朱薇珊 張斌

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·論著·

抗結(jié)核藥物治療所致肝損傷的危險(xiǎn)因素及其治療轉(zhuǎn)歸分析

朱薇珊 張斌

目的 探討抗結(jié)核治療導(dǎo)致藥物性肝損傷患者相關(guān)危險(xiǎn)因素及臨床特點(diǎn)。 方法 回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬上海市中山醫(yī)院青浦分院感染科2009年1月1日至2012年12月30日期間721例初治肺結(jié)核患者接受抗結(jié)核治療后導(dǎo)致藥物性肝損傷的發(fā)生情況，并對(duì)其肝病既往史、年齡、性別、痰結(jié)核分枝桿菌、酗酒及營養(yǎng)不良等相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究，并比較有無肝病既往史在臨床癥狀、肝損傷程度、出現(xiàn)異常時(shí)間及其對(duì)抗結(jié)核療程療效的影響。采用SPSS 11.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)采用卡方檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)采用樣本率比較，多因素采用logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果 抗結(jié)核治療后出現(xiàn)藥物性肝損傷共99例，占13.7%(99/721)。單因素分析顯示，既往肝病史[27.5%(39/142)和10.4%(60/579)；χ2=28.16，P<0.01]；年齡[25～歲組：8.0%(25/311)，40～歲組：9.7%(24/248)，60～70歲組：30.9%(50/162)；χ2=28.44，P<0.01]；酗酒[(29.7%(11/37)和12.9%(88/684)；χ2=8.43，P<0.01]；營養(yǎng)不良[19.1%(60/314)和9.6%(39/407)；χ2=13.58，P<0.01]。多因素分析顯示，既往肝病史(Waldχ2=22.994，P<0.01，OR=3.272，95%CI：2.016～5.312)、酗酒(Waldχ2=5.390，P<0.05，OR=2.667，95%CI：1.165～6.103)、年齡(Waldχ2=21.187，P<0.01，OR=2.010，95%CI：1.493～2.706)和營養(yǎng)不良(Waldχ2=4.563，P<0.05，OR=1.692，95%CI：1.044～2.742)是發(fā)生藥物性肝損傷的相關(guān)危險(xiǎn)因素。另外，既往肝病史的患者發(fā)生藥物性肝損傷后肝損傷恢復(fù)時(shí)間[24.2%(15/62)和64.9%(24/37)，χ2=16.054，P<0.01]、化療方案更改[28.6%(16/56)和53.5%(23/43)，χ2=6.325，P<0.05]較沒有既往肝病史的患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 有肝病既往史、老年人、酗酒及營養(yǎng)不良是造成抗結(jié)核藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素，抗結(jié)核治療方案需要根據(jù)病情做及時(shí)調(diào)整，以順利完成化療。

結(jié)核, 肺/藥物療法； 抗結(jié)核藥; 藥物性肝損傷; 危險(xiǎn)因素

抗結(jié)核藥物性肝損傷(drug-induced liver di-sease, DILD)是導(dǎo)致化療中斷的常見原因，如處理不及時(shí)，可危及患者生命。對(duì)于臨床醫(yī)師來說，正確判斷藥物性肝損傷的發(fā)生和發(fā)展，及時(shí)治療藥物性肝損傷是非常關(guān)鍵的。在我國，抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝損傷發(fā)生率較高，約為8%～30%，尤其合并肝臟基礎(chǔ)疾病者為獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[1]，有必要對(duì)其進(jìn)行深入研究。為此，本研究對(duì)2009年1月1日至2012年12月30日上海中山醫(yī)院青浦分院感染科門診診治并隨訪的721例初治肺結(jié)核患者發(fā)生藥物性肝損傷的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究，同時(shí)對(duì)其中出現(xiàn)藥物性肝損傷的99例患者的肝臟臨床特點(diǎn)進(jìn)行了回顧性分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

材料和方法

一、研究對(duì)象

收集2009年1月1日至2012年12月30日上海中山醫(yī)院青浦分院感染科門診診治并隨訪的初治肺結(jié)核患者721例，其中男520例(72.1%)，女201例(27.9%)，平均年齡(42.32±0.54)歲，并對(duì)其中發(fā)生藥物性肝損傷的99例患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行研究。所有患者為門診隨機(jī)收集，均簽署知情同意書，登記留下聯(lián)系方式，并定期門診。

二、方法

1. 診斷標(biāo)準(zhǔn)：營養(yǎng)不良標(biāo)準(zhǔn)[2]為血漿白蛋白(ALB)<35 g/L，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)<18.5，酗酒標(biāo)準(zhǔn)[3]為乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d(白酒75 ml，或1瓶啤酒或半瓶葡萄酒，相當(dāng)于40 g酒精)，超過5年。藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)治療前肝功能包括血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)或堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素正常；(2)應(yīng)用抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)ALT或AST，或ALP，或總膽紅素的一個(gè)或幾個(gè)指標(biāo)大于正常值上限；(3)通過檢測病毒相關(guān)指標(biāo)、服藥史等臨床資料，除外其他原因包括病毒性肝炎復(fù)發(fā)、結(jié)核病本身所致的肝損傷以及其他藥物所致的肝損傷等；(4)停藥或減量后肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)。藥物性肝損傷程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)輕度：血中ALT和(或)ALP增高，但總膽紅素<42.5 μmol/L且凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)<1.5；(2)中度：血中ALT和(或)ALP增高，且總膽紅素≥42.5 μmol/L且INR≥1.5；(3)中至重度：血中ALT、ALP和總膽紅素或INR增高，且需住院治療或因藥物性肝損傷而延長住院時(shí)間；(4)重度：血中ALT和(或)ALP增高，血總膽紅素≥42.5 μmol/L，伴有下列情況之一：①肝功能衰竭，腹腔積液，或肝性腦病；②其他由于藥物性肝損傷導(dǎo)致的其他器官功能衰竭；(5)致死性：死亡或由于藥物性肝損傷導(dǎo)致的肝移植。

2. 臨床檢查項(xiàng)目：所有患者治療前均進(jìn)行肝功能檢查、肝炎病毒血清指標(biāo)[乙型肝炎(簡稱“乙肝”)、丙型肝炎(簡稱“丙肝”)]的測定、肝膽脾B超檢查，抗結(jié)核治療強(qiáng)化期1周后復(fù)查肝功能，鞏固期2周后復(fù)查肝功能。肝功能異常后，再次復(fù)查肝炎病毒血清指標(biāo)、B超。對(duì)于乙肝和丙肝病毒標(biāo)志物陽性者，還需要采用PCR方法檢查乙肝病毒DNA(HBV DNA)和丙肝病毒RNA(HCV RNA)含量。

3. 藥物性肝損傷治療措施：本研究選擇的99例患者在接受抗結(jié)核治療前檢查肝功能均正常，抗結(jié)核治療時(shí)未予保肝治療；對(duì)其在抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)的肝損傷，按照下列方法進(jìn)行了保肝治療：輕度肝損傷患者選用水飛薊賓(江蘇中興藥業(yè)，批號(hào)091003)100 mg/次，3次/d，口服；甘草酸二銨膠囊(正大天晴藥業(yè)，批號(hào)0905202)150 mg/次，3次/d，口服；黃疸茵陳顆粒(上海靜安制藥有限公司，批號(hào)091030-2)1袋/次，3次/d，口服。肝功能中重度以上者給予復(fù)方甘草酸苷(日本米諾發(fā)源制藥，批號(hào)00751)160 mg+5%GS(葡萄糖注射液；浙江天瑞藥業(yè)，批號(hào)0903052)250 ml靜脈滴注，泰特(注射用還原型谷胱甘肽)(意大利福斯卡瑪制藥，批號(hào)38011)1.2 g+5%GS 250 ml靜脈滴注等藥物治療。對(duì)肝功能異常同時(shí)伴有乙肝病毒復(fù)制者，給予核苷類藥物如恩替卡韋(正大天晴藥業(yè)，批號(hào)101101)0.5 mg/次，1次/d，口服，進(jìn)行抗病毒治療。酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝者告知低脂低糖飲食，適當(dāng)給予保肝治療。

4. 抗結(jié)核治療方案調(diào)整：抗結(jié)核治療均給予我國標(biāo)準(zhǔn)一線方案：2S(E)HRZ/4HR [S：鏈霉素(華北制藥，批號(hào)0907102)，0.75 mg/次，1次/d，肌內(nèi)注射；E：乙胺丁醇(上海信誼制藥，批號(hào)090306)，0.75 g/次，1次/d，口服；H：異煙肼(上海信誼制藥，批號(hào)090503)，0.3 g/次，1次/d，口服；R：利福平(上海信誼嘉華制藥，批號(hào)091203)，0.45 g/次，1次/d，口服(體質(zhì)量>50 kg，0.6 g/次，1次/d，口服)；Z：吡嗪酰胺(上海信誼制藥，批號(hào)090306，0.5 g/次，3次/d，口服)。對(duì)于已知肝臟基礎(chǔ)疾病患者或治療過程中出現(xiàn)藥物性肝損傷患者參照文獻(xiàn)[5]的方法進(jìn)行調(diào)整：當(dāng)ALT或AST<3倍正常值上限(ULN)，無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下進(jìn)行保肝治療，化療維持原來方案繼續(xù)治療；當(dāng)ALT或AST≥3倍ULN，有癥狀或血總膽紅素≥3倍ULN，應(yīng)對(duì)化療方案進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，同時(shí)進(jìn)行積極保肝治療做進(jìn)一步觀察。當(dāng)ALT或AST≥5倍ULN，有明顯癥狀或血總膽紅素≥5倍ULN，應(yīng)立即停用抗結(jié)核藥物，進(jìn)行保肝治療，嚴(yán)重肝損傷患者需要住院治療。本研究中，對(duì)于其中56例患者出現(xiàn)輕度肝損傷后，給予積極保肝治療，肝功能改善后，繼續(xù)原來抗結(jié)核治療方案進(jìn)行治療；對(duì)于其中40例肝功能反復(fù)波動(dòng)，而且有加重趨勢的患者，除了積極進(jìn)行保肝治療外，酌情選擇對(duì)肝臟損傷較小的抗結(jié)核藥物組成聯(lián)合方案，利福噴丁(Rft)(四川明欣制藥，批號(hào)090501)替代利福平，0.45 g/次，2次/周，口服(體質(zhì)量>50 kg，0.6 g/次，2次/周，口服)；以左氧氟沙星(Lfx)(北京雙鶴藥業(yè)，批號(hào)090141)替代吡嗪酰胺(PZA)，0.4 g/次，1次/d，口服，均較好完成化療療程；另外有3例經(jīng)過積極保肝治療后，肝功能進(jìn)一步加重，有誘發(fā)重癥肝炎傾向，最終中止化療。

5. 肺結(jié)核療效判定[6-7]：(1)治愈：患者的痰涂片或培養(yǎng)在治療開始時(shí)呈陽性，但在治療最后1個(gè)月內(nèi)及之前至少一次為陰性；(2)治療完成：患者完成了治療，但在治療最后1個(gè)月內(nèi)及之前至少一次痰涂片或培養(yǎng)結(jié)果不是陰性；(3)治療失?。夯颊叩奶低科蚺囵B(yǎng)在治療第5個(gè)月或以后仍為陽性。還有一種情況是在治療當(dāng)中的任何時(shí)點(diǎn)發(fā)現(xiàn)患者感染了耐多藥菌株，不論其是涂陰還是涂陽；(4)死亡：患者在治療過程中死亡；(5)丟失：患者治療中斷連續(xù)2個(gè)月以上；(6)轉(zhuǎn)出：患者被轉(zhuǎn)至另一家登記和報(bào)告單位，其治療轉(zhuǎn)歸未知；(7)治療成功：包括治愈的和完成治療的患者。

6. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 11.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)采用χ2檢驗(yàn)，兩組計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)采用樣本率比較，多因素采用logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素

1. 721例患者藥物性肝損傷單因素分析：抗結(jié)核治療后出現(xiàn)藥物性肝損傷共99例，占13.7%(99/721)。通過對(duì)721例抗結(jié)核治療過程中發(fā)生藥物性肝損傷進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)既往肝病史、老年、酗酒及營養(yǎng)不良者更易發(fā)生藥物性肝損傷，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(既往肝病史：χ2=28.16，P<0.01；老年：χ2=28.44，P<0.01；酗酒：χ2=8.43，P<0.01；營養(yǎng)不良：χ2=13.58，P<0.01)，而性別、糖尿病及是否痰結(jié)核分枝桿菌陽性不是發(fā)生藥物性肝損傷的相關(guān)危險(xiǎn)因素(表1)。

表1 721例抗結(jié)核治療過程中發(fā)生藥物性肝損傷單因素分析結(jié)果

續(xù)表1

2. 多因素logistic回歸分析：采用logistic回歸分析方法對(duì)各相關(guān)影響因素進(jìn)行進(jìn)一步分析(變量賦值表見表2)，年齡、既往肝病史、酗酒及營養(yǎng)不良等因素與發(fā)生藥物性肝損傷密切相關(guān)。通過比較OR值，發(fā)現(xiàn)OR值由高到底依次為既往肝病史、酗酒、年齡及營養(yǎng)不良(表3)。

表2 變量賦值表

二、既往肝病史患者發(fā)生藥物性肝損傷臨床特點(diǎn)

對(duì)99例發(fā)生藥物性肝損傷患者進(jìn)行進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)有肝病既往史的為39例(39.4%)，無肝病既往史的為60例(60.6%)。通過對(duì)其臨床特點(diǎn)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)有既往肝病史的患者發(fā)生藥物性肝損傷后肝損傷恢復(fù)時(shí)間、化療方案更改上較沒有既往肝病史的患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在肝損傷程度、有無臨床癥狀、肝損傷出現(xiàn)時(shí)間上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組無丟失或轉(zhuǎn)出患者，也沒有死亡患者(表4)。

討 論

目前肺結(jié)核多采用聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療，由于每種抗結(jié)核藥物均有不同程度的肝毒性，聯(lián)合應(yīng)用后藥物性肝損傷的發(fā)生率明顯高于單藥應(yīng)用。本研究通過對(duì)門診接受抗結(jié)核治療的721例初治肺結(jié)核患者接受聯(lián)合化療進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其中發(fā)生藥物性肝損傷99例，占13.7%(99/721)，表明肺結(jié)核接受化療后發(fā)生藥物性肝損傷仍然比較常見，因而需要引起臨床醫(yī)生的高度重視。目前對(duì)抗結(jié)核藥物治療后導(dǎo)致藥物性肝損傷方面，國內(nèi)外學(xué)者做了很多研究，認(rèn)為有基礎(chǔ)肝臟疾病的患者，尤其是老年、兒童、消瘦、低蛋白血癥、肺部病灶嚴(yán)重及血行播散性肺結(jié)核是發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的高危因素[8]，因?yàn)楹喜⑦@些危險(xiǎn)因素的患者接受化療后容易發(fā)生肝臟藥物蓄積[9-10]，并出現(xiàn)肝細(xì)胞代謝異常，使肝臟進(jìn)行藥物代謝的能力明顯下降，容易誘發(fā)或加重肝損傷[11-12]。而且發(fā)生肝損傷后患者恢復(fù)時(shí)間偏長。本研究通過對(duì)721例抗結(jié)核治療過程中發(fā)生藥物性肝損傷進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)既往肝病史、老年、酗酒及營養(yǎng)不良者更易發(fā)生藥物性肝損傷，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而性別、糖尿病及是否痰結(jié)核分枝桿菌陽性不是發(fā)生藥物性肝損傷的相關(guān)危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步采用logistic回歸分析方法對(duì)各相關(guān)影響因素進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)OR值由高到底依次為既往肝病史、酗酒、年齡及營養(yǎng)不良。綜合單因素和多因素分析結(jié)果，認(rèn)為既往肝病史、酗酒、年齡及營養(yǎng)不良是抗結(jié)核治療后導(dǎo)致藥物性肝損傷的高危險(xiǎn)因素，尤其是有既往肝病史者更易發(fā)生藥物性肝損傷。另外，既往肝病史的患者發(fā)生藥物性肝損傷后肝損傷恢復(fù)時(shí)間[24.2%(15/62)和64.9%(24/37)，χ2=16.054，P<0.01]、化療方案更改上[28.6%(16/56)和53.5%(23/43)，χ2=6.325，P<0.05]較沒有既往肝病史的患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在肝損傷程度、有無臨床癥狀、肝損傷出現(xiàn)時(shí)間及抗結(jié)核療效上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組無丟失或轉(zhuǎn)出患者，也沒有死亡患者。

表3 721例抗結(jié)核治療過程中發(fā)生藥物性肝損傷多因素logistic回歸分析

表4 發(fā)生藥物性肝損傷患者肝病既往史的臨床特點(diǎn)比較

注a：因治療失敗例數(shù)過少，故未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究對(duì)99例發(fā)生藥物性肝損傷患者及時(shí)采取了保肝治療，同時(shí)及時(shí)調(diào)整化療方案，均較好完成化療，未出現(xiàn)死亡患者。因而臨床醫(yī)生只要做到早期診斷和治療，在積極保肝治療的同時(shí)，是能夠較好完成化療的。主要體會(huì)如下：(1)對(duì)接收抗結(jié)核治療的每一例患者在治療前除了進(jìn)行仔細(xì)的醫(yī)學(xué)檢查外，還需要全面了解既往史、個(gè)人生活習(xí)慣及家族史等；(2)在病情判斷上除了重視檢查結(jié)果外，還需要重視患者的臨床表現(xiàn)，尤其是否出現(xiàn)乏力、納差及尿黃等肝病表現(xiàn)，但是另外一方面，在本研究中也發(fā)現(xiàn)，有無既往肝病史患者發(fā)生藥物性肝損傷后出現(xiàn)臨床不適表現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[42.1%(8/19)和38.8%(31/80)，χ2=0.0724，P>0.05 ]，表明患者發(fā)生肝損傷后往往臨床表現(xiàn)并不典型，這與國內(nèi)學(xué)者報(bào)道結(jié)果一致[13]，因而需要更加重視定期檢查肝功能指標(biāo)，以便對(duì)病情做出及時(shí)準(zhǔn)確的判斷；(3)做好患者的健康宣教工作，告知患者在化療期間，需要注意休息，飲食清淡，加強(qiáng)營養(yǎng)及戒酒；(4)在發(fā)生肝損傷時(shí)間的判斷上，本研究發(fā)現(xiàn)在不同時(shí)間段均有發(fā)生可能，需要全程重視，這點(diǎn)與國內(nèi)學(xué)者報(bào)道略有不同[14]。本研究僅僅對(duì)抗結(jié)核初治患者出現(xiàn)肝損傷的初步相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，而且在既往肝病的種類、肝病病情判斷的其他相關(guān)指標(biāo)，如HBV、HCV病毒含量、凝血酶原時(shí)間及血常規(guī)等指標(biāo)情況還需要做細(xì)化研究，筆者將在后續(xù)研究中做進(jìn)一步完善。

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(本文編輯：郭萌)

Preliminary clinical study on the related factors in drug-induced liver injury of anti-TB patients

ZHU Wei-shan, ZHANG Bin.

Department of Infection Disease of Qingpu Branch of Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 201700, China

ZHANG Bin, Email: zhxy2010@163.com

Objective To explore the related factors and clinical characteristics of liver injury in anti-TB patients. Methods The incidence of liver injury in 721 new tuberculosis (TB) cases received treatment from January 1, 2009 to December 30, 2012 in the Department of Infection Disease of Qingpu Branch of Zhongshan Hospital was calculated, the history of liver diseases, age, gender, status of sputumMycobacteriumtuberculosis, history of alcoho-lism, malnutrition, and other related factors were studied and the clinical symptoms, liver damage degree, time of abnormal with/without history of liver diseases were compared and the influences to anti-TB treatment were analyzed as well. SPSS 11.0 was used for data analysis. Theχ2test and logistic method were used in the comparison of categorical variables,P<0.05 was considered statistically significant. Results Ninety-nine cases of drug-induced liver injury were diagnosed in 721 patients, accounting for 13.7% (99/721). History of liver diseases (27.5% (39/142) vs 10.4% (60/579),χ2=28.16,P<0.01), age (25- age group: 8.0% (25/311), 40- age group: 9.7% (24/248), 60-70 age group: 30.9% (50/162);χ2=28.44,P<0.01), alcohol abuse (29.7% (11/37) vs 12.9% (88/684),χ2=8.43,P<0.01) and malnutrition (19.1% (60/314) vs 9.6% (39/407),χ2=13.58,P<0.01) were risk factors by univariate analysis. History of liver diseases (Waldχ2=22.994,P<0.01,OR=3.272, 95%CI: 2.016-5.312), alcohol abuse (Waldχ2=5.390,P<0.05,OR=2.667, 95%CI: 1.165-6.103), elderly (Waldχ2=21.187,P<0.01,OR=2.010, 95%CI: 1.493-2.706) and malnutrition (Waldχ2=4.563,P<0.05,OR=1.692, 95%CI: 1.044-2.742)were more likely to suffer drug-induced liver injury by multivariate analysis. It took longer to recover from liver injury induced by anti-TB drugs for the patients with liver diseases history (24.2% (15/62) vs 64.9% (24/37),χ2=16.054,P<0.01). On the basis of protecting liver treatment, we had to adjust the plan and prolong the chemotherapy compared to the patients without liver diseases history (28.6% (16/56) vs 53.5% (23/43),χ2=6.325,P<0.05). Conclusion History of liver diseases, the elderly, alcohol abuse and malnutrition are risk factors for TB drug-induced liver injury. It is necessary to monitor the liver function closely and adjust the anti-TB treatment regimen timely in order to complete the chemotherapy smoothly.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy； Antitubercular Agents; Drug-induced liver injury； Risk factors

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.02.010

201700 復(fù)旦大學(xué)附屬上海市中山醫(yī)院青浦分院感染科

張斌，Email：zhxy2010@163.com

2014-07-20)