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        吡諾克辛鈉滴眼液的質(zhì)量分析與標(biāo)準(zhǔn)改進(jìn)

        2015-05-01 13:23:14李海霞劉維彬李智慧田海燕劉洪海
        藥學(xué)研究 2015年9期

        李海霞,劉維彬,李智慧,田海燕,劉洪海

        (德州市食品藥品檢驗(yàn)檢測中心,山東 德州 253000)

        吡諾克辛鈉滴眼液,曾用名白內(nèi)停滴眼液、卡他靈滴眼液、卡它林滴眼液(Catalin)。吡諾克辛鈉滴眼液主要成分是吡諾克辛鈉,化學(xué)名1-羥-5-氧-5H-吡啶并-[3,2-α]-吩惡嗪-3-羧酸鈉。主要治療初期老年性白內(nèi)障、輕度糖尿病性白內(nèi)障或并發(fā)性白內(nèi)障等。白內(nèi)障形成的原因之一是由于若香氨基酸的代謝過程反常,生成醌類物質(zhì),致使晶狀體的可溶性蛋白質(zhì)變成不溶性蛋白質(zhì),晶狀體變渾濁,視力持續(xù)減退。醌類物質(zhì)對晶狀體可溶蛋白質(zhì)的作用可被吡諾克辛競爭性抑制[1]。全世界因白內(nèi)障致盲的占46%[2],該藥物對白內(nèi)障的發(fā)展具有一定的抑制功效[3]。吡諾克辛鈉滴眼液由藥片和專用溶液組成,每粒藥片含吡諾克辛鈉0.8mg;每瓶內(nèi)裝溶劑15mL。國內(nèi)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)有2個(gè),衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)二部第四冊及國家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn)YBH16882006,檢驗(yàn)項(xiàng)目包括性狀、鑒別(化學(xué)反應(yīng)、紫外鑒別)、檢查(含量均勻度、專用溶劑的裝量、pH值、微生物限度或無菌、可見異物)、含量測定,但是缺少有關(guān)物質(zhì)的檢查(衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)二部第四冊)、滲透壓摩爾濃度等安全性檢查項(xiàng)目。

        1 依據(jù)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果與分析

        1.1 總檢驗(yàn)結(jié)果 本次試驗(yàn)共檢驗(yàn)51批次吡諾克辛鈉滴眼液,涉及生產(chǎn)企業(yè)4家,使用現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn),合格率為100%。

        1.2 分項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果與分析

        1.2.1 性狀 51批次樣品均符合規(guī)定,藥片為橙色片,專用溶劑為無色液體。

        1.2.2 鑒別 51批次樣品均符合規(guī)定,化學(xué)鑒別均顯正反應(yīng);紫外光譜在230 nm與433 nm處均有最大吸收,且實(shí)測吸光度比值均在1.82~1.97之間。

        1.2.3 根據(jù)各個(gè)廠家藥品GMP認(rèn)證的進(jìn)度,分別檢查了無菌或微生物限度,所有批次的樣品均符合規(guī)定。

        1.2.4 含量均勻度 51批樣品S值在1.48~4.14;A+1.8S值在2.23~9.76,均符合規(guī)定,合格率100%。其中2個(gè)廠家的49批樣品S值走勢圖分別見圖 1、2。

        圖2 20批同廠家吡諾克辛鈉滴眼液含量均勻度S值走勢圖

        1.2.5 專用溶劑的裝量 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定每瓶的裝量均應(yīng)在14.3~15.7mL,經(jīng)檢驗(yàn)均符合規(guī)定,且90%樣品的平均裝量在15mL以上。

        1.2.6 pH值 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定應(yīng)在5.7~6.7之間,檢驗(yàn)結(jié)果均在6.1~6.3之間;同廠家不同批次pH值差別不明顯,不同廠家之間pH值變化相對較小。其中2個(gè)廠家49批樣品pH走勢圖見圖3、4。

        圖3 29批同廠家吡諾克辛鈉滴眼液pH值走勢圖

        圖4 20批同廠家吡諾克辛鈉滴眼液pH值走勢圖

        1.2.7 有關(guān)物質(zhì) 僅1家企業(yè)的產(chǎn)品按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn)YBH16882006檢驗(yàn)有關(guān)物質(zhì)項(xiàng),其雜質(zhì)總和為0.2%,其限度為1.0%。

        1.2.8 含量測定 51批次樣品的平均含量在95.4% ~101.6%之間。結(jié)果表明,兩個(gè)廠家的吡諾克辛鈉含量測定值波動不大,質(zhì)量穩(wěn)定。其中2個(gè)廠家49批次平均含量見圖5、6。

        2 有關(guān)物質(zhì)檢查及其檢驗(yàn)結(jié)果分析

        圖5 29批同廠家吡諾克辛鈉滴眼液含量測定值走勢圖

        圖6 20批同廠家吡諾克辛鈉滴眼液含量測定值走勢圖

        現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)對有關(guān)物質(zhì)未加以控制,為了更好的控制產(chǎn)品質(zhì)量,參考有關(guān)文獻(xiàn)[4~6],采用 HPLC 法測定有關(guān)物質(zhì)含量,用于控制產(chǎn)品質(zhì)量。

        2.1 儀器與試藥 Agilent 1260高效液相色譜儀,包括:真空脫氣機(jī),G13llA四元泵,G1313A自動進(jìn)樣,G1315A紫外檢測器和 Chem station工作站;XD105DU分析天平;水為純化水,乙腈與四氫呋喃為色譜純,其他試劑均為分析純。

        2.2 方法與結(jié)果

        2.2.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性 色譜柱:Agilent色譜柱 C18(4.6mm ×250mm,5μm);流動相:磷酸鹽溶液(取4.5 g磷酸氫二鈉溶于1000mL水,用磷酸調(diào)節(jié) pH至6.0)-乙腈-四氫呋喃(81∶18∶1);檢測波長433 nm;流速:0.8mL·min-1;柱溫:30℃;進(jìn)樣量:20μL;在該色譜條件下吡諾克辛鈉與相鄰雜質(zhì)峰的分離度大于1.5,理論塔板數(shù)按吡諾克辛鈉計(jì)在3000以上。

        2.2.2 溶液的配制 取吡諾克辛鈉藥片1片置15mL專用溶劑中溶解,作為有關(guān)物質(zhì)測定供試液;精密量取1mL至100mL量瓶中,用專用溶劑稀釋至刻度,搖勻,作為有關(guān)物質(zhì)測定對照溶液。

        2.2.3 專屬性考察 取吡諾克辛鈉原料10mg至10mL量瓶中用專用溶劑稀釋至刻度,作為儲備液;取儲備液1.0mL至20mL量瓶中,加入30%過氧化氫2mL放置30min后,加入0.1 mol·L-1硫代硫酸鈉2mL中和,用其專用溶劑稀釋至刻度,搖勻,作為氧化破壞溶液;取吡諾克辛鈉原料于4500 Lx照度下放置7天后取出,用專用溶劑稀釋至50 μg·mL-1的濃度,搖勻,作為光照破壞溶液;取吡諾克辛鈉原料于105℃下放置24 h,放冷后,用專用溶劑稀釋稀釋至50 μg·mL-1的濃度,搖勻,作為高溫破壞溶液。分別取上述溶液注入液相色譜儀,記錄色譜圖。結(jié)果表明,在該色譜條件下能有效檢查出破壞條件下產(chǎn)生的雜質(zhì),主峰與雜質(zhì)峰完全分離,主峰純度大于990,表明本方法專屬性良好。

        2.2.4 線性關(guān)系考察 精密量取“2.2.2”項(xiàng)下有關(guān)物質(zhì)測定供試液各 1mL,分別至 10、25、50、100、200、250mL容量瓶中,分別用專用溶劑逐級稀釋成濃度成線性的溶液,分別精密量取6個(gè)線性濃度的溶液各20μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖。以待測物濃度C為橫坐標(biāo),峰面積A為縱坐標(biāo),進(jìn)行線性回歸,線性方程為 A=87.705C-7.0368,r=0.9999。結(jié)果表明,在0.21 ~10.66 μg·mL-1濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

        2.2.5 檢測線與定量限 精密量取“2.2.2”項(xiàng)下有關(guān)物質(zhì)對照液1mL至25mL量瓶中,用專用溶劑稀釋至刻度并進(jìn)樣測定,信噪比S/N為3.2,最低檢測濃度為0.02 μg·mL-1;最低定量限為0.1 μg·mL-1。

        2.2.6 精密度試驗(yàn) 取“2.2.2”項(xiàng)下有關(guān)物質(zhì)對照液,在“2.2.1”項(xiàng)下條件重復(fù)進(jìn)樣分析6次,以峰面積計(jì)算RSD為0.50%(n=6),表明本方法精密度良好。

        2.2.7 重復(fù)性試驗(yàn) 取同一批有關(guān)物質(zhì)測定供試液按“2.2.1”項(xiàng)下條件重復(fù)進(jìn)樣分析6次,分別計(jì)算雜質(zhì)含量,計(jì)算結(jié)果RSD為0.04%(n=6),表明本方法重復(fù)性良好。

        2.2.8 有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果 取4個(gè)廠家共8批次吡諾克辛鈉滴眼液樣品,照“2.2.2”項(xiàng)方法分別制備有關(guān)物質(zhì)供試品溶液與對照溶液,取對照溶液20μL注入液相色譜儀,調(diào)節(jié)檢測器靈敏度,使主成分的色譜峰高約為滿量程的20% 再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μL,分別注入色譜儀,記錄色譜圖,以自身對照法計(jì)算有關(guān)物質(zhì)含量,各雜質(zhì)峰面積之和不得大于對照溶液主峰面積(1.0%),結(jié)果見表1。

        表1 吡諾克辛鈉滴眼液有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果

        3 結(jié)果及討論

        3.1 法定方法的質(zhì)量分析 對51批樣品依據(jù)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn),結(jié)果均為符合規(guī)定,說明該品種質(zhì)量穩(wěn)定,能過基本滿足臨床使用要求。

        在含量項(xiàng)下的結(jié)果分析圖表中,發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)各批次含量趨勢偏低,提示應(yīng)對主料投放進(jìn)行必要復(fù)查,查找含量偏低的原因。

        3.2 現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)存在的問題

        3.2.1 文獻(xiàn)報(bào)道[7],吡諾克辛鈉滴眼液在臨床使用過程中出現(xiàn)了說明書以外的不良反應(yīng),很有可能是由于樣品自身或是雜質(zhì)所致。現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中無有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng),不能很好的控制產(chǎn)品質(zhì)量,有其必要性建立其有關(guān)物質(zhì)測定方法。

        3.2.2 試驗(yàn)表明,吡諾克辛鈉在光照、氧化及高溫條件下均有雜質(zhì)峰產(chǎn)生,但因各廠家的生產(chǎn)工藝與配方有所不同,并未形成統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),故有必要建立統(tǒng)一的有關(guān)物質(zhì)檢查方法。

        3.2.3 色譜條件的選擇 試驗(yàn)中8批次樣品來自4個(gè)生產(chǎn)廠家,均參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn)YBH16882006檢驗(yàn),對照溶液不出峰或出峰很小,改用各自的專用溶劑為稀釋溶劑,準(zhǔn)確度高,4個(gè)廠家不同批次的藥品均得到理想的有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)結(jié)果。

        4 結(jié)論及建議

        藥品質(zhì)量評價(jià)分析的目的是確保上市藥品質(zhì)量可靠,人民群眾用藥安全有效,另一方面也利于企業(yè)的健康發(fā)展。本文考察了吡諾克辛鈉滴眼液的質(zhì)量現(xiàn)狀,并對現(xiàn)行質(zhì)量進(jìn)行了評價(jià),對法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)還有待于進(jìn)一步完善提高。通過本文的探索性研究,建議在吡諾克辛鈉滴眼液標(biāo)準(zhǔn)中,增加有關(guān)物質(zhì)檢查和滲透壓摩爾濃度檢查[8]。

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