唐 南，許 琳，王智璇

（云南省疾病預防控制中心，云南 昆明 650022）

玉溪市322例肺結核患者抗結核治療不良反應分析

唐 南，許 琳，王智璇

（云南省疾病預防控制中心，云南 昆明 650022）

[目的]了解云南省玉溪市8個縣322例結核病人不良反應發(fā)生情況，以此為基礎評價不良反應發(fā)生對云南省結核病控制產(chǎn)生的影響，為預防和降低不良反應發(fā)生提供依據(jù)。[方法]由經(jīng)過培訓的結防科門診醫(yī)生通過調查問卷形式收集相關數(shù)據(jù)，并用統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。[結果]共出現(xiàn)藥物不良反應153例（47.5%），ADRs主要集中于前8周（52.7%），報告最多的是胃腸反應（25.5%），強化期內肝功能異?；颊弑壤饾u增多，隨著療程周期的進行，ADRs的發(fā)生率以及發(fā)生人數(shù)均呈現(xiàn)下降的趨勢。[結論]目前DOTs策略下的標準化療抗結核藥物不良反應的發(fā)生率較高，強化期比起其他治療階段更容易出現(xiàn)藥物不良反應，醫(yī)務人員在強化期內應密切注意患者肝功能。同時對輕度反應的患者給予安慰、安撫,鼓勵堅持療程,提高患者依從性,降低初次治療患者轉變?yōu)閺椭位颊叩目赡?避免結核耐藥菌株的產(chǎn)生。

肺結核；抗結核治療；藥物不良反應

結核病是一種廣泛傳播的慢性傳染病，化學療法是目前控制結核病最有效的措施,但是因其治療療程長，劑量大，需要多種藥物聯(lián)合應用，因此治療中容易出現(xiàn)不良反應（ADRs）[1]。藥物不良反應（ADRs），指的是藥物在正常人服用劑量下，發(fā)生的對于人體有害的與用藥目的無關的反應[2]。由于抗結核藥品不良反應發(fā)生率高，類型多樣，輕則給患者帶來痛苦，重則可能危及生命[3]，且抗結核藥物不良反應的有效處理直接影響著患者治療的依從性，是影響抗結核治療成敗的關鍵因素，因此正確認識和處理抗結核藥物不良反應，是提高患者對治療的依從性、保證化療持續(xù)進行并取得成效的關鍵。由于多種抗結核藥的聯(lián)合使用，在治療過程中難免會發(fā)生藥物不良反應，本研究對抗結核藥物不良反應的發(fā)生率、轉歸以及相關因素等資料進行收集分析，以此為基礎評估發(fā)生不良反應的可能的危險因素，旨在提高后續(xù)結核病患者服藥依從性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2011年1月至2012年12月，玉溪市8個縣疾控中心結核門診登記并接受抗結核治療的涂陽肺結核患者，經(jīng)患者知情同意后，連續(xù)納入。所有病例均按照國家DOTS策略規(guī)范治療和管理[4]，即初治涂陽病人接受6個月標準短程化療方案（2H3R3Z3E3/4H3R3或2HRZE/4HR）；復治病人接受8個月的化療方案（2H3R3Z3E3/6H3R3E3）。

1.2 資料收集

玉溪市8個縣疾控中心門診的各1名醫(yī)生經(jīng)過培訓后，通過問卷調查收集納入對象的基本信息、病程記錄、隨訪記錄，ADR報告資料。

1.3 資料分析

采用Epidata 3.0軟件對數(shù)據(jù)進行雙錄入；計量資料的描述采用均數(shù)、標準差等指標；計數(shù)資料描述采用率、構成比等指標；分析采用SPSS 17.0軟件包，單因素分析采用卡方檢驗；顯著性水平α值取0.05。

2 結果

2.1 納入患者情況

本研究共納入322例涂片陽性患者，男性202例，女性120例，男女比例約2:1, 平均年齡（42.1±18.19）歲，最大的82歲，最小的13歲。農(nóng)民占大多數(shù)（66.15%），漢族居多（61.8%），總體文化程度相對較低，文盲以及小學占到48.4%；初治患者319例（99%），復治患者3例；采用隔日療法的涂陽患者290例（90.1%），采用每日療法的涂陽患者32例。

2.2 不良反應發(fā)生情況

2.2.1 ADRs報告率、類型以及肝功檢測結果

322例患者中藥物不良反應者153例（47.5%），未出現(xiàn)因不良反應停藥或者死亡的病例；153例患者累計報告不良反應734次，人均報告次數(shù)4.79次，報告次數(shù)的中位數(shù)為2.0次；采用隔日療法的患者有138人發(fā)生不良反應，有152人沒有發(fā)生不良反應，采用每日療法的患者有15人發(fā)生不良反應，有17人沒有不良反應發(fā)生。在報告的153例發(fā)生不良反應患者中，有73人只發(fā)生一種不良反應（47.7%），43人聯(lián)合發(fā)生2種不良反應（28.1%），26人聯(lián)合發(fā)生3種不良反應（16.9%），僅有11人聯(lián)合發(fā)生3種以上不良反應，有3人聯(lián)合發(fā)生6種不良反應。經(jīng)卡方檢驗不同性別、年齡、治療方案以及結核治療史的患者ADRs發(fā)生率卡方檢驗P值均大于0.05，差異無統(tǒng)計學意義。

153例不良反應患者中，報告最多的癥狀是消化系統(tǒng)癥狀，共報告82人（25.5%）。其中報告消化系統(tǒng)最多的癥狀是惡心（84.1%）；其次為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，共報告79人（24.5%），報告最多的是頭痛癥狀（81.0%）；再次為過敏反應，共報告有31人（9.6%），過敏癥狀中報告最多的是皮疹（100%）；另外報告14人（4.3%）發(fā)生關節(jié)疼痛；其他癥狀27人（8.4%），包括視聽異常、胸悶腰痛等。

肝功能檢測結果顯示，從治療開始前直至第五個月末，各個治療周期內均檢測到有患者的ALT異常值（AL＞40U/L）。強化期內隨著療程周期的進行，肝功能異?；颊弑壤手饾u增多的趨勢，強化期結束后又有所減少治療最后一個月末與強化期相比肝功異?；颊弑壤黠@減少，經(jīng)卡方檢驗分析，χ2=9.528，P=0.002，差異有統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 不同治療周期肝功能異?；颊邤?shù)

2.2.2 ADRs報告時間分布

以4個周為一個記錄周期記錄ADRs報告的時間，第1至第4周內有110人報告抗結核不良反應，報告ADRs次數(shù)為223次；第5至第8周有94人發(fā)生不良反應,報告ADRs次數(shù)為174次；第9至第12周有41人發(fā)生不良反應, 報告ADRs次數(shù)為111次；第13至16周報告不良反應人數(shù)為35人，報告ADRs79次；第17至20周報告37人，78次；第21至24周報告23人，69次。將不同療程周期的不良反應次數(shù)做卡方檢驗，χ2=138.632，P＜0.001，差異有統(tǒng)計學意義，說明隨著治療的進行，ADRs的發(fā)生率以及發(fā)生人數(shù)均呈現(xiàn)下降的趨勢，見圖1。

有50人（32.3%）的首次不良反應癥狀出現(xiàn)在第一周內，有27人（17.4%）在第二周出現(xiàn)，有17人（11.0%在第三周出現(xiàn)，有13人（8.4%）第四周出現(xiàn)，首次發(fā)生不良反應癥狀的出現(xiàn)隨著治療的進行也呈逐漸減少趨勢。

3 討論

目前直接面視下督導化療是我國治療結核病的主要方式，結核病人的依從性常被認為是結核病治療的最大障礙[5]，而現(xiàn)階段的抗結核藥物治療特點是療程長、劑量大、藥物不良反應（ADRs）較常見，直接影響患者對治療的依從性。本次研究的322例患者中，共153例患者發(fā)生藥物不良反應，ADRs發(fā)生率47.5%，高于文獻[1,6-8]報道的9.38%～43.6%，主要ADRs為胃腸道反應和神經(jīng)損害，有別于金衛(wèi)東報道的以肝功能損害、位聽神經(jīng)損害為主(86.0%)[7]。另外,25.5%的患者在治療過程中出現(xiàn)胃腸反應，低于Shin等［9］胃腸道反應的發(fā)生率75.4%的報道，52.3%的患者發(fā)生至少1種不良反應，低于文獻報道的69.0%～73.3%［9，10］。這可能與國內外用藥劑量的不同以及個體差異有關。此外，胃腸道反應發(fā)生率偏高也提示在抗結核治療的同時應該密切注意患者胃腸道反應。

強化期內隨著療程周期的進行，肝功能異常患者比例呈逐漸增多的趨勢，直至強化期結束后比例減少，這也提示有很大可能是強化期內藥物造成的肝損傷，特別在強化期多種藥物聯(lián)合服用的情況下，應該密切注意患者肝功情況。首次出現(xiàn)不良反應的時間以及不良反應發(fā)生較為頻繁的時間段均集中于前八個周，可能是因為開始治療的前兩個月內是強化期聯(lián)合用藥，服藥方式為清晨空腹頓服，藥物濃度較大、半衰期長，導致患者對藥物的不耐受而易產(chǎn)生ADRs。但是本次調查不良反應持續(xù)時間均不長，多數(shù)在一周內出現(xiàn)后消失,并無因ADRs而退組或放棄治療的情況發(fā)生，最長的不良反應時間僅維持在2～3周，之后給予相應處理即消退。

結果表明，目前DOTs策略下的標準化療抗結核藥物不良反應的發(fā)生率較高，而且前八個周的強化期是ADRs最容易出現(xiàn)的時期，也是ADRs發(fā)生率較高的時期，提示醫(yī)務人員在此期間應密切注意抗結核藥物不良反應發(fā)生，在此同時，對輕度反應的患者給予安慰、安撫，提高患者依從性，從而減少因不良反應而自行停藥的情況,降低初次治療患者轉變?yōu)閺椭位颊叩目赡?也避免產(chǎn)生結核耐藥菌株的出現(xiàn)。

圖1 各療程周期ADRs報告情況

[1] 夏惜倍,詹思延.國內抗結核藥品不良反應發(fā)生率的綜合分析[J].中華結核和呼吸雜志,2007,30(6):419-423.

[2] 崔國強.一線抗結核藥不良反應發(fā)生情況及對繼續(xù)治療的影響[J].職業(yè)與健康,2012,28(19):1-2.

[3] 冼翠平.藥物不良反應對肺結核患者全程規(guī)律治療的影響[J].廣東藥學，2003,13(3):55-57.

[4] 衛(wèi)生部疾病預防控制局,衛(wèi)生部醫(yī)政司,中國疾病預防控制中心.中國結核病防治規(guī)劃實施工作指南（2008版）[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社,2008.

[5] ARIEL PABLOS.Non-adherence in Tuberculosis Treatment: Predictors and Consequences in New York City[J].The American Journal of Medicine, 1997,102(2):164-170.

[6] 高 星,歐陽松,林 鴛,等.453例抗結核藥物引起副作用的臨床分析[J].江西醫(yī)藥,2010,45(4):334-335.

[7] 金衛(wèi)東,王自立,馬小民,等.156例脊柱結核患者抗結核藥物副作用臨床分析[J].第三軍醫(yī)大學學報,2009,31(20):1932-1935.

[8] 孫碧慧,趙安貴.常用抗結核藥物不良反應監(jiān)測前瞻性研究[J].中國醫(yī)藥導報,2012,9(19):155-156.

[9] SHIN SS,PASECHNIKOV AD,GELMANOVA IY,et al.Adverse reactions among patients being treated for MDR-TB in Tomsk,Russia[J].Int J Tuberc Lung Dis,2007,11(12):1314 -1320.

[10] FURIN JJ,MITNICK CD,SHIN SS,et al. Occurrence of serious adverse effects in patients receiving community-based therapy for multidrug-resistant tuberculosis[J].Int J Tuberc Lung Dis,2001,5(7):648-655．

（本文編輯：謝碧鈺）

Analysis on adverse drug reactions of 322 cases anti-tuberculosis therapy in Yuxi

TANG Nan，XU Lin，WANG Zhi-xuan
(Yunnan CDC., Kunming Yunnan 650022, China)

ObjectiveTo know adverse drug reactions (ADRs) occurrence of 322 cases anti-tuberculosis therapy in 8 counties. Evaluated the impact of the occurrence of adverse drug reactions to TB control in Yunnan province, so as to provide the basis for preventing and reducing adverse reactions occurrence.MethodsTrained outpatient doctors collected data through questionnaire, and analyzed the data by statistical software.Results153 patients (47.5%) appeared adverse drug reactions, ADRs symptoms mainly occurred in front 8 weeks(52.7%), the most frequently symptoms was gastrointestinal reaction(25.5%). The proportion of patients with liver dysfunction gradually increased in intensive period. With the course of treatment continued, both of the number of ADRs and the frequency were showed down trend（x2=138.632，P<0.001）.ConclusionsThe occurrence rate of standard chemotherapy anti-tuberculosis adverse drug reactions was high under present DOTs strategy. Medical staffs should pay close attention to the patients’liver function. Encouraged slight reaction patients to insist treatment, so as to increase patients compliance. Reduce the possibility of initial naprapath to retreatment, avoid the producing of tuberculosis drug resistant strain.

tuberculosis, anti-tuberculosis treatment, adverse drug reactions (ADRs)

R181.8

：B

：1003-2800（2015）04-0236-03

2014-12-10

唐 南（1988-），男，云南昆明人，碩士在讀研究生，主要從事結核病預防與控制方面的工作。

許 琳（1973-），女，云南人，副主任醫(yī)師，主要從事結核病預防和控制方面的研究。