林克宣 雷蕾 黃成文 鄭慶發(fā) 白建祥 黃潤(rùn)濃 石詠軍 劉冠賢
腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)作為臨床治療終末 期腎?。‥nd Stage Renal Disease,ESRD)主要方案之一已有70多年的歷史,隨著其廣泛應(yīng)用于臨床,腹透患者的長(zhǎng)期生存質(zhì)量減少并發(fā)癥的發(fā)生成為眾多專家學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。腹膜炎作為腹透最常見的并發(fā)癥之一,更是臨床中的常見議題。有研究指出腹膜高通透狀態(tài)是CAPD患者獨(dú)立的死亡危險(xiǎn)因素且導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。也有研究證實(shí)微炎癥狀態(tài)與PD患者的預(yù)后息息相關(guān)[2],本文擬通過對(duì)腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)類型進(jìn)行分組,觀察各類型患者腹透早期腹膜炎發(fā)生前微炎癥、容量及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)的變化情況,分析不同轉(zhuǎn)運(yùn)類型的腹透患者腹膜炎發(fā)生是否存在差異,并討論可能原因,為今后臨床醫(yī)師對(duì)提高腹透患者生存質(zhì)量提供新的線索。
1.1 一般資料 自2012年1月起在惠州市中心人民醫(yī)院行腹膜透析置管術(shù)并固定本院隨訪的CAPD患者,所有患者均使用百特公司生產(chǎn)的1.5%、2.5%或4.25%常規(guī)乳酸鹽透析液及雙聯(lián)系統(tǒng),采用標(biāo)準(zhǔn)的CAPD腹透方案每天交換4次,2 L/次,在行腹膜透析置管術(shù)1個(gè)月后至3個(gè)月內(nèi)行PET明確轉(zhuǎn)運(yùn)類型,此后進(jìn)行定期隨訪,收集臨床資料,隨訪終點(diǎn)時(shí)間為2013年12月。剔除標(biāo)準(zhǔn):置管前1個(gè)月至置管后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急慢性感染;接受免疫抑制劑、激素治療者;合并肝臟疾病或嚴(yán)重心臟疾病、血液??;活動(dòng)性出血;合并結(jié)核、腫瘤等慢性消耗性疾病患者。
1.2 研究方法
1.2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) (1)評(píng)估微炎癥指標(biāo):超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6);(2)評(píng)估容量狀態(tài)的指標(biāo):血壓(收縮壓SBP、舒張壓DBP)、血B型鈉尿肽前體(pro-BNP);(3)評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo):前白蛋白(PA)、白蛋白(ALB)。
1.2.2 觀察方法 入組患者共60例,依據(jù)PET結(jié)果分為甲組(非快速轉(zhuǎn)運(yùn))30例及乙組(快速轉(zhuǎn)運(yùn))30例,兩組患者從腹透第3個(gè)月開始定期隨訪監(jiān)測(cè)臨床指標(biāo),此后每2~4個(gè)月隨訪1次,隨訪期內(nèi)完成4次監(jiān)測(cè),觀察終止事件為發(fā)生腹膜炎。兩組患者依終止事件結(jié)果,分別分為有腹膜炎患者及無腹膜炎患者,比較各組監(jiān)測(cè)指標(biāo)隨時(shí)間延長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)變化情況。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)使用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,GraphPad Prism5.0進(jìn)行相關(guān)繪圖。定性資料用構(gòu)成比表示,差異性用連續(xù)校正 字2檢驗(yàn);定量資料數(shù)據(jù)以(x-±s)表示,組間分析采用多組獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn),各時(shí)間點(diǎn)指標(biāo)均數(shù)間比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析;采用Spearman(變量不滿足正態(tài)分布或等級(jí)變量)相關(guān)分析數(shù)據(jù)相關(guān)性;檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 患者一般資料 入組的60例患者,發(fā)生5例刪失事件(4次監(jiān)測(cè)完成前發(fā)生腹膜炎),其中甲組3例,乙組2例;55例(甲組27例,乙組28例)到達(dá)訪視終點(diǎn),隨訪率91.67%。平均隨訪時(shí)間為(11.55±2.95)個(gè)月,隨訪時(shí)間最長(zhǎng)為18個(gè)月,最短為8個(gè)月。
甲組男12例,女18例,平均年齡(50.37±12.86)歲;乙組男13例,女17例,平均年齡(49.27±12.82)歲,兩組患者性別比和年齡分布比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。到觀察終點(diǎn)時(shí)發(fā)生腹膜炎共11例,甲組4例(14.81%),乙組7例(33.33%),兩組患者腹膜炎發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 字2=0.368,P>0.05)。
2.2 微炎癥指標(biāo)水平的變化 乙組IL-6、hs-CRP平均水平高于甲組,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且乙組中有腹膜炎的患者亦高于無腹膜炎患者,各時(shí)間點(diǎn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。乙組的炎癥指標(biāo)隨腹透時(shí)間延長(zhǎng)呈緩慢上升趨勢(shì),見表1。
表1 微炎癥指標(biāo)在各組不同時(shí)間點(diǎn)變化情況比較(x-±s)
2.3 兩組容量狀態(tài)指標(biāo)的變化比較 乙組患者SBP、DBP、pro-BNP水平均高于甲組,有腹膜炎患者高于無腹膜炎患者,各時(shí)間點(diǎn)均值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。SBP、DBP未發(fā)現(xiàn)在腹透初期存在明顯的動(dòng)態(tài)變化狀態(tài),而pro-BNP則在乙組有腹膜炎和無腹膜炎患者中體現(xiàn)出了不同程度的上升趨勢(shì),見表2、圖2。
2.4 兩組患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)的變化 乙組患者PA、ALB水平均低于甲組,乙組有腹膜炎患者低于無腹膜炎患者,各時(shí)間點(diǎn)均值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且乙組有腹膜炎患者腹透初期PA、ALB均值呈下降趨勢(shì),見表3、圖3。
2.5 腹膜快速轉(zhuǎn)運(yùn)患者各時(shí)間點(diǎn)指標(biāo)重復(fù)測(cè)量的方差分析 乙組有腹膜炎患者的PA、ALB水平隨腹透時(shí)間延長(zhǎng)呈動(dòng)態(tài)下降趨勢(shì),差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);而IL-6、hs-CRP、pro-BNP水平隨腹透時(shí)間延長(zhǎng)呈動(dòng)態(tài)上升趨勢(shì),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。乙組無腹膜炎患者的IL-6、hs-CRP、pro-BNP、PA、ALB隨腹透時(shí)間延長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)改變差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.6 乙組患者炎癥指標(biāo)與容量、營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、腹膜炎的相關(guān)性 乙組患者的IL-6、hs-CRP與PA、ALB以及pro-BNP均呈線性相關(guān)趨勢(shì),見表4和圖4。
圖1 兩組IL-6、hsCRP均值變化趨勢(shì)
表2 兩組容量狀態(tài)指標(biāo)在不同時(shí)間點(diǎn)變化情況比較(x-±s)
圖2 兩組患者SBP、DBP、pro-BNP水平變化趨勢(shì)
表3 營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)在各組不同時(shí)間點(diǎn)化情況(x-±s) g/L
圖3 兩組患者PA、ALB水平水平變化趨勢(shì)
圖4 乙組患者炎癥指標(biāo)與容量、營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、腹膜炎的相關(guān)性注:a:IL-6與PA散點(diǎn)圖;b:IL-6與ALB散點(diǎn)圖;c:hs-CRP與PA散點(diǎn)圖;d:hs-CRP與ALB散點(diǎn)圖;e:hs-CRP與pro-BNP散點(diǎn)圖;f:IL-6與pro-BNP散點(diǎn)圖
IL-6與hs-CRP作為體內(nèi)重要的炎癥介質(zhì),可以準(zhǔn)確表明PD患者的微炎癥水平[3],有研究顯示PA是反映慢性腎臟病患者營(yíng)養(yǎng)狀況更為明顯、敏感的指標(biāo),并且是營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)早期預(yù)計(jì)指標(biāo)之一[4],BNP被認(rèn)可以反映長(zhǎng)期血管內(nèi)容量刺激,是評(píng)估腹透患者容量負(fù)荷的有效指標(biāo)[5],而pro-BNP在感應(yīng)血容量刺激方面較BNP更敏感。因此本研究采用IL-6和hs-CRP 反映CAPD患者體內(nèi)的微炎癥狀態(tài),以PA和ALB評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo),以pro-BNP、血壓變化觀察容量變化情況。本次前瞻性觀察由于樣本量及觀察時(shí)間的限制,未能證實(shí)兩組類型在腹膜炎發(fā)病率上的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),但兩組間的炎癥、容量以及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)呈現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的動(dòng)態(tài)變化。
表4 炎癥因子與容量、營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、腹膜炎的Spearman相關(guān)分析
尿毒癥患者普遍存在微炎癥狀態(tài),已在學(xué)術(shù)界達(dá)成共識(shí)。由于終末期腎臟病患者清除炎癥介質(zhì)、毒素的能力下降,導(dǎo)致相關(guān)細(xì)胞因子、糖基化產(chǎn)物的蓄積,激發(fā)了急性時(shí)相反應(yīng),刺激肝臟產(chǎn)生CRP參與機(jī)體多種病理生理變化。盡管已有腎臟替代療法清除毒素,卻未能改善微炎癥的存在。影響微炎癥狀態(tài)的因素很多,除了包括ESRD本身及其并伴隨癥狀如貧血、氧化應(yīng)激等因素,患者機(jī)體與腹膜透析液的生物不相容性、腹膜與腹膜透析中增塑劑的接觸以及腹膜透析患者潛在的腹膜炎、隧道感染等都被認(rèn)為是炎癥因子增高的原因[6]。微炎癥狀態(tài)是影響CAPD患者高容量負(fù)荷、營(yíng)養(yǎng)不良以及促進(jìn)心血管疾病(CVD)等并發(fā)癥發(fā)生的主要影響因素之一[7-8]。部分學(xué)者甚至認(rèn)為炎癥因子CRP可以作為CAPD患者早期發(fā)生超濾失敗監(jiān)測(cè)指標(biāo)[9]。本次研究發(fā)現(xiàn),快速腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)的患者微炎癥狀態(tài)較非快速轉(zhuǎn)運(yùn)患者更為明顯,與非腹膜炎組相比,腹膜炎組患者在腹透初期微炎癥狀態(tài)更嚴(yán)重,均值的動(dòng)態(tài)趨勢(shì)圖提示腹膜炎乙組患者的炎癥因子在PD早期隨時(shí)間的增加逐漸升高,其數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Spearman相關(guān)分析證明的IL-6、hs-CRP均與腹膜炎呈正相關(guān)關(guān)系,由此可以推測(cè),快速腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)患者腹膜炎易發(fā)且結(jié)局不良與其本身的炎癥狀態(tài)有關(guān)。
本次數(shù)據(jù)顯示乙組較甲組,腹膜炎組較非腹膜炎組的平均容量指標(biāo)更高,提示腹膜高通透的患者更易發(fā)生容量超負(fù)荷現(xiàn)象,且高容量負(fù)荷狀態(tài)在腹膜炎易發(fā)人群中表現(xiàn)更為明顯。同時(shí)觀察發(fā)現(xiàn)各組患者的平均血壓在腹透中的動(dòng)態(tài)變化并不明顯,考慮由于本中心嚴(yán)格水鹽控制宣教、尿量與超濾量監(jiān)測(cè)、合理藥物使用以及出現(xiàn)癥狀時(shí)的及時(shí)對(duì)癥治療,使得隨訪患者的血壓水平可基本保持穩(wěn)定。而pro-BNP則在對(duì)照乙組中體現(xiàn)出了隨腹透時(shí)間延長(zhǎng)的升高趨勢(shì),因此可以判斷快速腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)患者在腹膜炎發(fā)生前期,體內(nèi)的容量狀態(tài)處于增加的趨勢(shì)。文獻(xiàn)[10]認(rèn)為,容量超負(fù)荷是促進(jìn)腹膜透析患者的微炎癥發(fā)生發(fā)展獨(dú)立因素,國(guó)內(nèi)也有文獻(xiàn)[11]證實(shí),通過嚴(yán)格水鹽控制改善容量超負(fù)荷狀態(tài)后,微炎癥指標(biāo)有所下降。本次研究亦發(fā)現(xiàn)觀察乙組IL-6,hs-CRP與pro-BNP的正相關(guān)關(guān)系,表明容量超負(fù)荷狀態(tài)與微炎癥狀態(tài)在促進(jìn)快速腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)患者腹膜炎發(fā)生中存在協(xié)同作用的趨勢(shì)。
研究提示乙組患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)均低于甲組,說明快速轉(zhuǎn)運(yùn)患者較非快速轉(zhuǎn)運(yùn)者更易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良,目前獲得認(rèn)同的主要原因?yàn)椋海?)快速轉(zhuǎn)運(yùn)患者不單對(duì)于尿素、肌酐等小分子溶質(zhì)清除率較高,而氨基酸、蛋白質(zhì)等大分子的丟失也更多;(2)由于快速轉(zhuǎn)運(yùn)患者容量負(fù)荷過重,胃腸道黏膜水腫、食欲下降均可致蛋白攝入量減少;(3)另有研究認(rèn)為高轉(zhuǎn)運(yùn)患者的殘余腎功能較差,而殘余腎功能與患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)[12]。此外,國(guó)際上許多學(xué)者提出營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥復(fù)合綜合征(malnutrition inflammation complex syndrome,MICS)在CAPD患者中廣泛存在,主要表現(xiàn)為進(jìn)行性營(yíng)養(yǎng)不良,持續(xù)微炎癥狀態(tài)及心血管疾病高發(fā)[13]。有研究表明炎癥因子導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良的原因可能有以下幾點(diǎn):(1)促進(jìn)機(jī)體加速蛋白質(zhì)分解,同時(shí)抑制血清白蛋白合成;(2)通過抑制胃酸分泌、腸道蠕動(dòng)以及食欲減少蛋白攝入;(3)通過促進(jìn)脂肪細(xì)胞合成瘦素,抑制下丘腦食欲[14]。此外容量超負(fù)荷因引起內(nèi)臟水腫,導(dǎo)致內(nèi)毒素和炎癥因子濃度增加,可以間接導(dǎo)致蛋白的合成代謝減低及分解代謝增強(qiáng)[15-16]。本研究表明對(duì)照乙組營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)隨腹透時(shí)間延長(zhǎng)逐漸下降,Spearman相關(guān)分析提示其炎癥因子與營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的負(fù)相關(guān)。此結(jié)論再次揭示了微炎癥與營(yíng)養(yǎng)不良之間的關(guān)系,也證明了快速腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)患者在腹膜炎發(fā)生前期存在著營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的變化。
腹膜快速轉(zhuǎn)運(yùn)患者微炎癥狀態(tài)、容量超負(fù)荷以及營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)均較非快速轉(zhuǎn)運(yùn)患者嚴(yán)重,并且腹透早期發(fā)生腹膜炎的患者體內(nèi)微炎癥水平、容量超負(fù)荷及營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)較為嚴(yán)重,高通透性的CAPD患者存在較為嚴(yán)重的微炎癥狀態(tài),而微炎癥狀態(tài)又通過多種因素加重營(yíng)養(yǎng)不良及液體失衡狀態(tài)。在快速腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)的患者中,腹膜炎發(fā)生前期其容量狀態(tài)與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)Spearman相關(guān)分析提示炎癥因子與容量負(fù)荷及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的線性相關(guān)。進(jìn)一步提示了三者相互依存,互為因果,在腹膜快速轉(zhuǎn)運(yùn)腹膜炎患者發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。此外本次研究還發(fā)現(xiàn),雖然在非快速轉(zhuǎn)運(yùn)患者中,腹膜炎組與非腹膜炎組的hsCRP和IL-6亦有明顯差異,但沒有發(fā)現(xiàn)在腹透早期,炎癥因子隨著腹透的延長(zhǎng)而發(fā)生改變,因此對(duì)于非快速腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)的患者,微炎癥水平是否也影響其腹膜炎的發(fā)生發(fā)展仍需要更多資料的深入探索。
因此,在現(xiàn)有條件下,尋求行之有效地方法早期干預(yù)微炎癥狀態(tài),對(duì)于延緩腹膜快速轉(zhuǎn)運(yùn)的CAPD患者腹膜炎的發(fā)生提高生活質(zhì)量具有重要意義
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