苑富強(qiáng) 李 非

①中國食品藥品檢定研究院 北京 100050

②遼寧省藥械審評(píng)與監(jiān)測(cè)中心 遼寧 沈陽 110003

國務(wù)院650號(hào)令《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》[1]已于2014年發(fā)布，其中要求第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行備案，第二類、第三類產(chǎn)品進(jìn)行注冊(cè)時(shí)要提交臨床評(píng)價(jià)資料，在第十七條—免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二條情形規(guī)定：通過非臨床評(píng)價(jià)能夠證明該醫(yī)療器械安全、有效的。本研究針對(duì)什么是臨床評(píng)價(jià)、如何進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)、其與臨床試驗(yàn)的關(guān)系如何以及醫(yī)療器械法規(guī)全球協(xié)調(diào)工作組(global harmonization task force，GHTF)醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則進(jìn)行介紹，以期對(duì)企業(yè)進(jìn)行注冊(cè)以及國家后續(xù)制定臨床評(píng)價(jià)相關(guān)法規(guī)有所幫助。

1 全球醫(yī)療器械協(xié)調(diào)工作組

GHTF組織的宗旨是努力使各國醫(yī)療器械監(jiān)管的法規(guī)和執(zhí)行趨同，從而實(shí)現(xiàn)醫(yī)療器械產(chǎn)品上市和其他工作互認(rèn)的目的。為達(dá)到這一目的，GHTF綜合美國、日本、歐盟、加拿大、澳大利亞以及巴西等醫(yī)療器械發(fā)達(dá)國家在注冊(cè)管理上的經(jīng)驗(yàn)，并出臺(tái)了一系列指南性文件，從而指導(dǎo)和統(tǒng)一各國的醫(yī)療器械管理。中國于2013年加入了國際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇(international medical device regulators forum，IMDRF)組織，研究和應(yīng)用GHTF指導(dǎo)原則是我國醫(yī)療器械管理邁向國際化的重要步驟[2]。

2 臨床證據(jù)及臨床評(píng)價(jià)等與臨床試驗(yàn)的關(guān)系

臨床證據(jù)是由臨床評(píng)價(jià)報(bào)告以及相應(yīng)的證明文件構(gòu)成。臨床評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)是獲得臨床數(shù)據(jù)，由于器械種類和預(yù)期目的不同，對(duì)臨床數(shù)據(jù)的要求也不同[3-4]。臨床數(shù)據(jù)可以來源于多個(gè)方面，可以在獲得的文獻(xiàn)資料中得到數(shù)據(jù)，也可以從相同產(chǎn)品臨床使用的數(shù)據(jù)中得到，如果不能從文獻(xiàn)資料和其他的方法中得到臨床數(shù)據(jù)，則需要做臨床試驗(yàn)來獲得數(shù)據(jù)以證明產(chǎn)品的安全性和有效性，臨床試驗(yàn)只是臨床數(shù)據(jù)中的一部分(如圖1所示)。

圖1 臨床證據(jù)、臨床評(píng)價(jià)、臨床數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)之間的關(guān)系示圖

(1)臨床數(shù)據(jù)。指醫(yī)療器械臨床使用過程中的安全和(或)性能信息。臨床數(shù)據(jù)包括：本產(chǎn)品上市前和上市后的臨床試驗(yàn)信息；同類產(chǎn)品上市前和上市后的臨床試驗(yàn)信息或書籍文獻(xiàn)中報(bào)道的相關(guān)研究；本產(chǎn)品或同類產(chǎn)品已發(fā)表和(或)未發(fā)表的臨床經(jīng)驗(yàn)資料，以及與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正預(yù)防措施。

(2)臨床評(píng)價(jià)。對(duì)與醫(yī)療器械相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)和分析，以驗(yàn)證醫(yī)療器械產(chǎn)品在其預(yù)期目的下的臨床安全性及有效性。

(3)臨床試驗(yàn)。指在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的受試者群體中進(jìn)行的系統(tǒng)調(diào)查或研究，用于評(píng)價(jià)醫(yī)療器械的安全性和有效性。

(4)臨床證據(jù)。臨床證據(jù)包括臨床評(píng)價(jià)報(bào)告和相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)匯總資料，是設(shè)計(jì)確認(rèn)資料的一種，是注冊(cè)申請(qǐng)人提交注冊(cè)審評(píng)資料中的一份文件，與其他技術(shù)資料一同用于安全有效性評(píng)價(jià)。

3 醫(yī)療器械注冊(cè)的臨床評(píng)價(jià)

臨床評(píng)價(jià)開始之前，需對(duì)照安全有效基本要求清單，按照申請(qǐng)人實(shí)施完成的非臨床證據(jù)和確認(rèn)，明確需要臨床相關(guān)數(shù)據(jù)支持的基本原則，依據(jù)其結(jié)果確定臨床評(píng)價(jià)的目的和內(nèi)容。臨床評(píng)價(jià)應(yīng)由具備適當(dāng)資格的一名或多名人員開展，一般包括法規(guī)事務(wù)專員、產(chǎn)品開發(fā)人員、產(chǎn)品經(jīng)理及醫(yī)學(xué)顧問等，形成臨床評(píng)價(jià)小組。通常評(píng)估小組應(yīng)具備醫(yī)療器械產(chǎn)品的技術(shù)以及其應(yīng)用；研究方法學(xué)(臨床研究設(shè)計(jì)及生物統(tǒng)計(jì)學(xué))；與產(chǎn)品預(yù)期的治療或診斷用途相關(guān)的診斷和管理知識(shí)[2-3]。

臨床評(píng)價(jià)基本過程包括數(shù)據(jù)收集、方案設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析[4-5]。

3.1 數(shù)據(jù)收集

收集與器械基本原則及其預(yù)期用途有關(guān)的合適的臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)的來源包括文獻(xiàn)、臨床經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)[6-8]。

(1)通過文獻(xiàn)搜索獲得的數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)搜索產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可能直接與申報(bào)醫(yī)療器械產(chǎn)品相關(guān)或者是同類對(duì)比產(chǎn)品相關(guān)信息，對(duì)于有些產(chǎn)品，通過文獻(xiàn)搜索產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)將構(gòu)成臨床證據(jù)的大部分。對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，權(quán)衡其在評(píng)價(jià)醫(yī)療器械產(chǎn)品的有效性與安全性方面的作用，即使有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)由于研究設(shè)計(jì)不合理或者分析不充分而不適用于評(píng)價(jià)產(chǎn)品的性能，也仍然可能用于評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性。以文獻(xiàn)數(shù)據(jù)方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，需要提交文獻(xiàn)搜索方案、文獻(xiàn)搜索報(bào)告以及與產(chǎn)品安全有效性相關(guān)適于評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)和其他參考文獻(xiàn)的復(fù)印件。其中，文獻(xiàn)搜索方案應(yīng)包括：所使用的數(shù)據(jù)來源以及選擇的理由；數(shù)據(jù)搜索策略，包括查詢?nèi)掌?、查詢?nèi)藛T、查詢覆蓋期限、數(shù)據(jù)庫來源以及查詢條件等；出版文獻(xiàn)的挑選準(zhǔn)則以及選擇的理由；對(duì)于交叉、多次重復(fù)數(shù)據(jù)的處理策略。

(2)通過臨床經(jīng)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)。臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)主要包括已完成的臨床研究、不良事件數(shù)據(jù)及與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施。①已完成的臨床研究，按照臨床研究的設(shè)計(jì)類型，可分為前瞻性研究、回顧性研究、隨機(jī)對(duì)照研究、非隨機(jī)對(duì)照研究、單組研究以及病例報(bào)告等。注冊(cè)申請(qǐng)人需提供倫理委員會(huì)意見(如適用)、臨床研究方案和臨床研究報(bào)告；②不良事件資料庫，包括注冊(cè)申請(qǐng)人建立的投訴和不良事件資料庫，以及各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的不良事件資料庫，如國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《醫(yī)療器械不良事件信息通報(bào)》、《醫(yī)療器械警戒快訊》，美國食品藥品管理局申請(qǐng)人與用戶機(jī)構(gòu)設(shè)備使用數(shù)據(jù)庫(MAUDE)，英國醫(yī)療器械警報(bào)(MDA)等，注冊(cè)申請(qǐng)人需提供申報(bào)產(chǎn)品在各國的上市時(shí)間、累積銷售量、投訴及不良事件數(shù)量、投訴及不良事件的原因歸類、各類別原因的投訴及不良事件數(shù)量、投訴及不良事件是否與產(chǎn)品有關(guān)等信息，對(duì)于嚴(yán)重不良事件，應(yīng)以列表的形式提供事件描述、原因分析、處理方式和處理結(jié)果等具體信息；③與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施，提供產(chǎn)品在各國銷售期間，與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施(如召回、公告、警告等)的具體信息、采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施等。

(3)通過臨床試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)。以臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，應(yīng)該提供臨床評(píng)價(jià)所需要的有關(guān)設(shè)計(jì)、倫理、研究行為、結(jié)果以及法規(guī)規(guī)定的相關(guān)文件。這些文件可能包括：臨床試驗(yàn)方案；臨床試驗(yàn)修改以及修改的基本原理；有關(guān)倫理委員會(huì)的文件、意見以及對(duì)每個(gè)試驗(yàn)場(chǎng)所的評(píng)價(jià)，包括經(jīng)過批準(zhǔn)的同意表格以及患者知情同意書復(fù)印件；病例報(bào)告表格、監(jiān)測(cè)及審查記錄；簽名并注明日期的最終報(bào)告；根據(jù)法規(guī)所要求的批準(zhǔn)及相關(guān)文件。

臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)相比，提供了從大批、不同種類并且更為復(fù)雜的人群和范圍更廣(也許更缺乏經(jīng)驗(yàn))的最終用戶獲得的真實(shí)數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)對(duì)于識(shí)別較為少見但更為嚴(yán)重的醫(yī)療器械相關(guān)的不良事件尤為重要。其提供了安全有效性的長(zhǎng)期信息，并了解最終用戶的需求。同時(shí)，對(duì)于那些低風(fēng)險(xiǎn)、不大可能成為科學(xué)文獻(xiàn)報(bào)告或者臨床研究對(duì)象的醫(yī)療器械，是主要的臨床數(shù)據(jù)來源[9-11]。

3.2 臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)方案包含關(guān)于研究設(shè)計(jì)的重要信息，如患者的挑選與分配、參與人員與研究人員的盲蔽方法、治療效果的評(píng)價(jià)方法，這些信息很可能屬于重要的偏差來源。同時(shí)，臨床試驗(yàn)應(yīng)包括患者隨訪、統(tǒng)計(jì)分析的措施以及記錄結(jié)果的方法，這些因素都可能影響到結(jié)果的質(zhì)量、完整性以及意義。通過審查臨床試驗(yàn)方案、其修改意見以及最終報(bào)告，審評(píng)人員將能夠掌握以下情況：試驗(yàn)按計(jì)劃實(shí)施的程度；如果出現(xiàn)與原始方案有偏離，該偏離對(duì)產(chǎn)生數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性的影響；在研究中對(duì)器械安全有效性所采取的干預(yù)措施。

3.3 數(shù)據(jù)分析

(1)數(shù)據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)。不同質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)具有不同的證據(jù)強(qiáng)度，建議將納入分析的臨床數(shù)據(jù)按照公認(rèn)的臨床證據(jù)水平評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(如牛津循證醫(yī)學(xué)中心制定的臨床證據(jù)水平評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等)進(jìn)行分級(jí)。部分臨床數(shù)據(jù)由于研究設(shè)計(jì)缺陷等原因而不適于進(jìn)行產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)，仍可能適用于產(chǎn)品的安全性評(píng)價(jià)。

(2)數(shù)據(jù)集的建立。根據(jù)數(shù)據(jù)類型、數(shù)據(jù)質(zhì)量的不同，可將收集的臨床數(shù)據(jù)歸納成多個(gè)數(shù)據(jù)集。注冊(cè)申請(qǐng)人亦可根據(jù)不同的評(píng)價(jià)目的分別建立數(shù)據(jù)集，如某些產(chǎn)品的臨床性能和(或)安全性存在人種差異，為評(píng)價(jià)中國人群使用該產(chǎn)品的安全性和(或)有效性，可建立中國人群的數(shù)據(jù)集。

(3)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。需選擇合適的數(shù)據(jù)分析方法對(duì)不同的數(shù)據(jù)集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，多個(gè)研究結(jié)果組成的數(shù)據(jù)集的分析方法包括定性分析和定量分析。對(duì)于設(shè)計(jì)、適用范圍相對(duì)成熟、風(fēng)險(xiǎn)程度相對(duì)較低的申報(bào)產(chǎn)品，對(duì)定量分析的需要程度可相對(duì)較低。

(4)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)。綜合不同數(shù)據(jù)集的分析結(jié)果，評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的差異性是否影響產(chǎn)品的安全有效性。

4 臨床評(píng)價(jià)報(bào)告

臨床評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)概述評(píng)價(jià)的目的和內(nèi)容、申報(bào)產(chǎn)品臨床文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)收集分析資料、有針對(duì)性的中國境內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)資料、評(píng)價(jià)和分析過程以及評(píng)價(jià)器械安全有效性的結(jié)論[12]。臨床評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)包含足夠的信息，并可以作為單獨(dú)文件供第三方單位審閱。報(bào)告應(yīng)至少包括：該醫(yī)療器械設(shè)計(jì)技術(shù)、預(yù)期用途以及申明所具有的安全及有效性能；所評(píng)價(jià)的臨床數(shù)據(jù)的性質(zhì)和程度范圍；引用的信息(公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)和(或)臨床數(shù)據(jù))如何證明該評(píng)價(jià)器械的臨床安全有效性。

臨床評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)由生產(chǎn)廠商的評(píng)估人簽名、注明日期并附上生產(chǎn)廠商選擇評(píng)估人的理由。同時(shí)應(yīng)注意，報(bào)告內(nèi)容的詳細(xì)程度可視臨床評(píng)價(jià)的范圍而有所不同。例如，如果生產(chǎn)廠商依賴的是對(duì)照器械的臨床數(shù)據(jù)，而該器械又屬于先前臨床評(píng)價(jià)的對(duì)象(生產(chǎn)廠商持有該器械的評(píng)價(jià)報(bào)告)，很可能會(huì)交叉引用先前臨床評(píng)價(jià)報(bào)告的數(shù)據(jù)摘要與分析章節(jié)，同時(shí)該報(bào)告也將成評(píng)價(jià)器械臨床依據(jù)的一部分。

5 注冊(cè)審查中GHTF臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則

通過以上分析，GHTF臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則是從風(fēng)險(xiǎn)角度，對(duì)產(chǎn)品的臨床風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，包括了臨床文獻(xiàn)綜述、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)。結(jié)合我國實(shí)際情況，可通過下述方式在注冊(cè)審查中應(yīng)用GHTF臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則[13-15]。

5.1 明確臨床評(píng)價(jià)的定義

2004年《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》中提出了臨床試驗(yàn)和臨床驗(yàn)證、臨床試用的概念，結(jié)合近10年來的管理情況，這些概念與國際上的理念以及藥品GCP并不統(tǒng)一；另外未能對(duì)臨床試驗(yàn)的規(guī)范和執(zhí)行起到應(yīng)有的作用。建議參照GHTF臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則，明確臨床評(píng)價(jià)的定義，代替臨床試驗(yàn)在法規(guī)中的表述，并在立法層面予以明確。應(yīng)明確醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)是指申請(qǐng)人通過臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)及臨床試驗(yàn)等信息對(duì)產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)的過程。

5.2 制定臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則

醫(yī)療器械實(shí)行分類管理模式。對(duì)臨床評(píng)價(jià)資料的審查機(jī)構(gòu)有總局審評(píng)中心、全國31個(gè)省級(jí)機(jī)構(gòu)，為統(tǒng)一臨床的評(píng)價(jià)方法、尺度，實(shí)現(xiàn)醫(yī)療器械注冊(cè)的公平原則，制定臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則。在指導(dǎo)原則的制定過程中，應(yīng)充分研究GHTF的指導(dǎo)原則，引入文獻(xiàn)評(píng)價(jià)、臨床證據(jù)等科學(xué)管理理念，提高我國的臨床評(píng)價(jià)質(zhì)量，為進(jìn)一步保障醫(yī)療器械安全、有效打好基礎(chǔ)。

6 結(jié)語

臨床評(píng)價(jià)是醫(yī)療器械設(shè)計(jì)開發(fā)確認(rèn)的組成部分，是醫(yī)療器械注冊(cè)監(jiān)管中重要的手段。在新的醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法中引入的臨床評(píng)價(jià)的理念，以此來減少不必要的臨床試驗(yàn)。然而，產(chǎn)品評(píng)價(jià)范圍、如何評(píng)價(jià)以及如何界定臨床評(píng)價(jià)能否滿足要求依然是擺在國家監(jiān)管部門的重要課題。

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