周良輔

·述評·

從誘導(dǎo)低溫到誘導(dǎo)常溫
——臨床醫(yī)生的探索

周良輔

周良輔，男，福建莆田人，1941年出生，1965年畢業(yè)于上海第一醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系，先后在上海華山醫(yī)院普外科、手外科和神經(jīng)外科任住院醫(yī)生、主治醫(yī)生，1984年起任該院神經(jīng)外科主任至今。1986年在美國明尼蘇達(dá)大學(xué)神經(jīng)外科任榮譽研究員。1989年晉升上海醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)外科教授、博士研究生導(dǎo)師。目前是復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科主任、教授、博士生導(dǎo)師、享有國家特殊貢獻(xiàn)津貼專家、上海市神經(jīng)外科臨床醫(yī)學(xué)中心主任、上海市神經(jīng)外科急救中心主任、上海市華山神經(jīng)外科(集團(tuán))研究所所長、華山醫(yī)院神經(jīng)外科主任、復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所副所長、WHO神經(jīng)研究和培訓(xùn)中心副主任、上海醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)教研組主任。全國政協(xié)委員(九、十屆)，復(fù)旦大學(xué)和上海市衛(wèi)生局?？茖W(xué)術(shù)委員，美國Neurosurgery、Surgical Neurology雜志國際編委，日本Neurologia Medico-chirurgica雜志國際編委、歐洲Neurosurgical Review雜志國際編委、《中國臨床神經(jīng)科學(xué)》、《微侵襲神經(jīng)外科雜志》等副主編、《中華外科雜志》、《中華顯微外科雜志》、《中華神經(jīng)外科雜志》、《中華創(chuàng)傷外科雜志》、《上海醫(yī)學(xué)》、《腫瘤和顱底與五官科雜志》等編委。擅長神經(jīng)顯微外科治療腦瘤、腦血管病、先天性疾病、脊髓腫瘤、顱底腫瘤。1998年榮獲“光華醫(yī)學(xué)獎”，2009年當(dāng)選中國工程院院士。

誘導(dǎo)低溫； 體溫控制

亞低溫在一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是重型顱腦外傷和缺血性腦血管病，是主要的治療方法之一。但是近來一些高級別的循證醫(yī)學(xué)研究指出亞低溫治療效果不好。面對這個問題，我們應(yīng)該怎么看待和尋找出路？本文就亞低溫治療的歷史、腦溫的基礎(chǔ)研究，以及神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)室（neurosurgical intensive care unit，NICU)對發(fā)熱患者的降溫處理等方面和大家進(jìn)行探討。

一、低溫治療的歷史回顧

低溫治療具有悠久的歷史。古希臘名醫(yī)希波克拉底的著作里就記載了冰敷傷口可以止痛。在我國，中醫(yī)用冰敷治療早期的跌打損傷。到了近代，1939年有報道用局部或全身的低溫來治療惡性腫瘤。

現(xiàn)代意義的低溫治療開始于二十世紀(jì)五十年代。在1950年至1970年之間，多個臨床觀察和動物實驗都發(fā)現(xiàn)降溫具有腦保護(hù)作用，增強耐受缺血。甚至有報道說淹溺到冰水里或者是埋在雪崩里40 min的人，搶救回來沒有并發(fā)癥，提示低溫對人體機能具有保護(hù)作用。

低溫腦保護(hù)的作用機制主要有以下幾個方面：(1)抑制有害基因的表達(dá)(如NF-κB、p53等)；(2)清除自由基；(3)抑制炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)；(4)降低高代謝和毒性產(chǎn)物；(5)抑制程序性死亡的激活；(6)減輕酸中毒；(7)減少興奮性氨基酸遞質(zhì)釋放；(8)減輕腦腫脹等。

二十世紀(jì)七、八十年代，普遍認(rèn)為溫度越低越好，那時候開顱以及心臟手術(shù)都是采用深低溫(20～25℃)。那時沒有很好的降溫設(shè)備，把患者放在冰水里面降溫。但后來發(fā)現(xiàn)深低溫麻醉的并發(fā)癥很多，包括嚴(yán)重心率失常(如室顫)、復(fù)溫時休克、胃腸功能紊亂等，患者的死亡率超過10%。

到二十世紀(jì)九十年代，開始了亞低溫動物實驗。最早是美國的Clifton等[1]做了大鼠顱腦損傷實驗，認(rèn)為亞低溫具有腦保護(hù)作用。以后其他人做了腦缺血，脊髓損傷等亞低溫研究。同時開始了全世界范圍的臨床應(yīng)用。

進(jìn)入二十一世紀(jì)，出現(xiàn)了二篇顛覆性的文獻(xiàn)，作者都是最早提出亞低溫治療的Clifton。一篇多中心隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)發(fā)表在2001年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志[2]，對392個重型腦外傷患者采用亞低溫治療，在8 h降溫達(dá)到33℃，維持24 h，結(jié)果研究組與對照組死亡率沒有統(tǒng)計學(xué)差別。分析認(rèn)為可能是降溫太慢，達(dá)到低溫的時間過長。他的另一個研究發(fā)表在2011年[3]，也是多中心RCT，對232個重型腦外傷患者進(jìn)行快速降溫，1.6 h降溫達(dá)到33℃，維持48 h，結(jié)果兩組的死亡率也沒有顯著差別。

亞低溫治療顱腦損傷的效果一直有爭論[4]，認(rèn)為有效的多是單中心RCT，無效的多是多中心RCT。但是對于亞低溫治療心驟停和新生兒缺血缺氧性腦病的爭論比較少，都認(rèn)為是有效的。

亞低溫治療腦外傷效果不好，我認(rèn)為主要與它的并發(fā)癥有關(guān)。常見的并發(fā)癥有寒顫、電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡、心律失常、胰島素抵抗、免疫功能抑制、凝血機制異常等。這些并發(fā)癥抵消了亞低溫的治療效果。那么，低溫治療的出路何在呢？

二、誘導(dǎo)常溫概念的提出

針對亞低溫治療重型顱腦損傷的效果不好，最近提出了“誘導(dǎo)常溫”的概念，即把患者的體溫控制在36.5～37.0℃。這可能是顱腦損傷治療的一個新方向。

1.腦溫的生理病理研究進(jìn)展

人腦重占體重2%，但是耗氧量高達(dá)全身的20%，耗糖量高達(dá)25%，腦代謝至少1/3變成熱量，以維持正常腦溫。腦死亡患者，體溫可以維持在37℃，但因為腦代謝停止，腦溫只有4℃。

人腦的溫度比核心體溫要高1℃左右。腦是溫度的高度依賴器官，要維持腦的正常結(jié)構(gòu)和功能，溫度波動范圍是3℃以內(nèi)。腦位于顱腔內(nèi)，腦溫調(diào)節(jié)主要靠腦與血液、腦脊液的熱交換，控溫的關(guān)鍵腦區(qū)是下丘腦。腦的特性是耐冷不耐熱。鼠腦在降溫到32～34℃時，其血腦屏障通透性僅增加4倍，而當(dāng)升溫到38～42℃時其通透性增加26倍。培養(yǎng)神經(jīng)元在42℃出現(xiàn)不可逆損傷。臨床發(fā)現(xiàn)人的體溫升高到40℃(升高3℃)出現(xiàn)昏迷、抽搐，而降溫要到28℃以下(降低9℃)才產(chǎn)生意識障礙。

2.NICU發(fā)熱患者降溫處理的啟迪

Rincon等[5]回顧性分析全美94個NICU中心共13 587個病例，包括重型顱腦損傷、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、急性缺血性中風(fēng)等，結(jié)論是入院時自發(fā)發(fā)熱和低溫，特別是前者與住院時死亡率顯著相關(guān)。

NICU住院患者發(fā)熱的發(fā)生率達(dá)70%～90%。發(fā)熱是NICU患者預(yù)后不良的獨立因素。對發(fā)熱的常規(guī)處理方法是藥物降溫、物理降溫，較新的方法是血管內(nèi)降溫。NICU常規(guī)的做法是將溫度降到常溫狀態(tài)(37℃)，可以明顯改善預(yù)后。

多篇文獻(xiàn)指出，誘導(dǎo)常溫可以減輕動脈瘤出血后腦代謝水平和頑固性發(fā)熱[6]；血管內(nèi)誘導(dǎo)常溫比常規(guī)退熱方法對重癥蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血患者的降溫效果更好，且不增加副反應(yīng)[7]；誘導(dǎo)常溫改善蛛網(wǎng)膜下腔出血患者預(yù)后[8]；誘導(dǎo)常溫可降低重癥創(chuàng)傷性顱腦損傷(TBI)患者的腦代謝危象，控制ICP。

有作者將日本神經(jīng)創(chuàng)傷數(shù)據(jù)庫(2014)與Clifton的研究(2011)比較[9]，結(jié)果顯示對于彌漫性軸索損傷，誘導(dǎo)常溫治療比亞低溫效果要好。但這是回顧性研究，還需要有前瞻性研究來進(jìn)一步證實。

3.心跳驟停低溫治療溫度的提升

亞低溫 (33℃)治療心跳驟停有效是得到公認(rèn)的。但是現(xiàn)在治療溫度有提升的趨勢。2013年Nielsen等[10]對比了治療溫度36℃和33℃對心跳驟停的治療效果，結(jié)果兩組的住院死亡率、出院6月死亡或效果差的比例、改良率等均沒有顯著差異。

4.發(fā)熱加重TBI大鼠的腦損傷程度

Sakurai等[11]將SD大鼠分為致傷前后發(fā)熱、致傷后發(fā)熱、致傷前后常溫三組，觀察39℃發(fā)熱對輕型TBI的影響。結(jié)果說明發(fā)熱會明顯加重神經(jīng)元損傷。臨床也觀察到腦損傷患者發(fā)熱后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀急劇惡化。因此將腦損傷患者的體溫降到常溫，可以起到腦保護(hù)作用。

5.降/控溫設(shè)備的進(jìn)步

誘導(dǎo)常溫方法現(xiàn)在很多，無創(chuàng)的有制冷毯、制冷凝膠、冷帽，這些方法降溫慢，難控，可能出現(xiàn)皮膚凍傷。有創(chuàng)法包括股動脈插管降溫和經(jīng)鼻腔蒸發(fā)冷卻。血管內(nèi)降溫有快速、準(zhǔn)確、穩(wěn)定的優(yōu)點，缺點是可能發(fā)生感染、出血、血栓形成。

各種降溫方法比較[12]，降溫幅度和速度以血管內(nèi)降溫最好，水循環(huán)毯第二，其后是凝膠墊、常規(guī)法(冰袋、酒精擦浴等)、空氣循環(huán)毯；從維持溫度恒定來看也是血管內(nèi)降溫最好。

三、結(jié)論

縱觀誘導(dǎo)低溫在實驗研究和臨床運用的近百年歷史，低溫的溫度由深變淺，近趨向常溫。誘導(dǎo)常溫既可避免亞低溫和發(fā)熱的副作用，又可維持正常的體內(nèi)環(huán)境，促使腦和全身機能康復(fù)，有望應(yīng)用于治療重型顱腦損傷、心跳驟停等。

[1] Clifton GL,Jiang JY,Lyeth BG,et al.Marked protection by moderate hypothermia after experimental traumatic brain injury [J].J Cereb Blood Flow Metab,1991,11(1)：114-121.

[2] Clifton GL,Miller ER,Choi SC,et al.Lack of effect of induction of hypothermia after acute brain injury[J].N Engl J Med,2001, 22;344(8)：556-563.

[3] Clifton GL,Valadka A,Zygun D,et al.Very early hypothermia induction in patients with severe brain injury(the National Acute Brain Injury Study：HypothermiaⅡ)：a randomised trial[J]. Lancet Neurol,2011,10(2)：131-139.

[4] Badjatia N.Hypothermia in neurocritical care[J].Neurosurg Clin N Am,2013,24(3)：457-467.

[5] Rincon F,Hunter K,Schorr C,et al.The epidemiology of spontaneous fever and hypothermia on admission of brain injury patients to intensive care units：a multicenter cohort study[J]. J Neurosurg,2014,121(4)：950-960.

[6] Oddo M,Frangos S,Milby A,et al.Induced normothermia attenuates cerebral metabolic distress in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage and refractory ferer[J]. Stroke,2009,40(5)：1913-1916.

[7] Broessner G,Beer R,Lackner P,et al.Prophylactic, endovascularly based,long-term normothermia in ICU patients with severe cerebrovascular disease：bicenter prospective, randomized trial[J].Stroke,2009,40(12)：e657-665.

[8] Badjatia N,Fernandez L,Schmidt JM,et al.Impact of induced normothermia on outcome after subarachnoid hemorrhage：a casecontrol study[J].Neurosurgery,2010,66(4)：696-701.

[9] Suehiro E,Koizumi H,Kunitsugu I,et al.Survey of brain temperature management in patients with traumatic brain injury in the Japan neurotrauma data bank[J].J Neurotrauma,2014,31 (4)：315-320.

[10] Nielsen N,Wetterslev J,Cronberg T,et al.Targeted temperature management at 33℃versus 36℃after cardiac arrest[J].N Engl J Med,2013,369(23)：2197-2206.

[11] Sakurai A,Atkins CM,Alonso OF,et al.Mild hyperthermia worsens the neuropathological damage associated with mild traumatic brain injury in rats[J].J Neurotrauma,2012,29(2)：313-321.

[12] Hoedemaekers CW,Ezzahti M,Gerritsen A,et al.Comparison of cooling methods to induce and maintain normo-and hypothermia in intensive care unit patients：a prospective intervention study [J].Crit Care,2007,11(4)：R91.

2015-07-03)

(本文編輯:張麗)

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.06.001

200031上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科

周良輔，Email：lfzhouc@126.com

周良輔.從誘導(dǎo)低溫到誘導(dǎo)常溫——臨床醫(yī)生的探索[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2015,1(6)：321-323.