艾靜文 阮巧玲 張文宏

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·綜述·

結(jié)核分枝桿菌潛伏感染預(yù)防性治療的進(jìn)展

艾靜文 阮巧玲 張文宏

結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)的預(yù)防性治療在結(jié)核病防治中扮演著重要角色。使用腫瘤壞死因子拮抗劑(tumor necrosis factor antagonist, TNF antagonist)的患者、人類獲得性免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染者、活動性結(jié)核病的密切接觸者等高危人群中的LTBI者接受積極的預(yù)防性治療可以降低結(jié)核病發(fā)病率。國際上目前推薦的LTBI常規(guī)治療方案為9個月的異煙肼治療方案(9INH)。其他治療方案還包括6個月的異煙肼治療方案(6INH)，4個月利福平治療方案(4RFP)，3個月利福平+異煙肼治療方案[3(RFP+INH)]，以及3個月的利福噴丁+異煙肼治療方案[3(Rft+INH)]等。在中國，LTBI者基數(shù)較大，盡早開展我國LTBI者預(yù)防性治療對于控制結(jié)核病疫情有著積極意義。但中國耐藥人數(shù)已是世界第一，對于預(yù)防性抗結(jié)核治療的人群限定需更慎重，避免進(jìn)一步增加耐藥率。

潛伏性結(jié)核/藥物療法； 潛伏性結(jié)核/預(yù)防和控制； 臨床方案

結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)感染是一個慢性免疫病理狀態(tài)，感染Mtb后可出現(xiàn)3種結(jié)局：Mtb被清除；Mtb呈現(xiàn)明顯的復(fù)制并出現(xiàn)臨床癥狀，臨床稱為活動性結(jié)核病；Mtb被控制但未被清除，呈休眠狀態(tài)，即結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)，此時機(jī)體不表現(xiàn)出臨床癥狀但又不能將其徹底清除。但當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)免疫力低下時，Mtb能被重新激活并復(fù)制，發(fā)展成為活動性結(jié)核病并成為新的傳染源。據(jù)WHO估計，全世界約有20億例LTBI者[1-2]，其中5%～10%會在其一生中發(fā)展為活動性結(jié)核病[3]。因此，對于LTBI者早期進(jìn)行預(yù)防性治療，能夠大大降低其發(fā)展成為活動性結(jié)核病的概率，有效控制結(jié)核病傳播。在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，治療活動性結(jié)核病患者仍是控制結(jié)核病傳播的重點(diǎn)；而在結(jié)核病低流行地區(qū)，預(yù)防性治療LTBI者更為重要。目前，LTBI者的預(yù)防性治療研究主要集中于LTBI高危人群的篩查和預(yù)防性治療方案的選擇2個方面。

中國是結(jié)核病高發(fā)國家，年發(fā)病例數(shù)達(dá)100萬例，15歲及以上人群中肺結(jié)核患者約700萬例，而潛伏性結(jié)核感染率高達(dá)44.5%[4]，提示LTBI者在中國人群中所占比重較大。盡早全面開展我國LTBI者的預(yù)防性治療對于控制我國結(jié)核病傳播有著積極意義。

一、LTBI高危人群的篩查

迄今為止，LTBI的診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)。由于LTBI者體內(nèi)Mtb菌量少，因此診斷主要依靠檢測宿主對Mtb感染的特異性免疫反應(yīng)，而不是檢測細(xì)菌本身?，F(xiàn)有的篩查試驗(yàn)有結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)和γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-gamma release assays, IGRAs)，IGRAs包括QuantiFERON-TB Gold和結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)兩種主要的商業(yè)化試劑盒。TST曾是常規(guī)診斷Mtb感染的手段，但其敏感度僅為70%[5]，且無法區(qū)分潛伏性與非潛伏性的感染。IGRAs具有更高的敏感度和特異度，敏感度可超過90%。但基于成本-效益角度考慮，目前TST試驗(yàn)仍是各項(xiàng)臨床研究的主要實(shí)驗(yàn)室診斷手段。但對于接種過卡介苗的大部分中國人來說，TST常呈假陽性結(jié)果，所以IGRAs試驗(yàn)應(yīng)在中國進(jìn)一步推廣。

在普通人群中僅有5%～10% IGRAs試驗(yàn)陽性的患者會在之后發(fā)展為活動性結(jié)核病[3]。所以進(jìn)一步從TST或IGRAs試驗(yàn)陽性人群中篩選出更易發(fā)展為活動性結(jié)核病的高危人群是潛伏性結(jié)核預(yù)防性治療的重點(diǎn)。目前已知的導(dǎo)致潛伏性結(jié)核發(fā)展至活動性結(jié)核病的高危因素包括活動性結(jié)核病密切接觸者、器官移植、透析、人類獲得性免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染、免疫抑制藥物使用等。LTBI者的結(jié)核病發(fā)病率與部分高危因素的相關(guān)性如表1所示。

1. 活動性結(jié)核病密切接觸者：研究表明，近期感染的LTBI者(PPD試驗(yàn)結(jié)果在過去2個月內(nèi)由陰轉(zhuǎn)陽)相對于其他LTBI者發(fā)生活動性肺結(jié)核概率會增加15倍[18]，而活動性結(jié)核病的密切接觸者是LTBI近期感染的主要群體。因此，對于活動性肺結(jié)核的密切接觸者，一旦篩查試驗(yàn)陽性，考慮他們是近期感染的可能性就較高。這其中，家庭或?qū)W?；虮O(jiān)獄等環(huán)境的密切接觸者應(yīng)接受LTBI的預(yù)防性治療。而結(jié)核病專科和呼吸科醫(yī)生等密切接觸者，由于接受LTBI的預(yù)防性治療后，他們還要繼續(xù)接觸結(jié)核病患者，有再次被感染的可能，因此預(yù)防性治療對于這類人群的作用尚不明確。

2. 免疫缺陷患者：因?yàn)楦鞣N病理因素所致的免疫缺陷患者是活動性結(jié)核病的高危人群，包括先天性免疫缺陷患者、HIV感染者、器官移植的患者等。其中，HIV感染致LTBI發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險最高。各類研究報道了HIV感染者的活動性肺結(jié)核發(fā)生風(fēng)險可增加約50～170倍不等[18]，而伴有HIV感染的LTBI者其終生活動性肺結(jié)核發(fā)病風(fēng)險高達(dá)30%，遠(yuǎn)高于HIV陰性者。WHO在2011年發(fā)表的針對HIV流行地區(qū)的指南中強(qiáng)烈推薦對于HIV感染者，不論LTBI篩查試驗(yàn)結(jié)果陽性與否，均應(yīng)進(jìn)行異煙肼(INH)的預(yù)防性治療[19]。

3. 接受免疫抑制藥物治療的患者：近年來，糖皮質(zhì)激素、改善病情抗風(fēng)濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)等免疫抑制藥物均被發(fā)現(xiàn)可增加LTBI者的結(jié)核病發(fā)病率。其中，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)拮抗劑的危險度最高。TNF是機(jī)體對Mtb產(chǎn)生免疫應(yīng)答從而將其清除中的關(guān)鍵因子，也是參與機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要因子[20]。近年來，TNF拮抗劑已成為治療慢性炎癥性疾病的新手段，接受TNF拮抗劑治療的患者其結(jié)核病發(fā)病率增加了1.6～25.1倍[21]。TNF拮抗劑包括TNF單株抗體和TNF可溶性受體，目前國內(nèi)已上市的TNF拮抗劑有英夫利昔單抗、依那西普和阿達(dá)木單抗。上述3類藥物引起的活動性結(jié)核病的發(fā)病率(IR)分別為383/100 000、114/100 000、176/100 000[21]。Solovic等[21]建議LTBI者若需要使用TNF拮抗劑，應(yīng)提前1～2個月進(jìn)行LTBI的預(yù)防性治療。德國和瑞士在指南中建議對IGRAs試驗(yàn)篩查陽性的患者進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防性治療[22-23]。在一項(xiàng)針對將要進(jìn)行TNF拮抗劑治療的西班牙LTBI者的回顧性研究中，沒有完成9個月異煙肼療程(9INH)的預(yù)防性治療組發(fā)生活動性結(jié)核病的概率比完成組高出7倍[24]。美國的一項(xiàng)類似研究表明：同時接受戈利木單抗和異煙肼預(yù)防性治療LTBI的317例患者中，沒有活動性結(jié)核病發(fā)生的患者[25]。國際上目前對于采取何種預(yù)防性治療方案仍無定論，而我國結(jié)核病預(yù)防與管理專家組建議，對存在LTBI的患者，在使用英夫利昔單抗前，先行預(yù)防性抗結(jié)核治療至少4周，但需注意藥物間的相互作用[26]。

表1 TST或IGRAs試驗(yàn)陽性但未接受預(yù)防性治療的受試者的活動性結(jié)核病發(fā)病率危險因素分析

注 QFT-GIT：第三代γ-干擾素釋放試驗(yàn)；TNF：腫瘤壞死因子；TST：結(jié)核菌素試驗(yàn)；表中括號內(nèi)數(shù)值分子為結(jié)核病發(fā)病例數(shù)，分母為試驗(yàn)陽性例數(shù)

其他生物制劑，如IL-6單株抗體、IL-12單株抗體、IL-1β單株抗體、抗CD20單株抗體被普遍認(rèn)為可以增加LTBI者結(jié)核病發(fā)病的風(fēng)險，但仍缺乏具體數(shù)據(jù)。對于使用糖皮質(zhì)激素的患者，其危險度增加2.8～7.7倍不等[27]。對于使用DMARDs進(jìn)行治療的風(fēng)濕病患者，如果存在其他高危因素，那么其結(jié)核病發(fā)病率也將增加，但目前是否需要預(yù)防性治療仍缺乏依據(jù)。

4. 其他相關(guān)疾病患者或其他高危人群：矽肺、糖尿病患者、慢性腎臟病5期需要透析的患者、吸煙者、衛(wèi)生保健工作者結(jié)核病發(fā)病的風(fēng)險均有提高，其中矽肺的危險度最高。目前，國際上尚未達(dá)成共識。一些指南推薦對于這部分人群常規(guī)進(jìn)行LTBI的篩查試驗(yàn)，并對篩查試驗(yàn)陽性的患者進(jìn)行預(yù)防性治療[28-29]。

二、LTBI的預(yù)防性治療方案

關(guān)于LTBI的預(yù)防性治療方案在近幾十年來有了很大進(jìn)展[30-33]。表2列出了WHO、美國胸科協(xié)會(ATS)、美國疾病預(yù)防控制中心(美國CDC)以及《國際結(jié)核病關(guān)懷標(biāo)準(zhǔn)(ISTC)》聯(lián)合推薦的幾種預(yù)防性治療方案。

1. 異煙肼單藥方案：在20世紀(jì)50年代至70年代之間，針對異煙肼治療LTBI展開的多項(xiàng)臨床研究均提示每日或間歇服用異煙肼可以減少活動性結(jié)核病的發(fā)病率[30-31]。對于非HIV感染者，臨床研究發(fā)現(xiàn)12INH或6INH能夠提供更好的保護(hù)作用[32]。Comstock[33]將多個臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)建模分析后，認(rèn)為對于LTBI者，9INH相對于12INH或6INH會有更好的效果。2000年美國ATS發(fā)表的指南中首次將9INH列為了LTBI預(yù)防性治療的首選方案[3]。一項(xiàng)針對腎臟移植患者或腎臟透析患者進(jìn)行的12INH預(yù)防性治療的研究結(jié)果提示，結(jié)核病發(fā)病率相對于安慰劑組差異并沒有統(tǒng)計學(xué)意義。這也是國際上目前惟一一個針對器官移植患者進(jìn)行預(yù)防性治療的臨床研究。在針對HIV感染者的研究中，幾項(xiàng)臨床研究均顯示6～12個月的異煙肼治療可以減少活動性結(jié)核病的發(fā)病率，預(yù)防的效果在各項(xiàng)研究中不盡相同(32%～64%)[40-41]。2個基于多項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析提示對于TST試驗(yàn)陽性的HIV感染者，異煙肼可以顯著降低活動性結(jié)核病的風(fēng)險性，但在高危地區(qū)，活動性結(jié)核病發(fā)病率相應(yīng)增高[42]。一項(xiàng)2011年發(fā)表的針對TST篩查試驗(yàn)陽性的HIV感染者的大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，36INH療程相對于6INH療程可以更有效的減少活動性結(jié)核病的發(fā)病率[35]。目前國際上廣泛認(rèn)可6個月、9個月和持續(xù)性(36個月)異煙肼療程作為LTBI的預(yù)防性治療的方案。然而，在2014年最新發(fā)表的一項(xiàng)針對南非礦工的結(jié)核病預(yù)防性治療的研究表明，9INH組與安慰劑組相比，長期的結(jié)核病發(fā)病率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義[43]。這一結(jié)果也給異煙肼的預(yù)防性治療帶來了挑戰(zhàn)。一個可能的解釋是該研究納入的受試者為所有的礦工人群而非其中的LTBI者，而納入大量的非潛伏性結(jié)核感染者會降低結(jié)核病發(fā)病率從而影響研究結(jié)果。

表2 臨床推薦LTBI預(yù)防性治療療法

注 ART：抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療；ATS：美國胸科協(xié)會：CDC：疾病預(yù)防控制中心；DOT：直接督導(dǎo)治療；INH：異煙肼；RFP：利福平；Rft：利福噴丁

隨著異煙肼在LTBI的預(yù)防性治療中的廣泛運(yùn)用，其不良反應(yīng)也逐漸被人們所關(guān)注。1970—1971年間，美國公共衛(wèi)生中心監(jiān)測了14 000例服用異煙肼的LTBI者，結(jié)果顯示肝炎的發(fā)生率為1%～2.3%[3]。Menzies等[44]報道了9INH可以導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性(3.8%)；其他不良反應(yīng)，如外周神經(jīng)病變等，也被提及。

2. 利福平單藥方案或利福平聯(lián)合異煙肼方案：矽肺是肺結(jié)核的高危因素。在1992年發(fā)表的一項(xiàng)針對香港矽肺患者的臨床隨機(jī)對照研究中，研究人員比較了3個月利福平+異煙肼[3(RFP+INH)]、3個月利福平(3RFP)、6個月異煙肼(6INH)以及安慰劑這四組方案對于活動性肺結(jié)核發(fā)生率的影響。研究發(fā)現(xiàn)安慰劑組5年累積發(fā)病率高于其余3組[安慰劑組：27%；3(RFP+INH)組：16%；6INH組：14%；3RFP組：10%][14]。這一研究首次提示利福平單藥方案和利福平與異煙肼聯(lián)合用藥方案可用于結(jié)核病的預(yù)防性治療。4RFP還被證實(shí)可以減少肝臟毒性，并具有更高的成本-效益優(yōu)勢[45]。而3(RFP+INH)和4(RFP+INH)方案被證實(shí)對于兒童是安全的[39]。2007年一項(xiàng)研究認(rèn)為6INH、3(INH+RFP)、3(INH+RFP+PZA) 3個方案都能減少HIV感染者活動性結(jié)核病的發(fā)病率，但多藥聯(lián)合方案更易產(chǎn)生不良反應(yīng)[37]。而在2011年的一項(xiàng)針對HIV感染者的研究中，3(RFP+INH)方案的預(yù)防性治療效果不優(yōu)于6INH方案[38]。ATS在指南中推薦4個月利福平方案(4RFP)作為那些無法進(jìn)行9INH的患者的替代方案[3]，但其依據(jù)僅源于針對3RFP方案的研究結(jié)果[14]。目前，針對4RFP的方案的2個臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)在進(jìn)行中，臨床試驗(yàn)官網(wǎng)的檢驗(yàn)號(clinicaltrials.gov identifiers)為：NCT00931736、NCT01398618。

3. 利福噴丁聯(lián)合異煙肼方案：長達(dá)3個月，每周1次的利福噴丁+異煙肼方案[3(Rft+INH)]，目前被認(rèn)為最有望取代9INH方案。一項(xiàng)包含7731例非HIV受試者的研究發(fā)現(xiàn)，3(Rft+INH)相對于9INH方案不具有劣勢[46]，此外，前組具有更高的完成率和更低的肝臟毒性作用。這項(xiàng)臨床研究采用的是直接監(jiān)督下的治療(directly observed treatment，DOT)，DOT 對于療程效果的影響仍有待進(jìn)一步觀察。目前，一項(xiàng)針對DOT對于療程的影響的研究正在進(jìn)行(clinicaltrials.gov identifier：NCT01582711)。而在一項(xiàng)針對1148例HIV感染者的研究中，比較了3(Rft+INH)、3(RFP+INH)、6INH、持續(xù)性INH 4個方案的治療效果，結(jié)果顯示各組的效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義[38]。

4. 利福平聯(lián)合吡嗪酰胺方案：另一項(xiàng)針對HIV感染者的LTBI感染的治療方案為2個月的利福平+吡嗪酰胺[2(RFP+PZA)]療程，這一方案已在臨床研究中被證明有效[47-48]，但是2(RFP+PZA)方案很快被發(fā)現(xiàn)可能引起嚴(yán)重的肝臟毒性[49-50]，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。ATS和(或)CDC的指南目前不推薦在LTBI者中使用此方案，若患者對于異煙肼有嚴(yán)重不良反應(yīng)轉(zhuǎn)而接受2 (RFP+PZA)方案治療時，必須在第2、4、6周時接受肝功能的檢測[42]。

雖然3(Rft+INH)和4RFP方案被寄予厚望，但目前沒有證據(jù)證明任何一種治療方案比6INH、9INH方案具有更好的治療效果，所以，也有研究將重點(diǎn)放在幾種方案間的成本-效益的比較。Holland等[51]報道了4RFP相比于9INH方案更具有成本-效益優(yōu)勢，而3(Rft+INH)方案在高危人群中更具有成本-效益優(yōu)勢。

三、國內(nèi)LTBI預(yù)防性治療的現(xiàn)狀

我國建議對將要使用英夫利昔單抗的LTBI感染者，行預(yù)防性治療至少4周。而相繼也有臨床研究證實(shí)了9INH方案對于PPD陽性的HIV感染者具有保護(hù)作用[52]。在一項(xiàng)高校結(jié)核病的研究中，研究者對于PPD硬結(jié)平均直徑≥15 mm的新入學(xué)學(xué)生給予每周2次口服利福噴丁和異煙肼，共3個月的預(yù)防性治療。結(jié)果顯示預(yù)防性治療對發(fā)生結(jié)核病的保護(hù)率為74.8%[53]。在WHO 2011年發(fā)表的《世界耐抗結(jié)核病藥物更新報告》中，中國抗結(jié)核病藥物耐藥率高達(dá)38.8%[54]，而中國人口基數(shù)巨大，中國耐藥人數(shù)實(shí)際已是世界第一。因此，對于預(yù)防性抗結(jié)核治療的人群限定需要更為慎重，避免因?yàn)閿U(kuò)大預(yù)防性治療而進(jìn)一步增加耐藥率。目前，我國推薦對HIV感染者、長期使用免疫抑制劑患者，以及準(zhǔn)備接受TNF-α拮抗劑治療的患者進(jìn)行LTBI的預(yù)防性治療，而對于矽肺患者及活動性結(jié)核病密切接觸者，是否需要預(yù)防性治療仍存在爭議。同時，我國也開展了針對學(xué)校和監(jiān)獄中LTBI的篩查進(jìn)行預(yù)防性治療的研究，正是在人群密集區(qū)，針對結(jié)核病疫情應(yīng)該采取進(jìn)一步控制措施[55-56]。在預(yù)防性抗結(jié)核治療的方案選擇上，9INH方案已被證實(shí)可以應(yīng)用于所有人群并能減少LTBI發(fā)展至活動性結(jié)核病的概率。Khan等[36]2002年在《The New England Journal of Medicine》上發(fā)表了不同藥物對美國移民的LTBI預(yù)防性治療的成本-效益分析，結(jié)果也表明對于中國移民，異煙肼方案相比于利福平單藥和利福平聯(lián)合吡嗪酰胺方案更具有成本-效益性。因此9INH的治療方案可在國內(nèi)推廣。但值得注意的是，Cain等[57]在2008年發(fā)表的針對在美國外出生的美國居民的研究表明，出生于中國、居住在美國的結(jié)核病患者對于異煙肼的耐藥率可達(dá)到16%。而中國異煙肼的耐藥率也很高，因此用異煙肼預(yù)防存在著進(jìn)一步增加耐藥率的危險性。

四、總結(jié)

LTBI的預(yù)防性治療對于控制全世界結(jié)核病發(fā)病率有著積極的意義，篩查出的LTBI的高危人群如果符合預(yù)防性治療的條件，應(yīng)積極予以治療。國際上目前推薦的LTBI的首選治療方案為9INH方案；其他被廣泛認(rèn)可的治療方案有6INH、4RFP、3(Rft+INH)。一些臨床研究報道了4RFP可作為9INH的替代治療方案，而3(Rft+INH)方案則有最好的完成率和不劣于9INH方案的療效。但短程方案的有效保護(hù)期是否能夠達(dá)到和長程方案同樣的效果仍不得而知。我國是結(jié)核病高流行地區(qū)，同時耐多藥結(jié)核病患者的絕對人數(shù)位居世界第一位[1]，因此，限定接受預(yù)防性治療的人群非常關(guān)鍵。未來應(yīng)進(jìn)一步探索適合中國人的抗結(jié)核病藥物，縮短治療療程，降低耐藥率，提高治療依從性，并最終降低結(jié)核病發(fā)病率。

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(本文編輯：郭萌)

Advances in the preventive treatment of latent tuberculosis infection

AI Jing-wen，RUAN Qiao-ling，ZHANG Wen-hong.

Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China

Corresponding author：ZHANG Wen-hong，Email：zhangwenhong@fudan.edu.cn

The prophylactic treatment of latent tuberculosis infection plays an important role in the prevention and treatment of tuberculosis. In recent years, studies have reported that HIV-infected patients, close contacts of active tuberculosis, and patients who use tumor necrosis factor antagonists should take the prophylactic treatment for latent tuberculosis infection. The currently preferred treatment is 9 months of isoniazid therapy (9INH), other regimens includes 6 months of isoniazid therapy (6INH), 4 months of rifampicin therapy (4RFP), 3 months of rifampin + isoniazid program (3(RFP+INH)), 3 months rifapentine + isoniazid program (3(Rft+INH)). In China, due to the large number of latent tuberculosis infection, it is of great importance to launch the preventive treatment. However, the number of drug resistant patients ranked the first in the world, careful evaluation should be conducted in order to avoid the further increase in drug resistance.

Latent tuberculosis/drug therapy； Latent tuberculosis/prevention & control； Clinical protocols

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.01.015

200040 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科

張文宏，Email：zhangwenhong@fudan.edu.cn

2014-08-23)