摘要：鐵蛋白輕鏈（ferritin light chain，F(xiàn)TL）是鐵蛋白的一種亞基，主要參與機(jī)體細(xì)胞內(nèi)鐵的儲(chǔ)藏與轉(zhuǎn)運(yùn)?？硅F蛋白輕鏈自身抗體（以下簡(jiǎn)稱FTL抗體）在消化道癌患者體內(nèi)含量和陽性率均高于正常組，表明FTL是一種腫瘤相關(guān)抗原，可作為消化道癌高危人群篩檢和早期診斷的標(biāo)志物。PARs屬G蛋白偶聯(lián)受體，研究發(fā)現(xiàn)PARs的4種亞型PAR1，PAR2，PAR3和PAR4與消化道腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。筆者對(duì)FTL抗體和PARs在消化道腫瘤中的病理生理作用進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：鐵蛋白輕鏈；蛋白酶激活受體3；消化道腫瘤

【中圖分類號(hào)】R735 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1672-8602（2015）03-0089-02

消化系統(tǒng)惡性腫瘤是目前世界上常見的一類惡性腫瘤，近年來，消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升的趨勢(shì)，并且部分腫瘤如胃癌、肝癌、胰腺癌等的預(yù)后較差，己成為嚴(yán)重威脅人類生命和健康的重大疾病之一。目前，大多數(shù)腫瘤仍是手術(shù)切除為主，放療、化療為輔的治療模式。雖然在腫瘤外科治療上我國醫(yī)學(xué)臨床工作者已經(jīng)取得了舉世矚目的成績，但是某些腫瘤如肝癌、胰腺癌起病隱匿，早期多無明顯的或僅輕微的臨床癥狀，一般的診斷方法也很難發(fā)現(xiàn)或確診。臨床上一旦癥狀明顯，基本上已經(jīng)屬于中晚期，那么患者往往因?yàn)樵\斷延誤而失去最佳治療時(shí)間，致使治療效果較差，致使預(yù)后較差，死亡率上升。因此，如何提高腫瘤的早期診斷率便顯得尤為重要。近年來，人類基因組計(jì)劃完成之后，蛋白質(zhì)組學(xué)研究成為后基因時(shí)代生命科學(xué)的主要研究領(lǐng)域，其相關(guān)技術(shù)也迅速發(fā)展，如雙向電泳、質(zhì)譜分析、蛋白質(zhì)組信息學(xué)，從新的角度研究腫瘤，尋找腫瘤標(biāo)一記蛋白，闡明其表達(dá)水平的變化與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系?？硅F蛋白輕鏈自身抗體（抗FTL自身抗體）和蛋白酶激活受體3（PAR3）對(duì)消化道腫瘤的早期診斷的意義越來越多的受到學(xué)者的關(guān)注。

1.抗鐵蛋白輕鏈自身抗體（FTL抗體）

1.1鐵蛋白

鐵蛋白是1884年Schmiedeber發(fā)現(xiàn)的水溶性鐵儲(chǔ)存蛋白，1937年被Laufberger命名為鐵蛋白。1965年Richter等從腫瘤細(xì)胞株中分離出鐵蛋白，并發(fā)現(xiàn)鐵蛋白存在于各種組織和體液中。鐵蛋白是體內(nèi)鐵儲(chǔ)存的主要形式，參與多種生理、病理過程，血清鐵蛋白升高與腫瘤有關(guān)。鐵蛋白具有兩個(gè)亞基，輕型（L型）和重型（H型），不同比例的亞基聚合形成不同的鐵蛋白同工酶。由于游離鐵可誘發(fā)氧化反應(yīng)、DNA損傷，繼而誘發(fā)腫瘤，當(dāng)體內(nèi)鐵增加時(shí)，鐵蛋白攝取鐵，并將二價(jià)鐵轉(zhuǎn)化為三價(jià)鐵貯存，故鐵蛋白可保護(hù)脂質(zhì)、DNA和蛋白免受鐵毒性，因而鐵蛋白可作為腫瘤輔助診斷的指標(biāo)，單純鐵蛋白升高對(duì)惡性腫瘤的診斷有一定的參考價(jià)值。目前大量臨床和流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)鐵蛋白儲(chǔ)存量增高可能與罹患肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、食管癌、胃腸道腫瘤和胰腺癌、乳腺癌有關(guān)，特別是當(dāng)肝癌AFP測(cè)定值較低的情況可用鐵蛋白測(cè)定值補(bǔ)充以提高診斷率。

1.2鐵蛋白輕鏈

鐵蛋白輕鏈（ferritin light chain，F(xiàn)TL）是鐵蛋白的一種亞基，主要參與機(jī)體細(xì)胞內(nèi)鐵的儲(chǔ)藏與轉(zhuǎn)運(yùn)。有研究表明，F(xiàn)TL在晚期胃癌及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的表達(dá)持續(xù)高于在正常粘膜的表達(dá)；FTL基因在肺癌組織中異常表達(dá)。

研究結(jié)果顯示，消化道癌患者體內(nèi)FTL抗體含量和陽性率均高于正常組，表明FTL是一種腫瘤相關(guān)抗原，在常見消化道腫瘤患者體內(nèi)異常表達(dá)，篩檢試驗(yàn)的結(jié)果提示FTL抗體可作為消化道癌高危人群篩檢和早期診斷的標(biāo)志物?！?】

2.PAR3

2.1蛋白酶激活受體PARs

2.1.1 PARs的結(jié)構(gòu)

蛋白酶激活受體（PARs）是近年新發(fā)現(xiàn)的G蛋白偶聯(lián)受體，它們被激活后所發(fā)揮的生物學(xué)活性與消化道腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。PARs 屬7次跨膜的單鏈G蛋白偶聯(lián)受體家族，包括PAR1，PAR2，PAR3和PAR4 4種亞型。PAR1，PAR3和PAR4是凝血酶受體，而PAR2是胰蛋白酶和類胰蛋白酶的受體。人源的4個(gè)PARs在結(jié)構(gòu)上都是由N-末端、胞外第2個(gè)loop環(huán)區(qū)以及胞內(nèi)C-末端所組成。PAR1和PAR2的基因位于染色體5q13，相隔100kb。PAR3的基因位于染色體19p12，而PAR4的基因位于染色體9p12。凝血酶可通過細(xì)胞膜上的受體PARs來發(fā)揮其細(xì)胞學(xué)效應(yīng)，如破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的屏障而增加血管的通透性；影響血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，并促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)素（TM），血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），血小板衍生因子（PDGF），成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）的分泌表達(dá)；引起 VEGF受體的表達(dá)上調(diào)等，其細(xì)胞學(xué)效應(yīng)主要表現(xiàn)為促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。【2】

2.1.2 PARs的功能

PAR1、PAR2在包括血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、胃腸道上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肥大細(xì)胞、神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞等在內(nèi)的多種細(xì)胞中均有表達(dá)，PAR1在血栓形成、炎癥反應(yīng)、血管活性、免疫系統(tǒng)功能、血管增生性疾病等過程中有著重要的作用。PAR2的mRNA在小腸、結(jié)腸、肝臟、胰腺中高表達(dá)，在胃的表達(dá)低于其它組織【3】。

消化道平滑肌的收縮與舒張是實(shí)現(xiàn)消化系統(tǒng)功能的基礎(chǔ)。當(dāng)PAR1被凝血酶激活后可直接導(dǎo)致消化道血管平滑肌的收縮和一氧化氮介導(dǎo)的血管內(nèi)皮舒張作用，還可引起前列腺素依賴上皮的氣道平滑肌的收縮和舒張。目前認(rèn)為PAR4在介導(dǎo)的食管平滑肌舒張機(jī)制和血小板、胃腸道、血管以及氣道平滑肌中凝血酶雙受體調(diào)節(jié)機(jī)制均與PAR1相似。PAR1介導(dǎo)的收縮作用依賴于鈉離子的滲透性的增加，而鈉離子滲透壓的增加通常和L型Ca2+通道造成的胞外Ca2+內(nèi)流是相對(duì)應(yīng)的。PAR4 介導(dǎo)的舒張作用依賴于鉀離子通道的激活，PAR4 介導(dǎo)的平滑肌組織舒張還有前列腺素和一氧化氮的參與，它們抵抗河豚毒素、阻斷β腎上腺能受體并抑制蛋白激酶A（PKA），因此認(rèn)為在感染和出血性疾病中PAR4有減輕由凝血酶刺激和PAR1介導(dǎo)的平滑肌過度興奮的作用【2】。

2.1.3 PARs與腫瘤的關(guān)系

PAR1在侵襲性的黑色素瘤、結(jié)腸癌、前列腺癌以及侵襲性的乳腺癌中均過表達(dá)。免疫組化和原位雜交研究發(fā)現(xiàn)，PAR1不僅表達(dá)于惡性腫瘤細(xì)胞，在形成腫瘤微環(huán)境的相關(guān)細(xì)胞中亦有表達(dá)，如巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、反應(yīng)性間質(zhì)成纖維細(xì)胞等。反應(yīng)性間質(zhì)成纖維細(xì)胞能夠降解間質(zhì)蛋白，利于腫瘤細(xì)胞粘附、運(yùn)動(dòng)及增殖。而在良性腫瘤、非轉(zhuǎn)移或正常上皮細(xì)胞周圍卻沒有發(fā)現(xiàn)間質(zhì)成纖維細(xì)胞。這亦顯示了表達(dá)PAR1的成纖維細(xì)胞在形成腫瘤微環(huán)境中的作用。

PAR2能夠?qū)Χ喾N腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起作用，包括胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮頸癌。在乳腺癌組織中，PAR1和PAR2分布于癌細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及轉(zhuǎn)移的腫瘤組織微環(huán)境中的脈管平滑肌細(xì)胞。

hPAR1反義基因表達(dá)的研究顯示，細(xì)胞系中PAR1表達(dá)水平降低，細(xì)胞增殖能力和侵襲力均減弱，不利于腫瘤的形成和生長。PAR1能夠促進(jìn)腫瘤生長可能是因?yàn)樗軌虼龠M(jìn)血管生成。由于異常的脈管發(fā)育，大約50%的PAR1基因缺陷的小鼠在未成熟前死亡，而內(nèi)皮細(xì)胞PAR1表達(dá)系統(tǒng)的及時(shí)修復(fù)能夠提高這些小鼠的生存率。

在子宮內(nèi)膜癌去分化和子宮肌層侵襲的過程中，PAR2的表達(dá)上調(diào)，因此PAR2可能通過促進(jìn)血管生成來促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生和發(fā)展。還有研究表明PAR2可能通過促進(jìn)血管生成來促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展，并認(rèn)為應(yīng)當(dāng)將PAR2的表達(dá)水平作為卵巢癌一個(gè)新的預(yù)后指標(biāo)。但有研究表明，PAR2對(duì)腫瘤的形成和生長起抑制作用。在用化學(xué)誘導(dǎo)的方法刺激小鼠8周后，小鼠的表皮開始出現(xiàn)腫瘤。13周后，PAR2缺陷的小鼠平均每只生成的腫瘤個(gè)數(shù)是14個(gè)，野生型的小鼠平均每只生成的腫瘤個(gè)數(shù)是8個(gè)。這就表明PAR2可能在一些特定的組織中對(duì)腫瘤起到一定的抑制作用。

2.2 PAR3

PAR3又稱為細(xì)胞極性（polarity）蛋白分子，廣泛分布于機(jī)體的多種組織和細(xì)胞中，對(duì)機(jī)體細(xì)胞功能調(diào)節(jié)具有重要作用，尤其是對(duì)上皮細(xì)胞連接的形成、維持以及重建均起著重要作用?；蚯贸齈AR3分子，可使細(xì)胞連接分子表達(dá)下降，細(xì)胞連接松散，導(dǎo)致細(xì)胞分化的改變，或腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生【4】。

盡管PAR3在腫瘤研究方面報(bào)道較少，已有研究顯示上皮細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化早期，即細(xì)胞發(fā)生間變時(shí)，首先表現(xiàn)為細(xì)胞連接的破壞。文獻(xiàn)報(bào)道，PAR3與PAR6和aPKC是以一種蛋白復(fù)合體的形式存在，與細(xì)胞連接的形成和維持有很重要的關(guān)系【23】。研究發(fā)現(xiàn)某些原因使PAR3表達(dá)下調(diào)時(shí)，會(huì)使復(fù)合體PAR3和aPKC分子從細(xì)胞膜向胞質(zhì)轉(zhuǎn)位，其結(jié)果使上皮細(xì)胞極性消失，連接松散，細(xì)胞出現(xiàn)間變特征。TGF-b可下調(diào)E-cadherin表達(dá)，但這一作用可被過表達(dá)PAR3逆轉(zhuǎn)，因此可以認(rèn)為，PAR3不僅對(duì)細(xì)胞側(cè)面連接的蛋白分子的表達(dá)具有重要的調(diào)控。而且也可能是上游因子作用的靶點(diǎn)，上游因子通過PAR3調(diào)控下游的細(xì)胞連接分子的表達(dá)，進(jìn)而對(duì)上皮細(xì)胞的連接結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)控。

上皮細(xì)胞分布在組織器官的內(nèi)外表面，要將這些上皮細(xì)胞有機(jī)的分布在組織三維結(jié)構(gòu)的表面，需要包括極性、黏附、生長等多種生理功能共同協(xié)作完成。在此過程中，跨膜蛋白PAR3是上皮組織最重要的極性的構(gòu)建者和維持者，當(dāng)PAR3功能發(fā)生變化，則上皮細(xì)胞極性減少或消失，上皮細(xì)胞從上皮組織中逃逸出來，進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)，從而改變組織微環(huán)境。腫瘤的病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤進(jìn)程中，組織極性和細(xì)胞極性都將消失【5】。

3.展望

消化道腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素影響、多基因參與、多階段緩慢復(fù)雜的發(fā)展過程，在分子水平上多表現(xiàn)為腫瘤相關(guān)基因結(jié)構(gòu)和/或功能的異常，如基因突變、蛋白質(zhì)多膚表達(dá)上調(diào)或下降、癌基因的激活和抑癌基因的失活等。抗FTL在消化道腫瘤組織中的高表達(dá)，對(duì)消化道腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起到了促進(jìn)作用；而PAR3對(duì)上皮細(xì)胞連接的形成、維持以及重建均起著重要作用，對(duì)消化道腫瘤起到了一定的抑制作用。因此，監(jiān)測(cè)抗FTL和PAR3的表達(dá)水平為結(jié)直腸腫瘤的早期診斷提供了重要的理論依據(jù)。

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