jié)核病命名為“Tuberculosis”。

人們對(duì)結(jié)核病病原菌的認(rèn)識(shí)也經(jīng)歷了長(zhǎng)期的過(guò)程。1720年，英國(guó)醫(yī)師Benjamin Marten推測(cè)，結(jié)核病是由“非常小的生物”引起的，一旦進(jìn)入人體，這種小的生物會(huì)產(chǎn)生病灶，進(jìn)而使患者發(fā)病。他大膽地推斷，如果健康人與結(jié)核病患者密切接觸，小生物可以從患者肺部咯出，健康人吸入后就可導(dǎo)致患病。1865年，法國(guó)軍醫(yī)Jean-Antoine Villemin發(fā)現(xiàn)結(jié)核病可以從人傳播到牛，以及從牛傳播到兔。他假設(shè)疾病是由特殊的病原微生物引起的。這個(gè)假設(shè)是對(duì)幾百年來(lái)有關(guān)結(jié)核病病因的顛覆，因?yàn)榇饲叭藗円恢闭J(rèn)為結(jié)核病是自發(fā)產(chǎn)生的。德國(guó)科學(xué)家羅伯特·柯赫是世界“細(xì)菌學(xué)之父”，他通過(guò)染色法找到了結(jié)核病的病因——結(jié)核分枝桿菌。1882年3月24日，時(shí)年38歲的柯赫在柏林生理學(xué)會(huì)晚會(huì)上發(fā)表了歷史性的報(bào)告，首次將結(jié)核病的病因歸于結(jié)核分枝桿菌感染。同年4月10日，他的論文在《柏林醫(yī)學(xué)周報(bào)》發(fā)表，引起醫(yī)學(xué)界的轟動(dòng)。結(jié)核桿菌的發(fā)現(xiàn)是一件值得紀(jì)念的具有里程碑意義的大事。從此，人們同結(jié)核病的斗爭(zhēng)進(jìn)入新時(shí)代。

認(rèn)識(shí)結(jié)核桿菌

人們用肉眼是無(wú)法看到結(jié)核桿菌的，必須借助于顯微鏡，才能發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌。在顯微鏡下，結(jié)核桿菌是一種呈短棒狀、稍彎曲的桿菌。它的個(gè)頭非常小，直徑1～4微米，大概相當(dāng)于人頭發(fā)直徑的1/60。

結(jié)核桿菌喜歡氧環(huán)境 20%～40%氧分壓最適合結(jié)核桿菌生長(zhǎng)。結(jié)核病灶常見于肺上葉也是這一緣故，因?yàn)榉紊先~氧含量高。

結(jié)核桿菌喜歡低溫環(huán)境 研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核桿菌在-8℃～-6℃環(huán)境下存活4～5年，在-40℃環(huán)境下可長(zhǎng)時(shí)間存活。

結(jié)核桿病生長(zhǎng)緩慢 在培養(yǎng)皿上，結(jié)核桿菌14～24小時(shí)才能繁殖一代，而大腸桿菌20分鐘即可繁殖一代。

結(jié)核桿菌具有抗酸性 結(jié)核桿菌不宜著色。但以石碳酸為媒染劑被復(fù)紅染色后，不易為鹽酸乙醇脫色。這一特性被稱為“抗酸性”。這是痰涂片檢查結(jié)核桿菌的理論依據(jù)。

結(jié)核桿菌有“三怕” 一是怕熱。95℃加溫1分鐘，或高壓蒸汽30分鐘即可殺死結(jié)核桿菌。二是怕光。陽(yáng)光直射2～7小時(shí)，紫外線照射10～20分鐘就可殺死結(jié)核桿菌。三是怕酒精。70%～75%酒精浸泡20～30分鐘也可殺死結(jié)核桿菌。如今人們常利用這“三怕”對(duì)結(jié)核病人生活的環(huán)境和使用的物品進(jìn)行消毒，殺滅結(jié)核桿菌。

結(jié)核桿菌要進(jìn)入人體引起發(fā)病，首先需要傳染源。結(jié)核病的傳染源主要是能夠排菌的肺結(jié)核病人。結(jié)核桿菌沒(méi)有運(yùn)動(dòng)能力，要實(shí)現(xiàn)從傳染源排出必須借助“交通工具”。這一交通工具就是飛沫核。結(jié)核病人咳嗽、打噴嚏時(shí)可以產(chǎn)生大量飛沫核，飛沫核直徑大約5微米，結(jié)核桿菌就借助飛沫核被排到空氣中。健康人吸入這樣的空氣，結(jié)核桿菌就進(jìn)入了另一個(gè)人體。

結(jié)核桿菌進(jìn)入人體后，大部分被人體免疫系統(tǒng)殺死，只有少部分結(jié)核桿菌能夠逃避人體免疫系統(tǒng)的“追殺”而在體內(nèi)存活，于是健康人就感染了結(jié)核桿菌。據(jù)研究，健康人吸入結(jié)核桿菌后，僅有30%的可能被感染。

人感染結(jié)核桿菌后是否發(fā)病，取決于人體抵抗力與結(jié)核菌毒力的關(guān)系。若人體抵抗力強(qiáng)而結(jié)核菌毒力弱，結(jié)核桿菌仍可被殺死，人體沒(méi)有任何病變；若人體抵抗力弱而結(jié)核桿菌毒力強(qiáng)，結(jié)核桿菌就會(huì)大量繁殖，人體就會(huì)出現(xiàn)結(jié)核病灶和癥狀，這就是結(jié)核病。還有一種情況是人體抵抗力和結(jié)核桿菌毒力相當(dāng)，人體內(nèi)的結(jié)核桿菌就會(huì)處于“睡覺(jué)”狀態(tài)。但一旦條件合適（如人體抵抗力突然降低），這些“睡覺(jué)”狀態(tài)的結(jié)核桿菌就會(huì)蘇醒而重新繁殖，使人發(fā)病。發(fā)病后的病人就會(huì)成為新的傳染源而傳染更多的人體。研究發(fā)現(xiàn)，若不及時(shí)治療，一個(gè)傳染源可能傳染10～15個(gè)健康人。

許多致病微生物侵襲人體，都有一定的目的性，醫(yī)學(xué)上稱之為“靶器官”，引起相應(yīng)器官或系統(tǒng)的疾病。據(jù)此，人們將致病微生物分為腸道致病菌、呼吸道致病菌等。但結(jié)核桿菌卻對(duì)人體所有的器官和系統(tǒng)均具有侵襲性。雖然結(jié)核桿菌主要侵襲人的肺部，引起肺結(jié)核。但結(jié)核桿菌也可以進(jìn)入人體的血循環(huán)，通過(guò)人體內(nèi)的血行播散，跑到人體的其他部位，引起淋巴結(jié)核、骨結(jié)核、腹腔結(jié)核、生殖系統(tǒng)結(jié)核等。

結(jié)核病的治療

同樣是肺部疾病，肺炎的療程為一周左右，而肺結(jié)核的療程卻至少六個(gè)月。如此長(zhǎng)的療程看似難以令人滿意。但是，對(duì)結(jié)核病而言，目前的方案是幾代科學(xué)家們靈感、汗水、犧牲、奉獻(xiàn)帶給人類的貢獻(xiàn)。

歷史上的結(jié)核病化學(xué)治療——從單藥治療到18個(gè)月療程

在1882年羅伯特·柯赫發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌是結(jié)核病的罪魁禍?zhǔn)浊埃Y(jié)核病患者主要通過(guò)休息、曬太陽(yáng)、補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，依賴人體抵抗力來(lái)對(duì)抗結(jié)核病。結(jié)核桿菌的發(fā)現(xiàn)，使人類同結(jié)核病的斗爭(zhēng)從被動(dòng)防御發(fā)展為主動(dòng)進(jìn)攻，科學(xué)家通過(guò)設(shè)計(jì)化學(xué)合成的藥物來(lái)破壞細(xì)菌結(jié)構(gòu)，殺滅細(xì)菌，使結(jié)核病的治療從此進(jìn)入化學(xué)治療時(shí)代。

世界上第一個(gè)抗結(jié)核藥物鏈霉素在1943年問(wèn)世。用于患者治療后，醫(yī)生觀察到一個(gè)奇怪的現(xiàn)象，與臥床休息的病人相比，使用鏈霉素的患者在治療6個(gè)月后死亡率顯著下降；但在5年后死亡率卻與臥床休息的患者相當(dāng)。為什么一個(gè)有效的藥物在觀察更長(zhǎng)時(shí)間后卻“無(wú)效”呢？通過(guò)對(duì)更多病人的治療和觀察，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，使用鏈霉素后早期消滅了大量的結(jié)核桿菌，患者病情很快減輕；但隨后細(xì)菌在藥物的壓力下出現(xiàn)變異，產(chǎn)生了耐藥菌，藥物對(duì)耐藥菌變得無(wú)能為力，最后導(dǎo)致治療失敗。由此，科學(xué)家們認(rèn)識(shí)到多個(gè)藥物聯(lián)合用藥，應(yīng)作為抗結(jié)核治療的基本原則，以避免單藥治療引起的細(xì)菌耐藥。之后，陸續(xù)出現(xiàn)了其他的抗結(jié)核藥物，到上世紀(jì)六十年代，形成異煙肼、鏈霉素和對(duì)氨基水楊酸聯(lián)合治療方案，結(jié)核病不再是不治之癥。

中國(guó)的結(jié)核病研究者在上世紀(jì)70年代提出了結(jié)核病治療的五大基本原則：早期治療、規(guī)律服藥、藥物聯(lián)合、劑量適當(dāng)、全程治療。其根本目的就在于避免耐藥發(fā)生，降低疾病復(fù)發(fā)。直到今天，這仍然是結(jié)核病化學(xué)治療的基本原則。

現(xiàn)代結(jié)核病化學(xué)治療——療程縮短到6個(gè)月的短程化學(xué)治療

然而，異煙肼、鏈霉素和對(duì)氨基水楊酸聯(lián)合方案也存在缺陷，一是療程長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月，二是鏈霉素需要肌肉注射而使患者不易堅(jiān)持治療。臨床研究發(fā)現(xiàn)，有近半數(shù)的患者由于藥物不良反應(yīng)或用藥不便而中斷治療。到1979年，中國(guó)結(jié)核病患病率仍然高達(dá)837/10萬(wàn)，部分?。ㄗ灾螀^(qū)）結(jié)核病患病率甚至超過(guò)1 000/10萬(wàn)。

在當(dāng)時(shí)的歷史背景下，北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所嚴(yán)碧涯教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)開啟了中國(guó)結(jié)核病短程化學(xué)治療的研究，該團(tuán)隊(duì)也是世界上最早開展短程化學(xué)治療研究的團(tuán)隊(duì)之一。根據(jù)結(jié)核桿菌在體內(nèi)繁殖的特點(diǎn)和藥物的不同特點(diǎn)，她們提出使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的聯(lián)合方案。如果把這個(gè)聯(lián)合方案所用的藥物比作一支向結(jié)核桿菌發(fā)起攻擊的部隊(duì)，那么異煙肼和利福平就是炮兵，能迅速、大量消滅生長(zhǎng)活躍的結(jié)核桿菌，降低病人的傳染性；而利福平和吡嗪酰胺是狙擊手，主要消滅生長(zhǎng)緩慢和偶然繁殖的結(jié)核桿菌，減少病人復(fù)發(fā)的可能；乙胺丁醇則是配合正規(guī)部隊(duì)作戰(zhàn)的游擊隊(duì)，盡管戰(zhàn)斗力不是很強(qiáng)，但通過(guò)協(xié)同作戰(zhàn)減少耐藥性的發(fā)生。這個(gè)方案應(yīng)用于臨床，收到了明顯效果，也是迄今為止抗結(jié)核治療最合理、最有效的方案，治愈率達(dá)到95%以上，不僅把療程縮短至6個(gè)月，而且所有藥物都可以口服，便于患者用藥。同期，英國(guó)、香港等國(guó)家或地區(qū)的研究者也得到類似結(jié)論。由于短程化學(xué)治療療程短、療效好和服藥方便等特點(diǎn)，在基礎(chǔ)條件薄弱的基層也有條件開展，成為結(jié)核病化學(xué)治療劃時(shí)代意義的進(jìn)步。

在過(guò)去30年間，隨著結(jié)核病短程化學(xué)治療的推廣，中國(guó)傳染性肺結(jié)核患病率下降了3/4，結(jié)核病病死率下降超過(guò)4/5。世界衛(wèi)生組織總干事中島宏為此特別指出：“中國(guó)在結(jié)核病控制所做出的努力應(yīng)被視為全世界學(xué)習(xí)的楷模。”目前，科學(xué)家們正在研究更短療程的抗結(jié)核方案。在不久的將來(lái)，有望用更短時(shí)間治愈這個(gè)長(zhǎng)期危害人類健康的頑疾。