樓曉清應 茵

·調(diào)查研究·

吉非替尼與多西他賽治療非小細胞肺癌比較的Meta分析

樓曉清1應 茵2

非小細胞肺癌；吉非替尼；多西他賽；Meta分析

肺癌是嚴重危害人類健康和生命的惡性腫瘤，居惡性腫瘤死因的第一位[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的80%以上，而晚期NSCLC仍然是不可治愈的疾病[2]。作為NSCLC的標準二線治療，多西紫杉醇與異環(huán)磷酰胺、長春瑞濱或最佳支持治療（BSC）相比，均可明顯延長中位生存期，但Ⅲ～Ⅳ度血液學毒性明顯[3-4]。培美曲塞作為二線治療藥物與多西紫杉醇相比，療效相當而毒性明顯減少，但仍是細胞毒性藥物[5]。一系列臨床試驗的結(jié)果亦顯示，化療對晚期或復發(fā)的非小細胞肺癌有效率只有20%～40%，1年生存率僅為35%～45%[6-8]。吉非替尼（gefitinib）是一種口服的分子靶向治療藥物，能夠通過靶向抑制表皮生長因子受體上特定的酶，從而阻斷腫瘤細胞生長[9]。目前吉非替尼已較多應用于臨床，但仍存在較大爭議。因此，本研究利用Meta分析的方法來評價吉非替尼與傳統(tǒng)治療藥物多西他賽治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型：吉非替尼與多西他賽兩種藥物治療非小細胞肺癌（NSCLC）隨機對照試驗的比較；②研究對象：非小細胞肺癌患者，至少接受過1個療程的化療，肝腎功能、血液學、心電圖無明顯異常者；③干預措施：吉非替尼Vs多西他賽，不限制吉非替尼和其它藥物的劑量和療程。④結(jié)局指標：主要的測量指標有：中位生存時間（media survival）、1年生存率（1-year survival rate）、完全緩解率（complete response，CR）、部分緩解率（partial response，PR）、總有效率（overall response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、TOI（trial outcome index）改善率和中性粒細胞減少發(fā)生率（neutropenia）。

1.2 排除標準 ①非臨床隨機對照試驗；②非肺癌方面的研究；③失訪率＞20%，接受其他抗癌治療；④研究數(shù)據(jù)描述不清；⑤數(shù)據(jù)重復報道的取樣本量較大的一篇。

1.3 文獻檢索 中文以多西紫杉醇、多西他賽（多西紫杉醇）、泰素帝、吉非替尼、非小細胞肺癌等為主題詞在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、和萬方數(shù)據(jù)庫中檢索。英文以“Non-small cell lung cancer”、“NSCLC”、“gefitinib”、“irressa”、“docetaxel”在PubMed、Medline和ISI數(shù)據(jù)庫中檢索。檢索時間的最后期限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2014年8月。未限定語種，對納入文獻的參考文獻我們進行了擴大檢索。

1.4 資料提取 由兩名研究人員獨立瀏覽標題及摘要選擇相關(guān)文獻，然后下載并閱讀相關(guān)的全文，根據(jù)上述納入標準對文獻的研究設(shè)計、納入患者、干預措施及觀察結(jié)果進行評價，篩選相關(guān)的臨床隨機對照試驗。如遇分歧請有關(guān)專家解決。提取的數(shù)據(jù)主要包括：第一作者、發(fā)表年份、中位生存時間、1年生存率、部分緩解率、總有效率、疾病控制率、TOI改善率、和中性粒細胞減少發(fā)生率。

1.5 文獻質(zhì)量評價 綜合Jadad隨機對照試驗評分法和Cochrane評價手冊Handbook4.2.6中隨機對照試驗質(zhì)量標準進行文獻質(zhì)量評價，主要的評價項目如下：①隨機方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④有無失訪或退出，如有，是否采用意向治療分析（ITT）。

1.6 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)應用Stata9.0統(tǒng)計軟件進行Meta分析，計數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%CI為療效分析統(tǒng)計量。首先通過計算Q統(tǒng)計量及I2值（P＜0.10或者I2＞50%提示有異質(zhì)性）分析各研究間的異質(zhì)性選用相應的數(shù)據(jù)合并方法[10-11]，若各研究間無顯著異質(zhì)性則采用固定效應模型（fixed effectsmodel，F(xiàn)EM）進行數(shù)據(jù)合并[12]，否則采用隨機效應模型（random effects model，REM）[13]。利用Begg’s漏斗圖和Egger’s檢驗兩種方法來評估發(fā)表偏倚[14-15]。若存在發(fā)表偏倚采用非參數(shù)“DuvalandTweedie”修補法進行檢驗[16]。敏感性分析采用逐一剔除單個研究和排除小樣本的研究進行檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 Meta分析結(jié)果

2.1.1 中位生存時間 11個研究[17-27]報道，兩種藥物的中位生存時間（7.6 vs 8.0個月，P＞0.05；68周vs 70周，P＞0.05；7.1個月vs 6.9個月，P＞0.05；6.3個月vs 6.1個月，P＞0.05；6.9個月vs 6.45個月，P＞0.05；17.5個月vs 26.8個月，P＞0.05；7.2個月vs 6.8個月，P＞0.05；11.0個月vs 14.0個月，P＞0.05；11.5 vs 14.0個月，P＞0.05；7.5 vs 7.1個月，P＞0.05），均未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學意義，表明吉非替尼組和多西他賽組對患者的中位生存時間影響是無差別的。

2.1.2 1年生存率 7個研究報道了1年生存率[17-19，21-25]，合計樣本量為2293例非小細胞肺癌患者。異質(zhì)性檢驗的結(jié)果（Q=3.91，P=0.688；I2=0.0%）顯示沒有異質(zhì)性，采用固定效應模型進行合并分析。合并結(jié)果為：OR=0.91，95%CI=0.77-1.08（圖1），提示吉非替尼組與多西他賽組相比較患者的1年生存率沒有差別。

圖1 1年生存率森林圖

2.1.3 部分緩解率 7個研究報道部分緩解率[19-23，25-26]，合計樣本量為470例非小細胞肺癌患者。異質(zhì)性檢驗的結(jié)果（Q=5.39，P=0.495；I2=0.0%）顯示沒有異質(zhì)性，采用固定效應模型進行合并分析。合并結(jié)果為：OR=1.65，95%CI=1.04-2.63，有統(tǒng)計意義。然而當文獻[20]被排除時，其結(jié)果為：OR=1.30，95%CI= 0.79-2.13（圖2），提示吉非替尼組與多西他賽組相比較患者的部分緩解率沒有差別。

2.1.4 總有效率 12個研究報道總有效率[17-28]，合計樣本量為2697例非小細胞肺癌患者。異質(zhì)性檢驗的結(jié)果：Q=15.55，P=0.159；I2=29.3%，顯示研究間無異質(zhì)性，采用固定效應模型進行合并分析。合并結(jié)果為：OR=1.69，95%CI=1.34-2.12（圖3），暗示吉非替尼組治療非小細胞肺癌的總有效率高于與多西他賽組。

圖2 部分緩解率森林圖

圖3 總有效率森林圖

2.1.5 疾病控制率 8個研究報道總有效率[18-19，16-26]，合計樣本量為944例非小細胞肺癌患者。異質(zhì)性檢驗的結(jié)果：Q=2.80，P=0.903；I2=0.0%，顯示研究間無異質(zhì)性，采用固定效應模型進行合并分析。合并結(jié)果為：OR=1.16，95%CI=0.89-1.52（圖4），提示吉非替尼組與多西他賽組相比較患者的疾病控制率沒有差別。

圖4 疾病控制率森林圖

2.1.6 TOI改善率 9個研究報道總有效率[17-18，21-24，27-29]，合計樣本量為2389例非小細胞肺癌患者。異質(zhì)性檢驗的結(jié)果：Q=10.03，P=0.263；I2=20.2%，顯示研究間無異質(zhì)性，采用固定效應模型進行合并分析。合并結(jié)果為：OR=2.43，95%CI=1.95-3.03（圖5），提示吉非替尼組治療非小細胞肺癌的TOI改善率高于與多西他賽組。

圖5 TOI改善率森林圖

2.1.7 中性粒細胞減少發(fā)生率 7個研究報道了總有效率[17-18，20，22-23，25，27]，合計樣本量為 2387例非小細胞肺癌患者。異質(zhì)性檢驗的結(jié)果，Q=52.92，P＜0.001；I2=88.7%，顯示研究間有極大的異質(zhì)性，因此，此時不能進行合并分析。當我們排除文獻[11]，異質(zhì)性為：Q= 5.48，P=0.360；I2=8.8%，此時我們采用固定效應模型，合并的結(jié)果為：OR=0.03，95%CI=0.02-0.06（圖6）。吉非替尼組治療非小細胞肺癌的中性粒細胞減少發(fā)生率低于與多西他賽組。受性優(yōu)于多西紫杉醇組。另外，有研究認為EGFR高表達也被認為是吉非替尼敏感的一個因素[32]，INTEREST試驗結(jié)果卻未能證明EGFR高表達者對吉非替尼更敏感[8]，當然也有不同的研究結(jié)果[33]。有關(guān)EGFR突變與病例特點的研究也有文獻報道[34-35]，它們與吉非替尼療效之間的關(guān)系有待進一步研究。

圖6 中性粒細胞減少發(fā)生率森林圖

綜上所述，盡管吉非替尼治療非小細胞肺癌有一定的優(yōu)勢，能夠作為非小細胞肺癌治療的常規(guī)藥物。但是由于吉非替尼的使用受經(jīng)濟條件等影響，且本研究納入文獻的質(zhì)量參差不齊，因此，吉非替尼的臨床應用仍然需高質(zhì)量的臨床研究和經(jīng)濟學的評價支持。

2.2 發(fā)表偏倚 我們采用Begg’s漏斗圖和Egger’s檢驗來研究發(fā)表偏倚，研究結(jié)果顯示不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

由于人類上皮細胞系腫瘤都顯示表皮生長因子受體（EGFR）家族的功能激活，且EGFR的高表達與肺癌的惡性程度和不良預后密切相關(guān)[30]。因此，EGFR是一個重要的分子靶點。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）成為近年來肺癌治療的研究熱點。吉非替尼（Gifitinib，易瑞沙Iressa）就是一種用于治療非小細胞肺癌的分子靶向藥物，吉非替尼能夠與EGFR細胞內(nèi)的ATP結(jié)合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR的信號傳導通路，阻礙腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導腫瘤細胞的凋亡[31]。

本研究結(jié)果顯示，吉非替尼治療非小細胞肺癌與多西他賽相比，吉非替尼可以提高非小細胞肺癌患者的總有效率（OR=1.69，95%CI=1.34-2.12）、TOI改善率（OR=2.43，95%CI=1.95-3.03）。但由于完全緩解、部分緩解、總有效率和生活質(zhì)量等指標受觀察者的主觀因素影響比較大，所以我們不能排除選擇偏倚的存在，因此仍需高質(zhì)量的研究證明其有效性。本研究也發(fā)現(xiàn)吉非替尼治療非小細胞肺癌與多西他賽相比，降低了中性粒細胞減少發(fā)生率（OR=0.03，95% CI=0.02-0.06），顯示吉非替尼治療非小細胞肺癌的安全性及耐受性優(yōu)于多西紫杉醇組。而且在所入選的研究中大部分研究都證實了吉非替尼安全性及耐

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（收稿：2014-09-26 修回：2014-12-24）

浙江省中西醫(yī)結(jié)合學會科研項目（No.2013LYZD009）

1浙江省慈溪市人民醫(yī)院臨床藥學室（慈溪 315300）；2浙江省立同德醫(yī)院臨床藥學室（杭州 310012）

應茵，Tel：13858024909；E-mail：kingadams@163.com