朱歡歡，張冠中，韓 濤，孫慶慶，葛亞楠，謝曉冬

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闌尾腺癌全身多發(fā)轉(zhuǎn)移病例分析

朱歡歡，張冠中*，韓 濤*，孫慶慶，葛亞楠，謝曉冬

闌尾腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；華蟾素

1 病例資料

女，77歲，主因右葉甲狀腺癌切除術(shù)后7個(gè)月、發(fā)現(xiàn)右頸部腫物3個(gè)月入院?；颊哂?年前因右下腹劇烈絞痛，伴發(fā)熱，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院普通外科行闌尾腫物切除術(shù)，術(shù)中冰凍病理示闌尾惡性腫瘤，遂行闌尾根治切除術(shù)。術(shù)后免疫組化染色結(jié)果顯示闌尾粘液腺癌(圖1A)。7個(gè)月前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)聲音嘶啞、喉中異物感，查體發(fā)現(xiàn)右側(cè)甲狀腺腫物，直徑5 cm，觸之不光滑、質(zhì)硬、活動(dòng)度可、無(wú)觸痛，頸部超聲示：大小4.9 cm×4.0 cm，右葉甲狀腺腫大。甲狀腺ECT示：甲狀腺右葉“涼結(jié)節(jié)”。為求手術(shù)治療，于我院肝膽外科行甲狀腺右葉及峽部切除術(shù)，術(shù)后病理示：右葉甲狀腺腺癌，免疫組化染色結(jié)果不支持甲狀腺原發(fā)，傾向轉(zhuǎn)移性；沈陽(yáng)軍區(qū)疑難病理會(huì)診中心免疫組化染色結(jié)果：TG、TTF-1、CK7、CK20、GCDFP-15、ER、PR、C-erbB-2、E-cadherin陰性，Ki67、CK19、CEA陽(yáng)性。臨床及影像排除消化道及胰腺病灶，結(jié)合闌尾腺癌術(shù)后病史，診斷甲狀腺轉(zhuǎn)移性腺癌(圖1B)。3個(gè)月前發(fā)現(xiàn)右頸部多個(gè)腫物，逐漸增大，遂就診于我院肝膽外科，查體：中度硬、邊界清楚、活動(dòng)度好、無(wú)壓痛，最大者直徑1.5 cm。PET-CT示：雙肺、胸膜、肝臟、腹膜、左側(cè)股骨髓腔轉(zhuǎn)移；右側(cè)頸部、右側(cè)鎖骨上窩、左肺門(mén)及縱膈內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(圖2)；基因檢測(cè)提示：Kras第二外顯子突變，Kras為突變型，Braf基因無(wú)突變。遂行右頸部淋巴結(jié)切除術(shù)，術(shù)后病理示：右頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌，免疫組化染色結(jié)果：TG(-)、TTF-1(-)、Napsin A(-)、CK19(+)、CK7(-)、CK20(部分+)、CEA(+)、CA125(-)、ER(-)、PR(-)、CA19-9(部分+)、Ki67(+++)。結(jié)合闌尾粘液腺癌病理，病理診斷為右頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌(圖1C)。術(shù)后于我院腫瘤科開(kāi)始口服卡培他濱，具體計(jì)量：1600 mg/m2，分兩次口服，d 1～14,21 d為1個(gè)周期。同時(shí)應(yīng)用華蟾素10 ml，以5%葡萄糖注射液500 ml為溶媒，靜脈輸液，1次/d，連用7 d，間隔1～2 d。共治療4個(gè)周期，2個(gè)周期療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定SD，后患者因卡培他濱藥物導(dǎo)致惡心而停止治療，繼而失訪。

圖1 不同組織鏡下病理學(xué)形態(tài)(HE×200)

A.闌尾粘液腺癌;B.甲狀腺轉(zhuǎn)移腺癌;C.淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移腺癌鏡下病理形態(tài);箭頭所指為異型細(xì)胞，細(xì)胞異型性明顯，核大，深染，核分裂象可見(jiàn)

圖2 肝臟轉(zhuǎn)移性腺癌PET/CT影像圖像

A.CT影像：箭頭所指為肝臟類(lèi)圓形略低密度影，直徑為1.3 cm；B.PET影像：箭頭所指為放射性攝取增高，最大SUV值為6.6

2 討論

2.1 原發(fā)性闌尾腺癌分型和診斷 闌尾原發(fā)惡性腫瘤可分為類(lèi)癌、腺癌和囊性腫瘤三類(lèi)。原發(fā)性闌尾腺癌(primary appendiceal adenocarcinoma，PAA)是一種罕見(jiàn)的闌尾疾病，最早報(bào)道于1882年[1]，有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病率為每年每1000 000人0.12例[2]。PAA分為：結(jié)腸型和粘液性兩種亞型。闌尾粘液性腺癌主要臨床表現(xiàn)為右下腹疼痛和右下腹包塊，其病理機(jī)制為闌尾管腔狹小，僅0.5 cm左右，腫瘤很容易致闌尾管腔狹窄，腔內(nèi)分泌物排出受阻，粘液積聚，腔內(nèi)壓力增高，引起右下腹脹痛不適，腫瘤增長(zhǎng)或與周?chē)M織粘連后形成包塊。由于該病無(wú)其他特殊臨床癥狀及體征，難于診斷，臨床常被誤診為急慢性闌尾炎、闌尾周?chē)撃[、腹盆腔囊腫占位、卵巢癌等或其他疾病，需要術(shù)中病理檢查明確診斷[3-7]。

2.2 PPA轉(zhuǎn)移途徑 闌尾腺癌容易發(fā)生腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移，種植灶生長(zhǎng)迅速，并向腹腔內(nèi)分泌粘液進(jìn)行播散，報(bào)道闌尾腺癌血行及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少見(jiàn)。筆者認(rèn)為闌尾壁有豐富的淋巴組織，闌尾動(dòng)脈起于回結(jié)腸動(dòng)脈或其分支盲腸前后動(dòng)脈，闌尾靜脈與動(dòng)脈伴行，經(jīng)回結(jié)腸靜脈、腸系膜上靜脈匯入門(mén)靜脈，容易出現(xiàn)淋巴結(jié)、肝臟轉(zhuǎn)移。

2.3 PPA全身多發(fā)轉(zhuǎn)移的治療 闌尾腺癌好發(fā)于闌尾根部，易向回盲部及結(jié)腸浸潤(rùn)，對(duì)化療及放療均不敏感，故多數(shù)學(xué)者主張一旦確診即行右半結(jié)腸切除術(shù)[8]。腺癌發(fā)病年齡較大，對(duì)治療有很大受限，需要個(gè)體化選擇治療藥物。結(jié)合本病例中老年女性原發(fā)闌尾粘液腺癌術(shù)后，先后發(fā)生甲狀腺、雙肺、胸膜、肝臟、腹膜、左側(cè)股骨髓腔轉(zhuǎn)移,右側(cè)頸部、右側(cè)鎖骨上窩、左肺門(mén)及縱膈內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？紤]到本例闌尾腫瘤屬于腺癌，與結(jié)直腸密切相關(guān)，且甲狀腺病灶及淋巴結(jié)病灶均支持轉(zhuǎn)移性腺癌，行Kras基因檢測(cè)，為突變型，故靶向治療無(wú)效?；颊咭堰M(jìn)入腫瘤晚期、全身轉(zhuǎn)移。根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)指南，闌尾腫瘤可按消化道結(jié)腸癌治療指南進(jìn)行全身化學(xué)治療，氟尿嘧啶類(lèi)化療藥物對(duì)消化道腫瘤是首選。由于患者年齡較大，體質(zhì)較弱，卡氏行為狀態(tài)評(píng)分：70分，故應(yīng)選擇耐受性好、毒副作用相對(duì)小的口服化療藥物卡培他濱，該藥為氟尿嘧啶氨甲酸酯，口服后迅速吸收，經(jīng)腸黏膜吸收進(jìn)入肝臟，在肝臟和腫瘤組織中胞苷脫氨酶和胸腺嘧啶磷酸化酶作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶(5-FU)，進(jìn)而起到抗腫瘤的作用。根據(jù)已有文獻(xiàn)及研究報(bào)道，華蟾素提取物具有細(xì)胞毒性作用，從而起到抗腫瘤作用，尤其對(duì)于消化道腫瘤，如肝癌、胃癌、結(jié)腸癌等[9-12]。其抗腫瘤機(jī)制包括：抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA生物合成、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化凋亡、抑制腫瘤血管生成、提高機(jī)體免疫力等[9-11]。既往研究通過(guò)臨床病例觀察得到，晚期消化道腫瘤華蟾素聯(lián)合卡培他濱改善近期療效、生活質(zhì)量、緩解疼痛較單用卡培他濱組均有好的效果,說(shuō)明華蟾素注射液既能抑制腫瘤生長(zhǎng)，又能改善化療不良反應(yīng)，提高晚期消化道腫瘤患者生活質(zhì)量，兩藥聯(lián)合治療晚期消化道腫瘤是一種可選擇的方法[12-17]。本病例經(jīng)綜合考慮，決定化療同時(shí)給予華蟾素中藥抗腫瘤治療，取得較好的效果。經(jīng)聯(lián)合治療2周期后，患者無(wú)明顯不適臨床癥狀，查體：觸診頸部腫大的淋巴結(jié)未見(jiàn)明顯增長(zhǎng)，復(fù)查腹部CT轉(zhuǎn)移瘤未見(jiàn)明顯變化，根據(jù)RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)價(jià)為SD，目前該方案有效，提示該方案可能是治療晚期轉(zhuǎn)移性闌尾腺癌有效方法，但其應(yīng)用還需要臨床隨機(jī)對(duì)照研究及長(zhǎng)期預(yù)后隨訪的支持。

闌尾粘液腺癌國(guó)際上發(fā)病率不低，但在國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，本病例報(bào)道闌尾粘液腺癌、全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，給予5-FU類(lèi)口服藥物聯(lián)合中藥華蟾素注射液治療具有一定的療效和潛在的臨床指導(dǎo)意義，但受樣本數(shù)量限制，還需進(jìn)一步擴(kuò)大臨床樣本、完善預(yù)后隨訪進(jìn)行觀察驗(yàn)證。

[1] Andersson A, Bergdahl L, Boquist L,etal.Primary Carcinoma of the Appendix[J].Ann Surg, 1976,183(1):53-57.

[2] McCusker M E,Coté T R, Clegg L X，etal. Primary malignant neoplasms of the appendix: a population-based study from the surveillance,epidemiology and end-results program,1973-1998[J].Cancer, 2002,94(12):3307-3312.

[3] 梁建偉，王征，周志祥，等.原發(fā)性闌尾腺癌的臨床病理特征和預(yù)后分析[J].中華腫瘤雜志，2012，34(8)：616-619.

[4] 程研，譚震，王長(zhǎng)順.原發(fā)性闌尾腺癌的臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2013，7(8)：3568-3570.

[5] 陳海，郭玉明，任小鳳.闌尾腺癌誤診為闌尾周?chē)撃[1例分析[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2009,9(19)：4665-4666.

[6] 曾育杰，劉璐，羅自通.闌尾腺癌治療分析(附1例病例報(bào)告)[J].嶺南現(xiàn)代臨床外科,2011,11(5)：364-366.

[7] 曹小進(jìn)，孫敏.闌尾腫瘤的臨床病理及診療分析[J].吉林醫(yī)學(xué),2013,34(5)：920-922.

[8] 王子平，錢(qián)洪，楊秋敏.12例闌尾腺癌臨床治療分析[J].中國(guó)腫瘤臨床，2004，31(10)：557-559.

[9] Lee D Y, Yasuda M, Yamamoto T,etal. Bufalin inhibits endothelial cell proliferation and angiogenesis in vitro[J].Life Sci, 1997,60(2):127-134.

[10]李揚(yáng).華蟾素治療晚期胃癌19例療效分析[J].山東醫(yī)藥,2011,51(13)：97-98.

[11]韓鴻彬，陳嘉勇.華蟾素抗腫瘤作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2005，12(2)：160-162.

[12]林培英，潘競(jìng)鏘，馮昭明，等.華蟾素對(duì)小鼠免疫功能的影響[J].中成藥研究，1987(12):20-21.

[13]左小東，崔永安，秦叔逵，等.華蟾素抗腫瘤作用的臨床研究進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2003，8(3)：232-235.

[14]黃景玉，趙志華，樊青霞.華蟾素聯(lián)合希羅達(dá)治療晚期消化道惡性腫瘤[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2009，17(3)：498-499.

[15]孟志強(qiáng)，沈曄華，楊培英.華蟾素治療肝癌、肺癌、胰腺癌的Ⅰ期臨床研究:初步報(bào)道[J].中國(guó)癌癥雜志，2007，17(5)：376-379.

[16]張慧琴,段海玲.超聲診斷闌尾黏液腺癌誤診1例[J].西北國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志,2008,29(5):366.

[17]蘇紅,谷化平.原發(fā)性闌尾乳頭狀腺癌一例[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2011,23(5):8.

重大慢性非傳染性疾病機(jī)制研究與臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)技術(shù)(2012225019)；重大新藥創(chuàng)制(2012zx09303-016)

110016 沈陽(yáng)，遼寧中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院(朱歡歡)；110016 沈陽(yáng)，沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤診治中心腫瘤科(張冠中、韓濤、孫慶慶、葛亞楠、謝曉冬)

謝曉冬，E-mail：178417572@qq.com

R735.36

B

2095-140X(2015)03-0111-03

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.03.027

2014-10-19 修回時(shí)間：2015-01-06)

*為共同第一作者