王娜娜

制藥工程涵蓋化學(xué)制藥、中藥制藥和生物制藥。由于藥物的純度和雜志含量與其藥效、毒副作用、價(jià)格等息息相關(guān)，所以不論生物制藥、化學(xué)合成制藥與中藥制藥，其制藥過(guò)程均包括原料藥的生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)兩個(gè)階段。

原料藥的生產(chǎn)的第一階段為將基本的原料藥通過(guò)化學(xué)合成（合成制藥）、微生物發(fā)酵或酶催化反應(yīng)（生物制藥）或提?。ㄖ兴幹扑帲┒@得含有目標(biāo)藥物成分的混合物。第二階段主要是采用適當(dāng)?shù)姆蛛x技術(shù)，將反應(yīng)產(chǎn)物或中草藥粗品中的藥物成分進(jìn)行分離純化，使其成為高純度的、符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。

常用的分離技術(shù)有：固液萃取、超臨界流體萃取、反膠團(tuán)萃取、雙水相萃取和沉析等。

固液萃?。汗桃狠腿∈抢萌軇┦构腆w物料中地可溶性物質(zhì)溶解于其中而加以分離地操稱為固液萃取，又稱浸取。水是最常用地一種溶劑，如泡茶、煎中藥和從甜菜中提取糖等。隨著工業(yè)地發(fā)展和人民生活水平地提高，固液萃取地應(yīng)用領(lǐng)域越來(lái)越廣泛，如從植物種子中提取食油，從各種植物中提取中草藥制劑以及生產(chǎn)速溶咖啡、食品調(diào)味料和食品添加劑等。

幾乎所有的固液萃取都要現(xiàn)對(duì)原料進(jìn)行預(yù)處理，一般是將原料粉碎，制成細(xì)粒狀或薄片狀。物料中的有用成分（溶質(zhì)）分散在不溶性固體（擔(dān)體）中，溶劑和溶質(zhì)必須通過(guò)擔(dān)體的細(xì)孔才能將溶質(zhì)轉(zhuǎn)移到固體外的溶液中，傳質(zhì)阻力比較大。固體物料經(jīng)粉碎后，由于和溶劑間的相互接觸面積增大一級(jí)擴(kuò)散距離縮短，使萃取速率顯著提高。擔(dān)過(guò)分的粉碎會(huì)產(chǎn)生粉塵，并在萃取過(guò)程中使固相的滯液量增加，造成固液分離的困難和萃取效率的降低。

選擇溶劑應(yīng)考慮以下原則：（1）溶質(zhì)的溶解度大，以為節(jié)省溶劑用量;（2）與溶質(zhì)之間又足夠大的沸點(diǎn)差，以便于回收利用;（3）溶質(zhì)在溶劑的擴(kuò)散阻力小，即擴(kuò)散系數(shù)大和黏度小;（4）價(jià)廉易得，無(wú)毒，腐蝕性小等。

溶質(zhì)的溶解度一般隨溫度上升而增大，同時(shí)溶質(zhì)的擴(kuò)散系數(shù)液增大。因此，提高溫度可以加快萃取速度;又是溫度克接近溶劑的沸點(diǎn)。但溫度過(guò)高應(yīng)注意諸如蛋白質(zhì)變性等不良現(xiàn)象的產(chǎn)生

超臨界流體萃?。撼R界流體萃取是在較低溫度下，不斷增加氣體的壓力時(shí)，氣體會(huì)轉(zhuǎn)化成液體，當(dāng)溫度增高時(shí)，液體的體積增大，對(duì)于某一特定的物質(zhì)而言總存在一個(gè)臨界溫度（Tc）和臨界壓力（Pc），高于臨界溫度和臨界壓力后，物質(zhì)不會(huì)成為液體或氣體，這一點(diǎn)就是臨界點(diǎn)。再臨界點(diǎn)以上的范圍內(nèi)，物質(zhì)狀態(tài)處于氣體和液體之間，這個(gè)范圍之內(nèi)的流體成為超臨界流體。超臨界流體具有類似氣體的較強(qiáng)穿透力和類似于液體的較大密度和溶解度，具有良好的溶劑特性，可作為溶劑進(jìn)行萃取、分離單體。

用超臨界萃取方法提取天然產(chǎn)物時(shí)，一般用CO2作萃取劑。這是因?yàn)椋?/p>

a） 臨界溫度和臨界壓力低操作條件溫和，對(duì)有效成分的破壞少;

b） CO2可看作是與水相似的無(wú)毒、廉價(jià)的有機(jī)溶劑;

c） CO2在使用過(guò)程中穩(wěn)定、無(wú)毒、不燃燒、安全、不污染環(huán)境且可避免產(chǎn)品的氧化;

d）無(wú)有害溶劑的殘留;

在超臨界狀態(tài)下，CO2具有選擇性溶解。超臨界流體CO2對(duì)低分子、低極性、親脂性、低沸點(diǎn)的成分表現(xiàn)出優(yōu)異的溶解性。對(duì)具有極性集團(tuán)（-OH，-COOH等）的化合物，極性集團(tuán)愈多，就愈難萃取，故多元醇，多元酸及多羥基的芳香物質(zhì)均難溶于超臨界二氧化碳。對(duì)于分子量高的化合物，分子量越高，越難萃取，分子量超過(guò)500的高分子化合物也幾乎不溶。而對(duì)于分子量較大和極性集團(tuán)較多的中草藥的有效成分的萃取，就需向有效成分和超臨界二氧化碳組成的二元體系中加入第三組分，來(lái)改變?cè)瓉?lái)有效成分的溶解度，在超臨界液體萃取的研究中，通常將具有改變?nèi)苜|(zhì)溶解度的第三組分稱為夾帶劑。一般地說(shuō)，具有很好溶解性能的溶劑，也往往是很好的夾帶劑，如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯。

反膠團(tuán)萃取：反膠團(tuán)萃取是一種發(fā)展中的生物分離技術(shù)。反膠團(tuán)萃取的本質(zhì)仍是液-液有機(jī)溶劑萃取，但與一般有機(jī)溶劑萃取所不同的是，反膠團(tuán)萃取利用表面活性劑在有機(jī)相中形成的反膠團(tuán)，從而在有機(jī)相內(nèi)形成分散的親水微環(huán)境，使生物分子在有機(jī)相（萃取相）內(nèi)存在于反膠團(tuán)的親水微環(huán)境中，消除了生物分子，特別是蛋白質(zhì)類生物活性物質(zhì)難于溶解在有機(jī)相中或在有機(jī)相中發(fā)生不可逆變性的現(xiàn)象。

雙水相萃?。簜鹘y(tǒng)的雙水相體系是指雙高聚物雙水相體系，其成相機(jī)理是由于高聚物分子的空間阻礙作用，相互無(wú)法滲透，不能形成均一相，從而具有分離傾向，在一定條件下即可分為二相。一般認(rèn)為只要兩聚合物水溶液的憎水程度有所差異，混合時(shí)就可發(fā)生相分離，且憎水程度相差越大，相分離的傾向也就越大?？尚纬呻p水相體系的聚合物有很多，典型的聚合物雙水相體系有聚乙二醇（PEG）/葡聚糖。

雙水相萃取與水-有機(jī)相萃取的原理相似，都是依據(jù)物質(zhì)在兩相間的選擇性分配。當(dāng)萃取體系的性質(zhì)不同時(shí)，物質(zhì)進(jìn)入雙水相體系后，由于表面性質(zhì)、電荷作用和各種力（如憎水鍵、氫鍵和離子鍵等） 的存在和環(huán)境因素的影響，使其在上、下相中的濃度不同。

沉析：利用沉析劑使所需提取的生化物質(zhì)或雜質(zhì)在溶液中的溶解度降低而形成無(wú)定形固體沉淀的過(guò)程?；驹硎牵焊鶕?jù)各種物質(zhì)的結(jié)構(gòu)差異性來(lái)改變?nèi)芤旱哪承┬再|(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致有效成分的溶解度發(fā)生變化。

沉淀法可以分為：

（1）鹽析法、（2）等電點(diǎn)法、（3）非離子型聚合物沉淀法、（4）聚電解質(zhì)沉淀法、（5）高價(jià)金屬離子沉淀法、（6）有機(jī)溶劑沉淀法、（7）選擇性沉淀法、（8）無(wú)機(jī)鹽沉淀法、（9）有機(jī)鹽沉淀法、（10）親和沉淀法。

其中僅有有機(jī)溶劑沉淀法能適用于抗生素等小分子物質(zhì)，其他方法只適用于蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)。

這些方法中最常用的是鹽析法，其主要方法有：

a .固體加入法（簡(jiǎn)單、易行、大量生產(chǎn)）即Ks鹽析法

在大體積的粗制品溶液中逐步加入固體硫酸銨，當(dāng)加到一定飽和度時(shí)，蛋白質(zhì)便沉淀出來(lái)。

b. 飽和溶液加入法（適用于小體積的抽提液）即β鹽析法

此法脫水沉淀比較溫和，操作是在蛋白質(zhì)溶液中逐步加入預(yù)先調(diào)好pH的飽和硫酸銨溶液，并調(diào)節(jié)溫度。

C.透析鹽析法（可以應(yīng)用但不普遍）

將盛蛋白質(zhì)溶液的透析袋放入一定濃度的大體積鹽溶液中，通過(guò)透析作用改變蛋白質(zhì)溶液中的鹽濃度，此法主要用于試驗(yàn)中。

此外，制藥分離技術(shù)還有很多其他技術(shù)，比如：精餾、膜分離技術(shù)、色譜分離技術(shù)等。

制藥分離技術(shù)是制藥工程不可缺少的重要環(huán)節(jié)，因此掌握各種分離技術(shù)的分離原理、理論基礎(chǔ)、過(guò)程計(jì)算、參數(shù)優(yōu)化、工藝與設(shè)備選擇等。對(duì)于特定的目標(biāo)產(chǎn)物，則要根據(jù)其自身的性質(zhì)以及與其共存的雜志的特性，選擇合適的分離方法來(lái)適應(yīng)大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的需要。